| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Amyotrophic Lateral Sclerosis with Fused in Sarcoma mutations |
| Sclerosi laterale amiotrofica con mutazioni del gene della proteina fusa nel sarcoma |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Amyotrophic Lateral Sclerosis |
| Sclerosi laterale amiotrofica |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10002026 |
| E.1.2 | Term | Amyotrophic lateral sclerosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the clinical efficacy of ION363 in clinical functioning and survival in Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) patients with Fused in Sarcoma mutations (FUS-ALS). |
| Valutare l’efficacia clinica di ION363 nel funzionamento clinico e nella sopravvivenza in pazienti affetti/e da sclerosi laterale amiotrofica (SLA) con mutazioni del gene fuso in sarcoma (FUS-SLA). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To further evaluate the effects of ION363 in halting, reversing, or slowing the deterioration of clinical functioning and biomarkers of disease severity in FUS-ALS patients. |
| Valutare ulteriormente gli effetti di ION363 nell’interrompere, invertire o rallentare il deterioramento del funzionamento clinico e dei biomarcatori della gravità della malattia nei pazienti con FUS-SLA. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Inclusion Criteria for Part 1:
1.Signs or symptoms consistent with an ALS disease process in the opinion of the Investigator
2.Participants in:
Cohort A must be, at the time of informed consent, 12 – 65 years of age, inclusive, with signs or symptoms consistent with an ALS disease process in the opinion of the Investigator and if 30 to 65 years of age, inclusive, have an ALSFRS-R pre-study slope = 0.4 points per month (calculated as [48-Screening ALSFRS-R score]/time in months since symptom onset)
Cohort B must be, at the time of informed consent, > 30 years of age, with signs or symptoms consistent with an ALS disease process in the opinion of the Investigator and have an ALSFRS-R pre-study slope < 0.4 points per month (calculated as [48-Screening ALSFRS-R score]/time in months since symptom onset)
3.Confirmed genetic mutation in FUS in a clinical laboratory improvement amendments (CLIA) certified, CE-marked, or equivalent testing laboratory and classified as "pathogenic" or "likely pathogenic".
Mutations not pre-approved per the Variant Classification Manual must be reviewed and approved by a variant classification committee
4.Upright (sitting position) slow vital capacity (SVC) as adjusted for sex, age, and height = 50 percentage (%) of predicted value
5.Participants taking edaravone must be on a stable dose for = 28 days prior to Screening and riluzole must be on a stable dose for = 28 days prior to Day 1, and willing to continue on that dose throughout the duration of the study, unless the Investigator determines that it should be discontinued for medical reasons, in which case it may not be restarted during the study
6.Stable concomitant medications and nutritional support for at least 1 month prior to Study Day 1. Concomitant medications or nutritional support that have not been stable for at least 1 month prior to Study Day 1 may be allowed in consultation with the Sponsor Medical Monitor or designee.
7.Has an informant/caregiver who, in the Investigator's judgment, has frequent and sufficient contact with the participant as to be able to provide accurate information about the participant's cognitive and
functional abilities at Screening. Participants < 18 years old at Screening must have a trial partner (parent, caregiver or other) who is reliable, competent and at least 18 years of age, is willing to accompany the participant to trial visits and to be available to the Study Center by phone if needed, and who (in the opinion of the Investigator) is and will remain sufficiently knowledgeable of participant's ongoing condition to respond to Study Center inquiries about the participant
Inclusion Criteria for Part 2:
1.Completed, or rescued from, Part 1, or
2.Enrolled and received at least 1 dose of ION363 in the Investigator initiated EAP program
3.Patient meeting Criteria #1-2 is otherwise suitable for study participation, in the opinion of the Investigator |
Criteri di inclusione per la Parte 1
1. Segni o sintomi consistenti con il processo della malattia sclerosi laterale amiotrofica a giudizio dello Sperimentatore
2. Pazienti in:
Coorte A, al momento del consenso informato, devono avere un’età compresa tra 12 e 65 anni inclusi, con segni o sintomi coerenti con un processo della malattia SLA secondo il parere dello Sperimentatore e, se di età compresa tra 30 e 65 anni inclusi, avere una pendenza pre-studio ALSFRS-R =0,4 punti al mese (calcolata come [punteggio ALSFRS-R allo Screening di 48]/tempo in mesi dall’insorgenza dei sintomi).
