| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Acute Myeloid Leukemia |
| Leucemia Mieloide Acuta |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Cancer of the myeloid line of blood cells, characterized by the rapid growth of abnormal white blood cells that build up in the bone marrow and interfere with the production of normal blood cells |
| Cancro della linea mieloide dei globuli, con la rapida crescita di globuli bianchi anormali che si accumulano nel midollo osseo e interferiscono con la produzione di globuli bianchi normali |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10000886 |
| E.1.2 | Term | Acute myeloid leukemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Evaluate the safety and identify the maximum tolerated dose (MTD)/Recommended Phase 2 Dose (RP2D) of liposomal annamycin (L-Annamycin) in combination with a standard regimen of cytarabine (Ara-C, cytosine arabinoside) for the treatment of subjects with AML that is refractory to or relapsed after induction therapy |
| Valutare la sicurezza e identificare la dose massima tollerata (DMT)/la dose raccomandata per la fase 2 (RP2D) di annamicina liposomiale (L-annamicina) in combinazione con un regime farmacologico standard di citarabina (Ara-C, citosina arabinoside) per il trattamento di soggetti con LMA refrattaria o recidivante dopo terapia di induzione |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. Determine the pharmacokinetics of L-Annamycin and its metabolite, annamycinol, when administered in combination with cytarabine.
2. Perform a preliminary assessment of the antileukemic activity of L-Annamycin in combination with cytarabine in the second or third-line setting for subjects with refractory or relapsed AML based on established response criteria, including complete response (CR), complete response with incomplete recovery of platelets and/or neutrophils (CRi), partial response (PR), event-free survival (EFS), overall survival (OS) (Kaplan-Meier), and time to and duration of remission/response. |
1. Determinare la farmacocinetica dell’L-annamicina e del suo metabolita, l’annamicinolo, in caso di somministrazione in combinazione con citarabina.
2. Eseguire una valutazione preliminare dell’attività antileucemica dell’L-annamicina in combinazione con citarabina nel trattamento di seconda o terza linea di soggetti con LMA refrattaria o recidivante sulla base di criteri di risposta prestabiliti, tra cui: risposta completa (CR), risposta completa con recupero incompleto di piastrine e/o neutrofili (CRi), risposta parziale (PR), sopravvivenza senza eventi (EFS), sopravvivenza complessiva (OS, stima di Kaplan-Meier), tempo e durata della remissione/risposta. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. The subject has a pathologically confirmed diagnosis of AML by World Health Organization classification. This must be in the form of either a bone marrow aspirate or biopsy or a CBC that demonstrates >5% myeloblasts.
2. The subject has AML that is refractory to or relapsed after induction therapy. To be defined as relapse, there must be >5% blasts in the bone marrow.
3. For the expansion phase only (i.e., after the MTD/RP2D is established), subjects must be treated with L-Annamycin as second- or third-line therapy (i.e., subjects could not have received more than one prior therapy for their relapsed/refractory AML).
4. The subject is age =18 years at the time of signing informed consent.
5. The subject has received no chemotherapy, radiation, or major surgery within 2 weeks prior to first dose of study drug and/or has recovered from the toxic side effects of that therapy unless treatment is indicated as a result of progressive disease, such as hydroxyurea.
6. The subject has received no investigational therapy within 4 weeks of the first dose of study drug.
7. The subject has an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0 to 2.
8. The subject has a HCT-CI score (Sorror index) 0-2
9. The subject has adequate laboratory results including the following:
a. Bilirubin =2 times the upper limit of normal unless due to Gilbert Syndrome or leukemic infiltration of the liver.
b. Serum glutamic-oxaloacetic transaminase (SGOT), serum glutamic-pyruvic transaminase (SGPT), and alkaline phosphatase <2.5 times the upper limit of normal unless due to organ involvement.
c. Adequate renal function with creatinine levels =2 times the upper limit of normal.
10. The subject can understand and sign the informed consent document, can communicate with the Investigator, and can understand and comply with the requirements of the protocol.
