| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Treatment-resistant depression |
| Depressione resistente al trattamento |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Treatment-resistant depression |
| Depressione resistente al trattamento |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Psychiatry and Psychology [F] - Mental Disorders [F03] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10012378 |
| E.1.2 | Term | Depression |
| E.1.2 | System Organ Class | 10037175 - Psychiatric disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine the efficacy of 2 doses (30 mg and 60 mg) of IV PCN-101 compared with placebo in improving depressive symptoms in subjects with treatment-resistant depression (TRD). |
| Determinare l’efficacia di 2 dosi (30 mg e 60 mg) di PCN-101 EV rispetto al placebo nel migliorare i sintomi depressivi in soggetti con depressione resistente al trattamento (TRD). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To assess the proportion of subjects with a response (defined as = 50% improvement in MADRS total score from predose).
- To assess the proportion of subjects with remission (defined as MADRS total score = 10).
- To define changes in Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D).
- Generalized Anxiety Disorder 7-Item (GAD-7).
- Clinical Global Impression - Severity (CGI-S) and Clinical Global Impression - Improvement (CGI-I).
- Quick Inventory of Depressive Symptomatology -16 Items (QIDS-SR-16).
- European Quality - 5 Dimensions - 3 Levels (EQ-5D-3L).
- To determine the safety and tolerability of 2 doses of PCN-101 administered IV in subjects with TRD compared with placebo. |
• Valutare la percentuale di soggetti con una risposta (definita come miglioramento =50% nel punteggio totale MADRS rispetto al pre-dose).
• Valutare la percentuale di soggetti con remissione (definita come punteggio totale MADRS =10).
• Definire le variazioni nella scala di valutazione della depressione di Hamilton (HAM-D).
• Scala del disturbo d’ansia generalizzato a 7 voci (GAD-7).
• Impressione clinica globale della gravità (CGI-S) e impressione clinica globale del miglioramento (CGI-I).
• Inventario rapido della sintomatologia depressiva a 16 voci (QIDS-SR-16).
• Questionario europeo sulla qualità della vita a 5 dimensioni e 3 livelli (EQ-5D-3L).
• Determinare la sicurezza e la tollerabilità di 2 dosi di PCN-101 somministrato EV in soggetti con TRD rispetto al placebo. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Be capable of giving and give signed informed consent, which includes compliance with the requirements and restrictions listed in the ICF and in this protocol.
2. Be male or female 18 to 65 years of age inclusive at the time of signing the Informed Consent Form (ICF).
3. Weigh = 50 kg and = 100 kg and have a body mass index (BMI) = 18 and = 30.
4. Have a diagnosis of recurrent major depressive disorder (MDD) without psychotic features per the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition (DSM-V), confirmed by the Mini-International Neuropsychiatric Interview (MINI).
5. Have a Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D) total score > 18 at screening and baseline (Day -1).
6. Have an inadequate response to at least 2 antidepressants in the current episode of depression that were each given for > 6 weeks at an adequate dose as defined by the Massachusetts General Hospital Antidepressant Response Questionnaire (MGH-ATRQ).
7. Must be on stable oral antidepressant treatment for at least 30 days before screening.
8. Due to the potential for adverse fetal effects, a male subject must be medically confirmed sterile for at least 6 months prior to screening or agree to use highly effective contraception during the treatment period
and for at least 3 months after the last dose of study treatment and refrain from donating sperm during this period. If a male with a heterosexual partner who is a woman of childbearing potential (WOCBP) is included, his female partner also needs to use highly effective birth control measures.
9. Due to the potential for adverse fetal effects, a female subject is eligible to participate if she is not pregnant, not breastfeeding, and at least 1 of the following conditions applies:
• Not of childbearing potential (see Appendix 5).
• A WOCBP who agrees to follow the contraceptive guidance (see Appendix 5) on highly effective birth control measures during the treatment period and for at least 3 months after the last dose of study treatment and refrain from donating eggs during this period.