Coorte B, al momento del consenso informato, devono avere un’età >30 anni, con segni o sintomi coerenti con un processo della malattia SLA secondo il parere dello Sperimentatore e avere una pendenza pre-studio ALSFRS-R <0,4 punti al mese (calcolata come [punteggio ALSFRS-R allo Screening di 48]/tempo in mesi dall’insorgenza dei sintomi).
3.Mutazione genetica confermata in FUS in un laboratorio di analisi certificato da Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA), con marchio CE o equivalente, e preapprovato secondo il Manuale di classificazione delle varianti. Le mutazioni non preapprovate secondo il Manuale di classificazione delle varianti devono essere esaminate e approvate da un comitato di classificazione delle varianti.
4.CVL in posizione eretta (seduta) regolata per sesso, età e altezza =50% del valore previsto.
5. I/Le pazienti che assumono edaravone devono assumere una dose stabile per =28 giorni prima dello Screening, e che assumono riluzolo devono assumere una dose stabile per =28 giorni prima del Giorno 1 e devono essere disposti a continuare con tale dose per tutta la durata dello studio, a meno che lo Sperimentatore non stabilisca che deve essere interrotta per motivi medici, nel qual caso non potrà essere riavviata durante lo studio.
6.Farmaci concomitanti stabili e supporto nutrizionale per almeno 1 mese prima del Giorno 1 dello studio. I farmaci concomitanti o il supporto nutrizionale che non sono rimasti stabili per almeno 1 mese prima del Giorno 1 dello studio possono essere consentiti a discrezione del Medical monitor dello Sponsor o designato.
7. Ha una persona che fornisce le informazioni/caregiver che, a discrezione dello Sperimentatore, ha un contatto frequente e sufficiente con il/la partecipante per poter fornire informazioni precise sulle capacità cognitive e funzionali del/la partecipante allo Screening. I/Le pazienti di età <18 anni allo Screening devono avere un partner per la sperimentazione (genitore, caregiver o altro) che sia affidabile, competente e di almeno 18 anni, che sia disposto ad accompagnare il/la paziente alle visite della sperimentazione e che sia a disposizione del Centro dello studio per telefono se necessario, e che (a giudizio dello Sperimentatore) sia e rimanga sufficientemente a conoscenza delle condizioni attuali del/la paziente per rispondere alle domande sul/la paziente poste dal Centro dello studio.
Criteri di inclusione per la Parte 2
1. Aver completato la Parte 1 o essere stati recuperati da essa, oppure
2. Essere stati arruolati e aver ricevuto almeno 1 dose di ION363 nel programma EAP avviato dallo Sperimentatore
3. Il/La paziente che soddisfa i criteri n. 1-2 è diversamente idoneo/a alla partecipazione allo studio, secondo il parere dello Sperimentatore |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Exclusion Criteria for Part 1:
1.Requiring permanent ventilation (> 22 hours of mechanical ventilation [invasive or noninvasive] per day for > 21 consecutive days) and/or tracheostomy
2.Any known ALS-associated mutations except FUS
3.Positive test result for:
a.Human immunodeficiency virus (HIV)
b.Hepatitis C (HCV), unless previously treated and has been serum/plasma HCV RNA negative for at least 6 months after the end of treatment
c.Hepatitis B (HBV) by HBV surface antigen test, unless currently on nucleotide/nucleoside analogue treatment
4.Clinically significant (CS) abnormalities in medical history (e.g.,previous acute coronary syndrome within 3 months of Screening, major surgery within 2 months of Screening) or physical examination, unless discussed and approved by the Sponsor Medical Monitor
5.Uncontrolled hypertension (blood pressure [BP] > 160/100 millimeters of mercury [mm Hg])
6.Malignancy within 1 year of Screening, except for basal or squamous cell carcinoma of the skin or carcinoma in situ of the cervix that has been successfully treated. Participants with a history of other malignancies that have been treated with curative intent and which have no recurrence within 6 months may also be eligible if approved by the Sponsor medical monitor
7.Obstructive hydrocephalus
8.Known significant brain or spinal disease that would interfere with the lumbar puncture (LP) process, CSF circulation or safety assessment, including tumors or abnormalities by magnetic resonance imaging (MRI) or computed tomography (CT), subarachnoid hemorrhage, suggestion of raised intracranial pressure on MRI or ophthalmic examination, spinal stenosis or curvature, chiari malformation, obstructive hydrocephalus, syringomyelia, tethered spinal cord syndrome and connective tissue disorders such as Ehlers-Danlos syndrome and Marfan syndrome