11. Women of childbearing potential must have a negative serum or urine beta-human chorionic gonadotropin test within 72 hours prior to first dose of study drug to rule out pregnancy.
12. All men and women must agree to practice effective contraception during the entire study period and after discontinuing study drug, unless documentation of infertility exists.
a. Sexually active, fertile women must use 2 effective forms of contraception (abstinence, intrauterine device, oral contraceptive, or double barrier device) from the time of informed consent until at least 6 months after discontinuing study drug.
b. Sexually active men and their sexual partners must use effective contraceptive methods from the time of subject informed consent until at least 3 months after discontinuing study drug. |
1. Il soggetto ha una diagnosi patologica confermata di LMA secondo la classificazione dell’OMS. La diagnosi deve essere stata effettuata mediante aspirato midollare, biopsia o esame emocromocitometrico che dimostri valori di mieloblasti > 5%.
2. Il soggetto ha LMA risultata refrattaria o recidivante dopo terapia di induzione. Per definirla recidivante occorre che i blasti presenti nel midollo osseo siano > 5%.
3. Solo per la fase di ampliamento (cioè dopo aver stabilito la DMT/RP2D), i soggetti devono essere trattati con L-annamicina come terapia di seconda o terza linea (ovvero, i soggetti non possono essere stati sottoposti a più di una terapia per la LMA refrattaria/recidivante).
4. Il soggetto è di età = 18 anni al momento della firma del consenso informato.
5. Il soggetto non è stato sottoposto a chemioterapia, radiazioni o interventi chirurgici importanti nelle 2 settimane precedenti la somministrazione della prima dose del farmaco oggetto di studio e/o si è ripreso dagli effetti tossici collaterali di tali terapie, a meno che il trattamento non sia indicato in conseguenza di una patologia progressiva, come nel caso dell'idrossiurea.
6. Il soggetto non è stato sottoposto ad alcuna terapia sperimentale nelle 4 settimane precedenti alla somministrazione della prima dose del farmaco oggetto di studio.
7. Il soggetto ha un performance status compreso tra 0 e 2 secondo la scala dell’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
8. Il soggetto ha un punteggio HCT-CI (indice di Sorror) compreso tra 0 e 2.
9. Il soggetto ha valori adeguati negli esami di laboratorio, tra cui i seguenti: a. Bilirubina = 2 volte il limite superiore dei valori normali, a meno che i valori non siano dovuti alla sindrome di Gilbert o all'infiltrazione leucemica del fegato. b. Transaminasi glutammico-ossalacetica nel siero (SGOT), transaminasi glutammico-piruvica nel siero (SGPT) e fosfatasi alcalina < 2,5 volte il limite superiore dei valori normali a meno che i valori non siano dovuti al coinvolgimento di organi. c. Funzionalità renale adeguata con livelli di creatinina = 2 volte il limite superiore dei valori normali.
10. Il soggetto è in grado di comprendere e firmare il documento di consenso informato, di comunicare con lo sperimentatore e di comprendere e rispettare quanto richiesto dal protocollo.
11. Per escludere la presenza di una gravidanza, le donne in età fertile devono sottoporsi con esito negativo a un test della beta-gonadotropina corionica umana condotto su siero o urina nelle 72 ore precedenti la somministrazione della prima dose del farmaco oggetto di studio.
12. Tutti i partecipanti, uomini e donne, devono acconsentire a utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante l’intero periodo di studio e dopo aver interrotto l’assunzione del farmaco oggetto di studio, fatta eccezione per i casi con infertilità documentata.
a. Le donne in età fertile sessualmente attive devono utilizzare 2 metodi contraccettivi efficaci (astinenza, dispositivo intrauterino, contraccettivo orale o doppio contraccettivo a barriera) dal momento della firma del consenso informato fino ad almeno 6 mesi dopo l’interruzione della somministrazione del farmaco oggetto di studio.
b. Gli uomini sessualmente attivi e le loro partner devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci dal momento della firma del consenso informato fino ad almeno 3 mesi dopo l’interruzione della somministrazione del farmaco oggetto di studio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. The subject was diagnosed with acute promyelocytic leukemia.
