| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Interstitial Lung Disease |
| Pneumopathie Interstitielle Fibrosante |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Interstitial Lung Disease |
| Pneumopathie Interstitielle Fibrosante |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Respiratory Tract Diseases [C08] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10066393 |
| E.1.2 | Term | Respiratory bronchiolitis-associated interstitial lung disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004855 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The trial will assess the safety and tolerability of long-term treatment with nintedanib in pediatric patients with clinically significant fibrosing ILD.
The primary objective is to estimate the incidence of treatment emergent adverse events over the whole trial. |
L’essai évaluera la sécurité et la tolérance du traitement à long terme par le nintédanib chez les patients pédiatriques atteints de pneumopathie interstitielle fibrosante cliniquement significative.
L’objectif principal est d’estimer l'incidence des événements indésirables survenus pendant le traitement sur l’ensemble de l'essai.
|
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Not applicable |
| Non applicable |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
HRCT substudy:
only at selected sites in the United States (US) for patients who already participated in the similar substudy in the parent trial
Details of the planned HRCT analyses and endpoints will be described in a specific Statistical Analysis Plan (SAP) for the substudy and are considered exploratory. |
Sous-étude HRCT : uniquement dans des sites sélectionnés aux États-Unis pour les patients qui ont déjà participé à la sous-étude similaire dans l'essai parent.
Les détails des analyses HRCT et des critères d'évaluation prévus seront décrits dans un plan d'analyse statistique (SAP) spécifique pour la sous-étude et sont considérés comme exploratoires. |
|
| E.3 | Principal inclusion criteria |
For new patients:
1. Children and adolescents 6 to 17 years old at Visit 2.
2. Signed and dated written informed consent and assent, where applicable, in accordance with ICH-GCP and local legislation prior to admission to the trial.
3. Male or female patients. Female of childbearing potential (WOCBP1) must confirm that sexual abstinence is standard practice and will be continued until 3 months after last drug intake, or be ready and able to use a highly effective method of birth control per ICH M3 (R2) that results in a low failure rate of less than 1% per year when used consistently and correctly, in combination with one barrier method, from 28 days prior to initiation of study treatment, during treatment and until 3 months after last drug intake. Sexual abstinence is defined as abstinence from any sexual act that may result in pregnancy.
4. Patients with evidence of fibrosing ILD on HRCT within 12 months of Visit 1 as assessed by the investigator and confirmed by central review.
5. Patients with FVC % predicted ≥25% at Visit 2.
6. Patients with clinically significant disease at Visit 2, as assessed by the investigator based on any of the following:
- Fan score ≥3, or
- Documented evidence of clinical progression over time based on either
o a 5-10% relative decline in FVC% predicted accompanied by worsening symptoms, or
o a ≥10% relative decline in FVC % predicted, or
o increased fibrosis on HRCT, or
o other measures of clinical worsening attributed to progressive lung disease
For roll-over patients from the InPedILD™ study:
Only criteria 2 and 3 listed for new patients are applicable with the following additional inclusion criterion:
7. Patients who completed the InPedILD™ trial as planned and who did not permanently prematurely discontinue study treatment.
For patients who discontinued treatment permanently in 1199-0337 but are potentially eligible:
Criteria for new patients are applicable except criteria 4, and 6 |
Pour les nouveaux patients :
1.Enfants et adolescents âgés entre 6 et 17 ans à la visite 2.
2.Signature d’un formulaire de consentement éclairé et d’un assentiment (si applicable) conformément aux Bonnes Pratiques Cliniques (ICH-GCP) et à la législation locale avant toute procédure de l’étude.
3.Patients masculins ou féminins. Les filles en âge de procréer doivent confirmer que l’abstinence sexuelle fait partie de leur pratique courante et qu’elle sera maintenue jusqu’à 3 mois après la dernière prise de traitement à l’étude ou être prêtes et capables d’utiliser une méthode de contraception très efficace conforme aux ICH M3 (R2). Cette dernière se traduit par un faible taux d’échec (moins de 1% par an) lorsqu’elle est utilisée de manière adéquate et correcte, en plus d’une méthode barrière, et ceci 28 jours avant la prise initiale du traitement à l’étude, durant la période de traitement à l’étude et jusqu’à 3 mois après la dernière prise. L’abstinence sexuelle est définie comme l’abstinence de tout acte sexuel pouvant entraîner une grossesse.