9.Concurrent participation in any other interventional clinical study
10.Previous treatment with an oligonucleotide (including small interfering RNA [siRNA]). This exclusion criterion does not apply to COVID-19 vaccinations, which are allowed
11.Treatment with another investigational drug, biological agent, or device, including, but not limited to sodium phenylbutyrate, within 1 month of Screening, or 5 half-lives of investigational agent, whichever is longer
12.History of gene therapy or cell transplantation or any other experimental brain surgery
13.Have any other conditions, which, in the opinion of the Investigator would make the participant unsuitable for inclusion, or could interfere with the individual participating in or completing the study |
Criteri di esclusione per la Parte 1
1. Necessità di ventilazione permanente (>22 ore di ventilazione meccanica [invasiva o non invasiva] al giorno per >21 giorni consecutivi) o tracheostomia
2. Qualsiasi mutazione nota associata alla SLA, ad eccezione di FUS
3. Risultato positivo del test per:
a. Virus dell’immunodeficienza umana (HIV)
b. Epatite C (HCV), a meno che non sia stata precedentemente trattata e che l’RNA del siero/plasma non sia risultato negativo all’HCV per almeno 6 mesi dopo la fine del trattamento
c. Epatite B (HBV) mediante il test dell’antigene di superficie dell’HBV, a meno che non sia attualmente in trattamento con un analogo nucleotidico/nucleosidico
4. Anomalie clinicamente significative (CS) nell’anamnesi medica (ad es. pregressa sindrome coronarica acuta entro 3 mesi dallo Screening, intervento di chirurgia maggiore entro 2 mesi dallo Screening) o nell’esame obiettivo a meno che discusse e approvate dal medical monitor dello Sponsor
5. Ipertensione non controllata (PA >160/100 mmHg)
6. Neoplasia maligna entro 1 anno dallo Screening, ad eccezione del carcinoma cutaneo basocellulare o a cellule squamose, o del carcinoma della cervice in situ trattato con successo. I pazienti con un’anamnesi di altre neoplasie maligne trattate con intento curativo e che non presentano una recidiva entro 6 mesi possono anch’essi essere idonei a discrezione del medical monitor dello Sponsor
7. Idrocefalo ostruttivo
8. Malattia cerebrale o spinale significativa nota che interferirebbe con il processo della PL, la circolazione del LCS o la valutazione della sicurezza, compresi i tumori o le anomalie mediante RM o tomografia computerizzata (TC), emorragia subaracnoidea, indicazione di aumento della pressione intracranica alla RM o all’esame oftalmico, stenosi o curvatura spinale, sindrome di Arnold-Chiari, idrocefalo ostruttivo, siringomielia, sindrome del midollo ancorato e disturbi del tessuto connettivo come la sindrome di Marfan
9. Partecipazione simultanea a qualsiasi altro studio clinico interventistico
10.Pregresso trattamento con un oligonucleotide (compreso siRNA). Questo criterio di esclusione non si applica alle vaccinazioni anti-COVID-19, che sono consentite
11.Trattamento con un altro farmaco, agente biologico o dispositivo sperimentale, incluso a titolo esemplificativo, ma non esaustivo, il fenilbutirrato di sodio, entro 1 mese dallo Screening o 5 emivite dell’agente sperimentale, a seconda di quale dei due abbia la durata maggiore
12.Anamnesi di terapia genica o trapianto di cellule o qualsiasi altro intervento chirurgico cerebrale sperimentale
13. Presenza di qualsiasi altra condizione che, nell’opinione dello Sperimentatore, renderebbe il/la paziente inadatto/a all’inclusione o potrebbe interferire con la partecipazione del/la paziente allo studio o con il completamento di quest’ultimo |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary endpoint is the evaluation of the effects of ION363 vs. placebo on change from Day 1 to Study Day 225 in Part 1 Cohort A in functional impairment, measured by joint rank analysis of the combined assessment of the following:
• In-clinic Amyotrophic Lateral Sclerosis Functional Rating Scale-Revised (ALSFRS-R) total score