10. Be medically stable on the basis of physical examination, medical history, vital signs, and 12-lead ECG performed at screening. If there are abnormalities, the subject may be included only if the Investigator
judges the abnormalities not to be clinically important. This determination must be recorded in the subject's source documents and initialed by the Investigator. |
1. Essere in grado di fornire e fornire un consenso informato firmato, che includa la conformità ai requisiti e alle restrizioni elencati nel modulo di consenso informato e nel presente protocollo.
2. Essere soggetti di sesso maschile o femminile di età compresa tra i 18 e i 65 anni (inclusi) al momento della fima del modulo di consenso informato (ICF).
3. Peso =50 kg e =100 kg e indice di massa corporea (IMC) =18 e =30.
4. Avere una diagnosi di disturbo depressivo maggiore (DDM) ricorrente senza caratteristiche psicotiche in base al Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali, quinta edizione (DSM-V), confermata dalla Mini-Intervista neuropsichiatrica internazionale (MINI).
5. Avere un punteggio totale della scala di valutazione della depressione di Hamilton (HAM-D) >18 allo screening e al basale (Giorno -1).
6. Avere una risposta inadeguata, nell’attuale episodio di depressione, ad almeno 2 antidepressivi che sono stati somministrati ciascuno per >6 settimane a una dose adeguata, come definita dal Questionario sulla risposta agli antidepressivi del Massachusetts General Hospital (MGH-ATRQ).
7. Devono essere in trattamento stabile con antidepressivi orali per almeno 30 giorni prima dello screening.
8. A causa del potenziale effetto avverso sul feto, un soggetto di sesso maschile deve essere stato confermato sterile dal punto di vista medico almeno 6 mesi prima dello screening o acconsentire a utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace durante il periodo di trattamento e per almeno 3 mesi dopo l’ultima dose di trattamento dello studio e astenersi dalla donazione di sperma durante questo periodo. Se viene incluso un uomo con partner eterosessuale che è una donna in età fertile (WOCBP), anche la sua partner deve utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci.
9. A causa del potenziale effetto avverso sul feto, un soggetto di sesso femminile è idoneo a partecipare se non è incinta, non sta allattando al seno e se soddisfa almeno 1 delle seguenti condizioni:
• Non essere in età fertile (vedere Appendice 5).
• Essere una WOCBP che accetta di seguire le linee guida sulla contraccezione (vedere Appendice 5) sui metodi contraccettivi altamente efficaci durante il periodo di trattamento e per almeno 3 mesi dopo l’ultima dose di trattamento dello studio e si astiene dalla donazione di ovuli durante questo periodo.
10. Essere stabile dal punto di vista medico sulla base di esame obiettivo, anamnesi medica, segni vitali ed ECG a 12 derivazioni eseguiti allo screening. In caso di anomalie, il soggetto può essere incluso solo se lo sperimentatore ritiene che le anomalie non siano clinicamente importanti. Tale determinazione deve essere registrata nei documenti originali del soggetto e siglata con le iniziali dallo sperimentatore. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. History of, or current signs and symptoms of, diseases or conditions that would make participation not be in the best interest (eg, compromise the well-being) of the subject or that could prevent, limit, or confound the protocol-specified assessments.
2. Has a history of seizures.
3. Has a current or prior DSM-V diagnosis of a psychotic disorder or MDD with psychotic features, bipolar or related disorders (confirmed by the MINI), obsessive compulsive disorder (current only), intellectual or autism spectrum disorder, borderline personality disorder, antisocial personality disorder, histrionic personality disorder, or narcissistic personality disorder.
4. Has any significant disease or disorder (eg, cardiovascular, pulmonary, gastrointestinal, hepatic, renal, neurological, musculoskeletal, endocrine, metabolic, malignant, psychiatric, major physical impairment) that, in the opinion of the Investigator, may either put the subject at risk because of participation in the study, influence the results of the study, or affect the subject's ability to participate in the study.
5. Has hypertension (systolic blood pressure [SBP] > 140 mm Hg or diastolic blood pressure [DBP]> 90 mm Hg) or any past history of hypertensive crisis. An abnormal blood pressure value at screening may be repeated once after 5 minutes of relaxation to determine the subject's eligibility.