2. The subject is receiving concomitant therapy that includes other chemotherapy that is or may be active against AML except for agents such as hydroxyurea, just to control the WBC count until chemotherapy or prophylaxis and/or treatment of opportunistic or other infection with antibiotics, antifungals, and/or antiviral agents, including therapy for meningeal disease (i.e., intrathecal chemotherapy), supportive measures,and medications as per standard of care up to Day 1 of L-Annamycin administration.
3. The subject received prior mediastinal radiotherapy.
4. The subject has central nervous system involvement.
5. The subject has any condition that, in the opinion of the Investigator, places the subject at unacceptable risk if he/she were to participate in the study.
6. The subject has an LVEF <50%, valvular heart disease, or severe hypertension. Cardiac subjects with a New York Heart Association classification of 3 or 4 will be excluded. (Cardiology consultation should be requested if any question arises about cardiac function). This also includes subjects with baseline QT/QTc interval >480 msec, a history of additional risk factors for torsade des pointes (e.g., heart failure, hypokalemia, family history of Long QT Syndrome), and use of concomitant medications that significantly prolong the QT/QTc interval.
7. The subject has clinically relevant serious comorbid medical conditions including, but not limited to, active infection, recent (less than or equal to 6 months) myocardial infarction, unstable angina, symptomatic congestive heart failure, uncontrolled hypertension, uncontrolled cardiac arrhythmias, chronic obstructive or chronic restrictive pulmonary disease, known positive status for human immunodeficiency virus and/or active hepatitis B or C, cirrhosis, or psychiatric illness/social situations that would limit compliance with study requirements.
8. The subject is pregnant, lactating, or not using adequate contraception.
9. The subject has a known allergy to anthracyclines and/or hypersensitivity to cytarabine, or excipients.
10. The subject has any evidence of mucositis/stomatitis at the time of study entry or previous history of severe (=Grade 3) mucositis from prior therapy.
11. The subject is required to use moderate or strong inhibitors and inducers of Cytochrome P450 family of enzymes (CYP) and transporters that cannot be held for 3 days prior to Day 1 and during treatment days. |
1. Il soggetto ha ricevuto una diagnosi di leucemia promielocitica acuta.
2. Il soggetto si sta sottoponendo a una terapia concomitante che comprende una diversa chemioterapia attiva o potenzialmente attiva contro la LMA, fatta eccezione per agenti quali l’idrossiurea, per il solo controllo della conta dei leucociti in attesa di chemioterapia oppure la profilassi e/o il trattamento di infezioni opportunistiche o di altro tipo con agenti antibiotici, antimicotici e/o antivirali, compresi terapia per patologie delle meningi (ovvero chemioterapia intratecale), misure di supporto e farmaci previsti dallo standard di cura fino al giorno 1 della somministrazione di L-annamicina.
3. Il soggetto è stato sottoposto in precedenza a radioterapia mediastinica.
4. Il soggetto presenta un coinvolgimento del sistema nervoso centrale.
5. Il soggetto ha una qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, comporterebbe un rischio inaccettabile per il soggetto se il soggetto partecipasse allo studio.
6. Il soggetto ha una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50%, cardiopatia valvolare o ipertensione grave. Saranno esclusi i soggetti cardiopatici di classe 3 o 4 secondo la classificazione della New York Heart Association (NYHA) (sarà richiesta una visita cardiologica in caso di dubbi sulla funzionalità cardiaca). Questo caso comprende anche i soggetti con intervallo QT/QTc > 480 ms al basale, storia di fattori di rischio aggiuntivi per torsioni di punta (ad esempio, insufficienza cardiaca, ipopotassiemia, storia familiare di sindrome del QT lungo) e utilizzo di farmaci concomitanti che prolungano significativamente l’intervallo QT/QTc.