• Time of rescue or a discontinuation of Part 1 and entering Part 2 due to a marked deterioration in function. Rescue takes place if there is a deterioration relative to Baseline in ALSFRS-R score of > 10 points or a decline in slow vital capacity (SVC) of < 40% of predicted value at Study Day 141, or later, that is confirmed after an interval of 4 weeks. Rescue means the patient may discontinue Part 1 and enter Part 2 of the study
• Ventilation assistance-free survival (VAFS), defined as the time to the earliest occurrence of 1 of the following events:
o Death
o Permanent ventilation (> 22 hours of mechanical ventilation [invasive or noninvasive] per day for > 21 consecutive days in the absence of an acute reversible event) |
L’endpoint primario è la valutazione degli effetti di ION363 rispetto al placebo sulla variazione dal Giorno 1 al Giorno 225 dello studio nella Coorte A della Parte 1 nella compromissione funzionale, misurata mediante analisi dei ranghi congiunti della valutazione combinata di quanto segue:
• Punteggio totale della Scala di valutazione funzionale della sclerosi laterale amiotrofica-rivista (ALSFRS-R) in clinica
• Tempo di recupero o di un’interruzione della Parte 1 e accesso alla Parte 2 a causa di un marcato deterioramento della funzione. Il recupero avviene se vi è un peggioramento rispetto al Basale nel punteggio ALSFRS-R >10 punti o un declino della Capacità Vitale Lenta (CVL) <40% del valore previsto al Giorno 141 dello studio, o successivamente, che viene confermato dopo un intervallo di 4 settimane. Per recupero si intende che il/la paziente può interrompere la Parte 1 e accedere alla Parte 2 dello studio
• Sopravvivenza libera da ventilazione assistita (VAFS), definita come il tempo alla prima occorrenza di 1 dei seguenti eventi:
o Decesso
o Ventilazione permanente (>22 ore di ventilazione meccanica [invasiva o non invasiva] al giorno per >21 giorni consecutivi in assenza di un evento acuto reversibile) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| From Baseline to Study Day 225 in Part 1 Cohort A |
| Variazione dal Basale al Giorno 225 dello studio nella Coorte A della Parte 1 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Evaluate the effects of ION363 vs. placebo on change from Baseline to Study Day 225 in Part 1 Cohort A on clinical assessments and biomarkers of disease severity. Specifically, on the following endpoints:
• Change from Baseline in Amyotrophic Lateral Sclerosis Specific Quality of Life – Revised (ALSSQOL-R)
• Change from Baseline in in-clinic Amyotrophic Lateral Sclerosis Functional Rating Scale-Revised (ALSFRS-R)
• Survival
• Change from Baseline in in-clinic Slow Vital Capacity (SVC)
• Change from Baseline in Handheld Dynamometry (HHD)
• Change from Baseline in Neurofilament light (NfL) concentration in CSF
• Change from Baseline in FUS protein concentration in CSF |
Valutare gli effetti di ION363 rispetto al placebo sulla variazione dal basale al Giorno 225 dello studio nella Coorte A della Parte 1 sulle valutazioni cliniche e sui biomarcatori della gravità della malattia. Nello specifico, sui seguenti endpoint:
• Variazione rispetto al Basale nella qualità della vita specifica per la sclerosi laterale amiotrofica – rivista (ALSSQOL-R)
• Variazione rispetto al Basale nella Scala di valutazione funzionale della sclerosi laterale amiotrofica-rivista (ALSFRS-R) in clinica
• Sopravvivenza
• Variazione rispetto al Basale nella Capacità Vitale Lenta (CVL) in clinica
• Variazione rispetto al Basale nella dinamometria manuale (HHD)
• Variazione rispetto al Basale nella concentrazione di neurofilamento a catena leggera (NfL) nell’LCS
• Variazione rispetto al Basale nella concentrazione della proteina FUS nell’LCS |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| From Baseline to Study Day 225 in Part 1 |
| Variazione dal Basale al Giorno 225 dello studio nella Parte 1 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | Yes |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | Yes |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Parte 1 in doppio cieco e Parte 2 in aperto |
| Part 1 double blind and Part 2 open label |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 8 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Turkey |
| United States |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Italy |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| LVLS, ultima visita dell'ultimo soggetto |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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