4.Patients présentant des signes de pneumopathie interstitielle fibrosante sur une tomodensitométrie thoracique à haute résolution (TDM-HR) dans les 12 mois précédant la visite de sélection (visite 1), tels qu’évalués par l’investigateur et confirmés par revue centralisée.
5.Capacité vitale forcée (CVF) ≥ 25 % de la valeur prédite à la visite 2.
6.Patients présentant une maladie cliniquement significative à la visite 2, telle qu’évaluée par l’investigateur et basée sur l’un des éléments suivants :
- un score de Fan ≥ 3 ,
- ou une preuve documentée de la progression clinique de la maladie dans le temps tel que /
*un déclin relatif entre 5 et 10 % de la CVF exprimée en % de la valeur prédite accompagné d’une aggravation des symptômes, ou
*un déclin relatif ≥ 10 % de la CVF exprimée en % de la valeur prédite, ou
*une fibrose aggravée sur la TDM-HR, ou
*d’autres mesures d’aggravation clinique attribuées à une maladie pulmonaire progressive.
Pour les patients ayant participé à l’essai InPedILD™ :
Seuls les critères 2 et 3 pour les nouveaux patients sont applicables avec le critère d'inclusion supplémentaire suivant :
7. Les patients qui ont terminé l'essai InPedILD™ comme prévu et n'ont pas définitivement interrompu de façon prématurée le traitement de l'étude.
Pour les patients qui ont arrêté définitivement le traitement dans l’essai InPedILD™ mais qui sont potentiellement éligibles :
Les critères pour les nouveaux patients sont applicables à l'exception des critères 4 et 6.
|
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
For new patients:
1. AST and/or ALT >1.5 x ULN at Visit 1.
2. Bilirubin >1.5 x ULN at Visit 1.
3. eGFR <30 mL/min calculated by Schwartz formula at Visit 1
4. Patients with underlying chronic liver disease (Child Pugh A, B or C hepatic impairment) at Visit 1.
5. Other investigational therapy received within 1 month or 5 half-lives (whichever is shorter but ≥1 week) prior to Visit 2 except investigational therapy received in InPedILD™ trial.
6. Significant pulmonary arterial hypertension (PAH) defined by any of the following:
a. Previous clinical or echocardiographic evidence of significant right heart failure
b. History of right heart catheterization showing a cardiac index ≤2 l/min/m²
c. PAH requiring parenteral therapy with epoprostenol/treprostinil
7. In the opinion of the Investigator, other clinically significant pulmonary abnormalities.
8. Cardiovascular diseases, any of the following:
a. Severe hypertension, uncontrolled under treatment, within 6 months of Visit 1.
Uncontrolled hypertension is defined as
i. In children 6 to ≤12 years old: ≥95th percentile + 12 mm Hg or ≥140/90 mm Hg
(whichever is lower) (systolic or diastolic blood pressure equal to or greater than
the calculated target value) (please refer to Appendix 10.5)
ii. In adolescents 13 to 17 years old: systolic blood pressure ≥140 mm Hg or
diastolic blood pressure ≥90 mm Hg (please refer to Appendix 10.5)
b. Myocardial infarction within 6 months of Visit 1
c. Unstable cardiac angina within 6 months of Visit 1
9. Bleeding risk, any of the following:
a. Known genetic predisposition to bleeding
b. Patients who require
i. Fibrinolysis, full-dose therapeutic anticoagulation (e.g. vitamin K antagonists, direct thrombin inhibitors, heparin, hirudin)
ii. High dose antiplatelet therapy
c. History of haemorrhagic central nervous system (CNS) event within 12 months of Visit 1
d. Any of the following within 3 months of Visit 1:
i. Haemoptysis or haematuria
ii. Active gastro-intestinal (GI) bleeding or GI – ulcers
iii. Major injury or surgery (investigator’s judgment)
e. Any of the following coagulation parameters at Visit 1:
i. International normalized ratio (INR) >2
ii. Prolongation of prothrombin time (PT) by >1.5 x ULN
iii. Prolongation of activated partial thromboplastin time (aPTT) by >1.5 x ULN
10. History of thrombotic event (including stroke and transient ischemic attack) within 12 months of Visit 1.
11. Known hypersensitivity to the trial medication or its components (i.e. soya lecithin).
12. Patients with documented allergy to peanut or soya.
13. Other disease that may interfere with testing procedures or in the judgment of the investigator may interfere with trial participation or may put the patient at risk when participating in this trial.
14. Life expectancy for any concomitant disease other than ILD <2.5 years (investigator assessment).
15. Female patients who are pregnant, nursing, or who plan to become pregnant while in the trial.
16. Patients not able or willing to adhere to trial procedures, including intake of study medication.
17. Patients who must or wish to take any drug considered likely to interfere with the safe conduct of the trial according to investigator’s benefit-risk assessment for the individual patient
18. Patients with any diagnosed growth disorder such as growth hormone deficiency or any genetic disorder that is associated with short stature (e.g. Turner Syndrome, Noonan Syndrome, Russell-Silver Syndrome) and/or treatment with growth hormone therapy
within 6 months before Visit 2. Patients with short stature considered by the investigator to be due to glucocorticoid therapy may be included.
19. Patients <13.5 kg of weight at Visit 1 (same threshold to be used for male and female patients).
For roll-over patients from the InPedILD™ study:
Only criteria 11, 12, 13, 15, 16, 17 and 19, listed for new patients are applicable with the following additional exclusion criterion:
20. Patient not compliant in parent trial (InPedILD™), with trial medication or trial visits, according to investigator’s judgement.
Roll-over patients may qualify for participation even though other exclusion criteria may have been met during the participation in InPedILD™, if the investigator’s benefit-risk assessment for the individual patient remains favourable.
For patients who discontinued treatment permanently in 1199-0337 but are potentially eligible:
All exclusion criteria for new patients are applicable with following additional exclusion criterion:
21. Patients who experienced drug-related adverse events during parent trial leading to permanent study treatment discontinuation. |
Pour les nouveaux patients :
1.ASAT et/ou ALAT >1,5 x LNS à la visite 1.
2.Bilirubine >1,5 x LNS à la visite 1.
3. eGFR) <30 mL/min/1,73 m2 calculée selon la formule de Schwartz à la visite 1.
4.Patients atteints d’une maladie hépatique chronique sous-jacente (score de Child Pugh A, B et C) à la visite 1.
5.Autres thérapies expérimentales reçues dans le mois ou équivalent à cinq demi-vies (selon le délai le plus court mais ≥ 1 semaine) précédent la visite 2, à l'exception du traitement expérimental reçu dans le cadre de l'essai InPedILD™.
6.Hypertension artérielle pulmonaire significative définie par l’un des critères suivants :
a) résultat clinique ou échocardiographique antérieur d’insuffisance cardiaque droite significative.
b) antécédent de cathétérisation cardiaque droite montrant un index cardiaque ≤ 2 L/min/m2.
c) HTPA nécessitant une thérapie parentérale avec époprosténol/tréprostinil.
7.Selon l’avis de l’investigateur, d’autres anomalies pulmonaires cliniquement significatives.
8.Pathologies cardiovasculaires, de type :
a) hypertension artérielle sévère, non contrôlée sous traitement, dans les 6 mois précédant la visite 1.
b) infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant la visite 1.
c) angor instable dans les 6 mois précédant la visite 1.