7. Il soggetto ha comorbilità gravi clinicamente rilevanti come, a titolo esemplificativo ma non esaustivo: infezione attiva, infarto miocardico recente (nei precedenti 6 mesi), angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione non controllata, aritmie cardiache non controllate, malattia polmonare cronica ostruttiva o restrittiva, positività nota al virus dell’immunodeficienza umana e/o epatite B o C attiva, cirrosi o patologie psichiatriche/situazioni sociali tali da limitare il rispetto dei requisiti dello studio.
8. Il soggetto è in stato di gravidanza, in allattamento o non utilizza metodi contraccettivi adeguati.
9. Il soggetto ha un’allergia nota alle antracicline e/o un’ipersensibilità nota alla citarabina o agli eccipienti.
10. Il soggetto presenta una qualsiasi evidenza di mucosite/stomatite all’inizio della partecipazione allo studio o ha una storia di mucosite grave (di grado = 3) dovuta a una terapia precedente.
11. Il soggetto deve utilizzare induttori o inibitori forti/moderati della famiglia di enzimi detta citocromo P450 (CYP) e trasportatori che non possono essere utilizzati nei 3 giorni precedenti il giorno 1 e durante i giorni di trattamento |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1. CR:
a. achievement of normal bone marrow morphology on light microscopy with fewer than 5% blasts
b. recovery of peripheral blood counts with an absolute neutrophil count >1.0 × 109/L and platelet counts >100 × 109/L
2. CRi: CR with incomplete recovery of platelets and/or neutrophils
3. PR: a =50% decrease in marrow blasts
4. Subject deemed eligible for hematopoietic stem cell transplantation |
1. CR:
a. ottenimento di una morfologia del midollo osseo normale al microscopio ottico, con meno del 5% di blasti
b. recupero della conta ematica del sangue periferico con una conta dei neutrofili assoluta > 1,0 × 109/l e conte piastriniche > 100 × 109/l
2. CRi: CR con recupero incompleto delle piastrine e/o dei neutrofili
3. PR: riduzione = 50% dei blasti midollari
4. Soggetto ritenuto idoneo al trapianto di cellule staminali ematopoietiche |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Evaluation at the end of the induction cycle and at the end of the study (EOS). |
| Valutazione alla fine del ciclo di induzione e alla fine dello studio (EOS). |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| 1. EFS: Time from enrollment until disease progression or death from any cause; 2. OS: Time from enrollment until death from any cause; 3. Time to and duration of remission/response; 4. Cytogenetic complete response- cytogenetics normal in those with previously abnormal cytogenetics |
| 1. EFS: tempo trascorso dall’arruolamento alla progressione della malattia o al decesso per qualunque causa; 2. OS: tempo trascorso dall’arruolamento al decesso per qualunque causa; 3. Tempo trascorso prima della remissione/risposta e durata della stessa; 4. Risposta citogenetica completa: analisi citogenetica normale in soggetti nei quali l’analisi citogenetica risultava in precedenza anomala |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Evaluation at the end of the induction cycle and at the end of the study (EOS).; Evaluation at the end of the induction cycle and at the end of the study (EOS).; Evaluation at the end of the induction cycle and at the end of the study (EOS).; Evaluation at the end of the induction cycle and at the end of the study (EOS). |
| Valutazione alla fine del ciclo di induzione e alla fine dello studio (EOS).; Valutazione alla fine del ciclo di induzione e alla fine dello studio (EOS).; Valutazione alla fine del ciclo di induzione e alla fine dello studio (EOS).; Valutazione alla fine del ciclo di induzione e alla fine dello studio (EOS). |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| obtaining maximum toxicity dose |
| ottenere la dose massima tollerata |
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| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 10 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Poland |
| Spain |
| Belgium |
| United Kingdom |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| Last Close Out Visit overall |
| Chiusura dell'ultimo centro partecipante a livello internazionale |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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