| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Interstitial Lung Disease |
| malattia polmonare interstiziale fibrosante clinicamente significativa |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Interstitial Lung Disease |
| malattia polmonare interstiziale fibrosante clinicamente significativa |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Respiratory Tract Diseases [C08] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10066393 |
| E.1.2 | Term | Respiratory bronchiolitis-associated interstitial lung disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004855 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The trial will assess the safety and tolerability of long-term treatment
with nintedanib in pediatric patients with clinically significant fibrosing ILD.
The primary objective is to estimate the incidence of treatment emergent
adverse events over the whole trial. |
| l’obiettivo principale dello studio è di valutare la sicurezza e tollerabilità a lungo termine del trattamento con nintedanib in pazienti pediatrici con malattia polmonare interstiziale fibrosante clinicamente significativa. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Not applicable |
| Non applicabile |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Other types of substudies
Specify title, date and version of each substudy with relative objectives: HRCT substudy:
only at selected sites in the United States (US) for patients who already
participated in the similar substudy in the parent trial
Details of the planned HRCT analyses and endpoints will be described in
a specific Statistical Analysis Plan (SAP) for the substudy and are
considered exploratory.
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Altre tipologie di sottostudi
specificare il titolo, la data e la versione di ogni sottostudio con i relativi obiettivi: Sottostudio HRCT:
solo in siti selezionati negli Stati Uniti (USA) per i pazienti che già hanno
partecipato al sottostudio simile nella sperimentazione madre
I dettagli delle analisi HRCT pianificate e degli endpoint saranno descritti in
uno specifico Piano di Analisi Statistica (SAP) per il sottostudio e sono
considerate esplorative.
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
For new patients:
1. Children and adolescents 6 to 17 years old at Visit 2.
2. Signed and dated written informed consent and assent, where
applicable, in accordance with ICH-GCP and local legislation prior to
admission to the trial.
3. Male or female patients. Female of childbearing potential (WOCBP1)
must confirm that sexual abstinence is standard practice and will be
continued until 3 months after last drug intake, or be ready and able to
use a highly effective method of birth control per ICH M3 (R2) that
results in a low failure rate of less than 1% per year when used
consistently and correctly, in combination with one barrier method, from 28 days prior to initiation of study treatment, during treatment and until
3 months after last drug intake. Sexual abstinence is defined as
abstinence from any sexual act that may result in pregnancy.
4. Patients with evidence of fibrosing ILD on HRCT within 12 months of
Visit 1 as assessed by the investigator and confirmed by central review.
5. Patients with FVC % predicted =25% at Visit 2.
6. Patients with clinically significant disease at Visit 2, as assessed by
the investigator based on any of the following:
- Fan score =3, or
- Documented evidence of clinical progression over time based on either
o a 5-10% relative decline in FVC% predicted accompanied by
worsening symptoms, or
o a =10% relative decline in FVC % predicted, or
o increased fibrosis on HRCT, or
o other measures of clinical worsening attributed to progressive lung
disease
For roll-over patients from the InPedILD™ study:
Only criteria 2 and 3 listed for new patients are applicable with the
following additional inclusion criterion:
7. Patients who completed the InPedILD™ trial as planned and who did
not permanently prematurely discontinue study treatment.
For patients who discontinued treatment permanently in 1199-0337 but
are potentially eligible:
Criteria for new patients are applicable except criteria 4, and 6 |
Per i nuovi pazienti:
1. Bambini e adolescenti dai 6 ai 17 anni di età alla Visita 2.
2. Consenso informato scritto firmato e datato e assenso, ove applicabile, prima dell’inclusione nella sperimentazione, in conformità alle norme ICH-GCP e alla normativa locale.
3. Pazienti di ambo i sessi. Per la donna potenzialmente fertile andrà confermata l’astinenza sessuale come pratica che verrà osservata fino a 3 mesi dopo l’ultima assunzione del farmaco, oppure andrà confermato che è disposta e in grado di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace secondo le linee guida ICH M3 (R2), con una percentuale di insuccesso inferiore all’1% all’anno se usato in modo coerente e corretto, in combinazione con un metodo barriera da 28 giorni prima dell’inizio del trattamento in studio, durante tutto il trattamento e fino a 3 mesi dopo l’ultima assunzione del farmaco. L’astinenza sessuale è definita come l’astinenza da qualsiasi rapporto sessuale che potrebbe portare ad una gravidanza. Una lista dei metodi contraccettivi che corrispondono a questi criteri è riportata nella sezione 4.2.2.3 del protocollo.