6. Has an abnormal ECG of clinical relevance at screening or baseline including, but not limited to, the following:
• Evidence of 2nd and 3rd degree atrioventricular (AV) block, or 1st degree AV block with PR interval > 200 msec, left bundle branch block (LBBB) or right bundle branch block (RBBB) at screening or baseline; incomplete RBBB will not permitted.
• Has a history of risk factors including hypokalemia, family history of Long QT Syndrome, or prior use of medications that prolong the QT/QTc interval.
7. Has known history of human immunodeficiency virus (HIV); has a positive hepatitis B surface antigen, positive hepatitis C virus antibody serology, or a positive medical history for hepatitis B or C. Subjects with
a history of hepatitis B vaccination without a history of hepatitis B are allowed to enroll.
8. Has a history of malignancy within the 5 years prior to screening (exceptions are squamous and basal cell carcinomas of the skin and carcinoma in situ of the cervix, or a malignancy that in the opinion of the Investigator, with concurrence with the Sponsor's Medical Monitor, is considered to have minimal risk of recurrence).
9. Has homicidal ideation/intent per the Investigator's clinical judgment; or has suicidal ideation with some intent to act within 6 months prior to the start of the screening per the Investigator's clinical judgment or based on the C-SSRS, corresponding to a response of "Yes" on Item 4 (active suicidal ideation with some intent to act, without specific plan) or Item 5 (active suicidal ideation with specific plan and intent); or a history of suicidal behavior within the past year prior to the start of the screening/prospective observational phase.
10. Has had major surgery (eg, requiring general or local anesthesia) within the 4 weeks before screening, or will not have fully recovered from surgery or planned surgery during the time the subject is expected to participate in the study.
11. Has moderately impaired hepatic function at screening, defined as serum alanine aminotransferase (ALT) or aspartate aminotransferase (AST) > 2 × upper limit of normal (ULN) or total bilirubin (TBL) > 2 ×
ULN.
12. Has received any disallowed therapies as noted in the section for exclusionary concomitant medication.
13. Has received electroconvulsive therapy, transcranial magnetic stimulation, vagal nerve stimulation, deep brain stimulation, or other brain stimulation treatment within the past 4 weeks or currently used as either an acute or maintenance treatment of depression.................... |
1. Presentare anamnesi, o segni e sintomi attuali, di malattie o condizioni che renderebbero la partecipazione non nel migliore interesse (per es., comprometterebbero il benessere) del soggetto o che potrebbero prevenire, limitare o confondere le valutazioni specificate dal protocollo.
2. Presentare un’anamnesi di crisi convulsive.
3. Avere una diagnosi attuale o precedente, in base al DSM-V, di disturbo psicotico o MDD con caratteristiche psicotiche, disturbo bipolare o disturbi correlati (confermati dalla MINI), disturbo ossessivo compulsivo (solo attuale), disturbo intellettuale o dello spettro autistico, disturbo di personalità borderline, disturbo di personalità antisociale, disturbo di personalità isterico o disturbo di personalità narcisistico.
4. Presentare qualsiasi malattia o disturbo significativo (per es., compromissione cardiovascolare, polmonare, gastrointestinale, epatica, renale, neurologica, muscoloscheletrica, endocrina, metabolica, neoplastica, psichiatrica, fisica maggiore) che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe rappresentare un rischio per il soggetto a causa della partecipazione allo studio, influenzare i risultati dello studio o influenzare la capacità del soggetto di partecipare allo studio.
5. Soffrire di ipertensione (pressione arteriosa sistolica [PAS] >140 mmHg o pressione arteriosa diastolica [PAD] >90 mmHg) o avere un’anamnesi pregressa di crisi ipertensiva. Un valore anomalo della pressione sanguigna allo screening può essere ripetuto una volta dopo 5 minuti di rilassamento per determinare l'idoneità del soggetto.
6. Presentare un ECG anomalo di rilevanza clinica allo screening o al basale, tra cui, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, quanto segue:
• Intervallo QTcF >450 msec.