9.Risque de saignement, de type :
a) prédisposition génétique connue aux saignements.
b) patient qui requiert une fibrinolyse, une anticoagulation thérapeutique à dose complète (par exemple avec des AVK, des inhibiteurs directs de la thrombine, de l’héparine, de l’hirudine) et des thérapies antiplaquettaires à dose élevée.
c) antécédent d’hémorragie du système nerveux central dans les 12 mois précédant la visite 1.
d) l’un des critères suivants dans les 3 mois précédant la visite 1 : - hémoptysie ou hématurie ;
- hémorragie gastro-intestinale active ou ulcères gastro-intestinaux ;
- blessure majeure ou chirurgie (selon le jugement de l’investigateur).
e) l’un des paramètres de coagulation suivants lors de la visite 1 : - INR > 2 ;
- prolongation du temps de prothrombine > 1,5 x LNS ;
- prolongation du TCA > 1,5 x LNS.
10.Antécédent d’évènement thrombotiques (y compris un accident vasculaire cérébral et un accident ischémique transitoire) dans les 12 mois précédant la visite 1.
11. Hypersensibilité connue au traitement à l’étude ou à ses excipients (comme la lécithine de soja).
12. Patients avec allergie documentée aux arachides ou au soja.
13.Autre maladie pouvant interférer avec les procédures de l’essai, ou selon le jugement de l’investigateur pouvant interférer avec la participation à l’étude ou exposer le patient à un risque lors de sa participation à l’essai.
14.Espérance de vie < 2,5 ans ayant pour cause toute maladie concomitante autre que la pneumopathie interstitielle (selon le jugement de l’investigateur).
15.Patientes enceintes, allaitantes ou qui envisagent une grossesse au cours de l’étude.
16.Patients incapables ou désireux de suivre les procédures de l’essai, y compris la prise du traitement à l’étude.
17.Patients qui doivent ou souhaitent prendre tout traitement considéré comme susceptible d'interférer avec le bon déroulement de l'essai selon l'évaluation bénéfice-risque de l'investigateur pour chaque patient.
18.Patients présentant un trouble de croissance diagnostiqué, tel qu’un déficit en hormone de croissance ou tout trouble génétique associé à une petite taille (comme par exemple un syndrome de Turner, de Noonan ou de Russel-Silver) et/ou traité par hormone de croissance dans les 6 mois précédant la visite 2. Les patients dont la petite taille est considérée par l’investigateur comme étant due à un traitement par glucocorticoïdes peuvent être inclus.
19.Patient (masculin ou féminin) dont le poids est inférieur à 13,5 kg à la visite 1.
Pour les patients ayant participé à l’essai InPedILD™ :
Seuls les critères 11, 12, 13, 15, 16, 17 et 19 pour les nouveaux patients sont applicables avec le critère d’exclusion supplémentaire suivant :
20. Patient non compliant dans l’essai InPedILDTM, concernant le traitement à l’étude ou les visites de l’essai, selon le jugement de l’investigateur.
Les patients issus de l’essai InPedILDTM peuvent être éligibles même si d’autres critères d’exclusion ont été rencontrés au cours de la participation à l’essai InPedILDTM, si l’évaluation bénéfice/risque de l’investigateur pour le patient concerné reste favorable.
Pour les patients qui ont arrêté définitivement le traitement dans l’essai InPedILD™ mais qui sont potentiellement éligibles :
Tous les critères d’exclusion pour les nouveaux patients sont applicables, avec le critère d’exclusion supplémentaire suivant :
21. Patients qui ont présenté des évènements indésirables liés au traitement à l’étude entrainant l’arrêt définitif du traitement.
|
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| 1) The primary endpoint is the incidence of treatment emergent adverse events over the whole trial. |
| 1) Le critère de jugement principal est l’incidence des événements indésirables survenus pendant le traitement sur l’ensemble de l’essai. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 1) Whole trial duration |
| 1) Toute la durée de l'essai. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 18 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| Mexico |
| Russian Federation |
| Ukraine |
| United States |
| Belgium |
| Denmark |
| Finland |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Netherlands |
| Norway |
| Poland |
| Portugal |
| Spain |
| United Kingdom |
| Czechia |
| Argentina |
| Greece |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