4. Pazienti con evidenza di ILD fibrosante all’HRCT entro 12 mesi dalla Visita 1, valutata dallo sperimentatore e confermata da una revisione centralizzata.
5. Pazienti con FVC prevista = 25% alla Visita 2.
Nota: i valori normali previsti saranno calcolati secondo la GLI (Global Lung Initiative).
6. Pazienti con malattia clinicamente significativa alla Visita 2, valutata dallo sperimentatore in base a uno dei seguenti criteri:
• Fan score =3 oppure
• Evidenza documentata di progressione clinica nel tempo basata su:
o un declino relativo del 5-10% della FVC prevista, accompagnato da un peggioramento dei sintomi; oppure
o un declino relativo =10% della FVC prevista; o
o un aumento della fibrosi all’HRCT; oppure
o altre misure di peggioramento clinico attribuite alla malattia polmonare progressiva (ad es. aumento del fabbisogno di ossigeno, diminuzione della capacità di diffusione).
Per i pazienti che fanno roll-over dallo studio InPedILD™ (1199-0337):
Si applicano solo i criteri 2 e 3 per i nuovi pazienti con l’aggiunta del seguente criteri
7. Pazienti che hanno completato lo studio InPedILD™ (1199-0337) come previsto e che non sono stati permanentemente discontinuati dal trattamento di studio
Per i pazienti che hanno interrotto in modo permanente il trattamento nello studio 1199-0337 ma sono potenzialmente eleggibili:
Si applicano tutti i criteri per i nuovi pazienti eccetto i criteri 4 e 6 (poiché l’eleggibilità per questi criteri è già stata verificate nello studio 1199-0337 e non è necessario che venga riverificata). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
For new patients:
1. AST and/or ALT >1.5 x ULN at Visit 1.
2. Bilirubin >1.5 x ULN at Visit 1.
3. eGFR <30 mL/min calculated by Schwartz formula at Visit 1
4. Patients with underlying chronic liver disease (Child Pugh A, B or C
hepatic impairment) at Visit 1.
5. Other investigational therapy received within 1 month or 5 half-lives
(whichever is shorter but =1 week) prior to Visit 2 except investigational
therapy received in InPedILD™ trial.
6. Significant pulmonary arterial hypertension (PAH) defined by any of
the following:
a. Previous clinical or echocardiographic evidence of significant right
heart failure
b. History of right heart catheterization showing a cardiac index =2
l/min/m²
c. PAH requiring parenteral therapy with epoprostenol/treprostinil
7. In the opinion of the Investigator, other clinically significant
pulmonary abnormalities.
8. Cardiovascular diseases, any of the following:
a. Severe hypertension, uncontrolled under treatment, within 6 months
of Visit 1.
Uncontrolled hypertension is defined as
i. In children 6 to =12 years old: =95th percentile + 12 mm Hg or =
140/90 mm Hg
(whichever is lower) (systolic or diastolic blood pressure equal to or
greater than
the calculated target value) (please refer to Appendix 10.5)
ii. In adolescents 13 to 17 years old: systolic blood pressure =140 mm
Hg or diastolic blood pressure =90 mm Hg (please refer to Appendix 10.5)
b. Myocardial infarction within 6 months of Visit 1
c. Unstable cardiac angina within 6 months of Visit 1
9. Bleeding risk, any of the following:
a. Known genetic predisposition to bleeding
b. Patients who require
i. Fibrinolysis, full-dose therapeutic anticoagulation (e.g. vitamin K
antagonists, direct thrombin inhibitors, heparin, hirudin)
ii. High dose antiplatelet therapy
c. History of haemorrhagic central nervous system (CNS) event within 12
months of Visit 1
d. Any of the following within 3 months of Visit 1:
i. Haemoptysis or haematuria
ii. Active gastro-intestinal (GI) bleeding or GI – ulcers
iii. Major injury or surgery (investigator's judgment)
e. Any of the following coagulation parameters at Visit 1:
i. International normalized ratio (INR) >2
ii. Prolongation of prothrombin time (PT) by >1.5 x ULN
iii. Prolongation of activated partial thromboplastin time (aPTT) by >1.5
x ULN
10. History of thrombotic event (including stroke and transient ischemic
attack) within 12 months of Visit 1.