• Evidenza di blocco atrioventricolare (AV) di 2 o e 3 o grado o blocco AV di 1 o grado con intervallo PR >200 msec, blocco di branca sinistra (LBBB) o blocco di branca destra (RBBB) allo screening o al basale; non sarà consentito un RBBB incompleto.
• Presentare un’anamnesi di fattori di rischio, tra cui ipokaliemia, anamnesi familiare di sindrome del QT lungo o precedente uso di farmaci che prolungano l’intervallo QT/QTc.
7. Anamnesi nota di virus dell’immunodeficienza umana (HIV); positività all’antigene di superficie dell’epatite B, sierologia degli anticorpi del virus dell’epatite C o anamnesi medica positiva per l’epatite B o C. I soggetti con anamnesi di vaccinazione anti-epatite B senza anamnesi di epatite B possono essere arruolati.
8. Presentare un’anamnesi di tumore maligno nei 5 anni precedenti lo screening (ad eccezione di carcinomi cutanei squamocellulari e basocellulari e carcinoma in situ della cervice o un tumore maligno che, a giudizio dello sperimentatore, in concomitanza con il responsabile del monitoraggio medico dello sponsor, è considerato a rischio minimo di recidiva).
9. Avere ideazione/intento omicida secondo il giudizio clinico dello sperimentatore; o avere avuto un’ideazione suicidaria con una certa intenzione di agire nei 6 mesi precedenti l’inizio dello screening secondo il giudizio clinico dello sperimentatore o in base alla C-SSRS, corrispondente a una risposta “Sì” alla voce 4 (ideazione suicidaria attiva con qualche intenzione di agire, senza un piano specifico) o alla Voce 5 (ideazione suicida attiva con un piano e un intento specifici); o un’anamnesi di comportamento suicidario nell’ultimo anno prima dell’inizio della fase osservazionale di screening/prospettica.
10. Essersi sottoposti a un intervento chirurgico maggiore (per es., che richiede anestesia generale o locale) entro 4 settimane prima dello screening o non essersi ripresi completamente dall’intervento chirurgico, o avere un intervento programmato di chirurgia nel periodo in cui il soggetto è tenuto a partecipare allo studio.......... |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Change from baseline in MADRS total score assessed at 24 hours after the start of the infusion. |
| Variazione rispetto al basale nel punteggio totale MADRS valutato a 24 ore dall’inizio dell’infusione. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 24 hours after the start of the infusion. |
| 24 ore dopo l'inizio dell'infusione |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Change from baseline in MADRS total score at 2 hours, 4 hours, 7 days, and 14 days after the start of the infusion.
• Proportion of subjects with at least 50% improvement in MADRS total score at 24 hours, 7 days, and 14 days after start of infusion.
• Proportion of subjects with a MADRS total score = 10 at 24 hours, 7 days, and 14 days after start of infusion.
• Change from baseline in QIDS-SR-16 by visit.
• Change from baseline in GAD-7 by visit.
• Change from baseline in EQ-5D-3L by visit.
• Change from baseline in CGI-S at 24 hours after the start of the infusion.
• CGI-I at 24 hours after the start of the infusion.
• Changes in HAM-D on day 8 and day 15 after start of infusion. |
• Punteggio totale MADRS valutato a 2 e 4 ore, 7 e 14 giorni dall’inizio dell’infusione
• Percentuale di soggetti con miglioramento =50% nel punteggio totale MADRS a 24 ore e 7 e 14 giorni dopo l’inizio dell’infusione
• Percentuale di soggetti con un punteggio totale MADRS =10 a 24 ore e 7 e 14 giorni dall’inizio dell’infusione
• Variazione rispetto al basale nel QIDS-SR per visita.
• Variazione rispetto al basale nel GAD-7 per visita.
• Variazione rispetto al basale nel EQ-5D-3L per visita.
• Variazione rispetto al basale nel CGI-S a 24 ore dall’inizio dell’infusione
• CGI-I a 24 ore dall’inizio dell’infusione
• Variazioni nell’HAM-D il Giorno 8 e il Giorno 15 dopo l’inizio dell’infusione. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 24 hours after the start of the infusion. |
| 24 ore dopo l'inizio dell'infusione |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 12 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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