For other criteria, see protocol |
Per i nuovi pazienti:
1. AST e/o ALT >1,5 x ULN alla Visita 1.
2. Bilirubina >1,5 x ULN alla Visita 1.
3. Clearance della creatinina calcolata mediante la formula di Schwartz <30 ml/min alla Visita 1.
[Nota: dalla Visita 1, i parametri di laboratorio devono soddisfare i valori soglia indicati sopra. Visita 2: i risultati di laboratorio saranno disponibili solo dopo la randomizzazione. Nel caso in cui durante la Visita 2 i risultati non soddisfino più i criteri di eleggibilità, lo sperimentatore dovrà decidere se la permanenza del paziente nel trattamento è giustificata. La giustificazione della decisione deve essere documentata. I parametri di laboratorio risultati anormali alla Visita 1 possono essere nuovamente analizzati (una sola volta) se si ritiene che si tratti di un errore di misurazione (ad esempio se non vi è stato alcun risultato anomalo di questo test nella storia clinica recente del paziente e non vi è alcun segno clinico correlato) o del risultato di una condizione medica temporanea e reversibile (in questo casi il test verrà ripetuto una volta che questa condizione è risolta).]
4. Pazienti con epatopatia cronica (di grado A, B o C secondo la classificazione Child Pugh) alla Visita 1.
5. Altra terapia sperimentale ricevuta entro 1 mese o 5 emivite (a seconda di quale sia più breve ma =1 settimana) prima della Visita 2, ad eccezione della terapia sperimentale ricevuta nello studio InPedILD™.
6. Ipertensione arteriosa polmonare significativa, definita da uno dei seguenti criteri:
a. Precedente evidenza clinica o ecocardiografica di insufficienza cardiaca destra significativa
b. Storia di cateterizzazione cardiaca destra che mostra un indice cardiaco =2 l/min/m²
c. Ipertensione arteriosa polmonare che richiede la terapia parenterale con epoprostenolo/treprostinil
7. Altre anomalie polmonari clinicamente significative secondo il parere dello sperimentatore.
8. Una qualsiasi delle seguenti malattie cardiovascolari:
a. Ipertensione grave, non controllata durante dalla terapia medica, entro 6 mesi dalla Visita 1. L’ipertensione non controllata è definita come segue:
i. Nei bambini da 6 a =12 anni: =95º percentile + 12 mmHg o =140/90 mmHg (a seconda di quale sia inferiore) (pressione arteriosa sistolica o diastolica pari o superiore al valore target calcolato)
ii. Negli adolescenti di età compresa tra 13 e 17 anni: pressione arteriosa sistolica =140 mmHg o pressione diastolica =90 mmHg
b. Infarto miocardico entro 6 mesi dalla Visita 1
c. Angina instabile entro 6 mesi dalla Visita 1
9. Rischio di sanguinamento associato a una delle seguenti condizioni:
a. Predisposizione genetica nota al sanguinamento
b. Pazienti che richiedono:
i. fibrinolisi, terapia anticoagulante a dosaggio pieno (ad es. antagonisti della vitamina K, inibitori diretti della trombina, eparina, irudina)
ii. Terapia antipiastrinica ad alto dosaggio
[Nota: non sono vietati la profilassi con eparina a basso dosaggio o flush di eparina al bisogno per la manutenzione di un dispositivo endovenoso fisso (ad es. enoxaparina 4000 UI s.c./die) e l’uso profilattico della terapia antipiastrinica (ad es. acido acetilsalicilico fino a 325 mg/die o clopidogrel alla dose di 75 mg/die o dosi equivalenti di un’altra terapia antipiastrinica).]
c. Storia di evento emorragico a carico del sistema nervoso centrale (SNC) entro 12 mesi dalla Visita 1
d. Una qualsiasi delle seguenti condizioni entro 3 mesi dalla Visita 1:
i. Emottisi o ematuria
ii. Sanguinamento gastrointestinale (GI) attivo o ulcere GI
iii. Lesioni o interventi chirurgici importanti (secondo il parere dello sperimentatore)
e. Uno qualsiasi dei seguenti parametri di coagulazione alla Visita 1:
i. INR (International Normalized Ratio) >2
ii. PT (Prothrombin Time) >1,5 x ULN
iii. aPTT (activated Partial Thromboplastin Time) >1,5 x ULN
10. Storia di evento trombotico (inclusi ictus e attacco ischemico transitorio) entro 12 mesi dalla Visita 1.
Per gli altri criteri, fare riferimento alla sinossi in italiano |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1) The primary endpoint is the incidence of treatment emergent adverse
events over the whole trial. |
| 1) L'endpoint primario è l'incidenza degli eventi avversi emergenti dal trattamento durante l'intero studio. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 1) Whole trial duration |
| 1) l'intero studio. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 18 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Belgium |
| Brazil |
| Canada |
| Czechia |
| Denmark |
| Finland |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Hungary |
| Italy |
| Mexico |
| Netherlands |
| Norway |
| Poland |
| Portugal |
| Russian Federation |
| Spain |
| Ukraine |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 1 |
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