| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Muscle-Invasive Urothelial Carcinoma of the Bladder |
| Carcinoma uroteliale muscolo-invasivo della vescica |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Muscle-Invasive Urothelial Carcinoma of the Bladder |
| Carcinoma uroteliale muscolo-invasivo della vescica |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10046714 |
| E.1.2 | Term | Urothelial carcinoma bladder |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10046720 |
| E.1.2 | Term | Urothelial carcinoma bladder stage II |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10046721 |
| E.1.2 | Term | Urothelial carcinoma bladder stage III |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10046722 |
| E.1.2 | Term | Urothelial carcinoma bladder stage IV |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine the anti-tumor effects of TAR 200 in combination with Cetrelimab and Cetrelimab alone |
| L’obiettivo primario è determinare gli effetti antitumorali di TAR-200 in combinazione con cetrelimab e cetrelimab in monoterapia. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To evaluate the safety and tolerability of up to 4 dosing cycles of TAR-200 in combination with cetrelimab and cetrelimab alone prior to RC
• To determine the recurrence-free survival (RFS) in participants receiving TAR-200 in combination with cetrelimab and cetrelimab alone |
• Valutare la sicurezza e la tollerabilità di un massimo di 4 cicli di somministrazione di TAR-200 in combinazione con cetrelimab e cetrelimab in monoterapia prima della RC
• Gli obiettivi secondari sono stabilire la sicurezza e la sopravvivenza libera da recidiva (RFS) in partecipanti trattati con TAR-200 in combinazione con cetrelimab e cetrelimab in monoterapia |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. >=18 years (or the legal age of consent in the jurisdiction in which the study is taking place)
2. Histologically proven, cT2-T4a N0, M0 infiltrating urothelial carcinoma (AJCC 2017) of the bladder. Initial diagnosis must have been within 90 days of randomization date. Participants with variant histologic subtypes (eg squamous differentiation) are allowed if urothelial differentiation is predominant (eg, <20% variant histologic subtype).
3. Participants with an individual intravesical tumor size of <o= 3 cm following TURBT are eligible. Participants with persistent multifocal tumors at screening must undergo a second debulking, re-staging TURBT to reduce the tumor burden. Participants will be ineligible if any individual tumor is >3 cm.
4. Deemed eligible for and willing to undergo RC by the attending urologist.
5 Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status Grade 0 or 1
6.Thyroid function tests within normal range or stable on hormone supplementation per Investigator assessment.
7. Adequate bone marrow, liver, and renal function (kindly refer to study protocol for further details)
8. Participants must refuse cisplatin-based combination chemotherapy (and understand the risk and benefits of doing so) or be deemed ineligible for cisplatin-based chemotherapy by meeting at least one of the following criteria:
• GFR <60 mL/min/1.73 m2 (assessed using the CKD-EPI equation)
• Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version
5.0 Grade <o= 2 audiometric hearing loss
• CTCAE version 5.0 Grade <o= 2 peripheral neuropathy
9. Prior systemic chemotherapy for indications other than urothelial cell carcinoma of the bladder is permitted, but interval between this treatment and study enrollment must exceed 24 months. All toxicities attributed to prior anti-cancer therapy other than alopecia and fatigue must have resolved to Grade 1 (NCI-CTCAE version 5.0) or baseline before administration of study drug. Participants with toxicities attributed to prior anticancer therapy which are not expected to resolve and result in long lasting sequelae, such as peripheral neuropathy after platinum-based therapy or audiometric hearing loss, are ineligible.
10.All adverse events associated with any prior surgery must have resolved to CTCAE version 5.0 Grade <2 prior to randomization.
11.Contraceptive use by men or women should be consistent with local regulations regarding the use of contraceptive methods for participants participating in clinical studies
12.A female participant of childbearing potential must have a negative serum or urine test at screening and within 72 hours of the first dose of study treatment and must agree to further serum or urine pregnancy tests during the study, that may exceed those listed in the Schedule of
Activities
13.Must sign an informed consent form (ICF) (or their legally acceptable representative must sign) |
1. >=18 anni (o l’età legale del consenso nella giurisdizione in cui si svolge lo studio).
2. Carcinoma uroteliale infiltrante M0 (AJCC 2017) della vescica, cT2-T4a N0 comprovato istologicamente. La diagnosi iniziale deve essere stata effettuata entro 90 giorni dalla data di randomizzazione. I partecipanti con sottotipi istologici varianti (per es., differenziazione squamosa) sono ammessi se la differenziazione uroteliale è predominante (per es., sottotipo istologico variante <20%).
3. I partecipanti con una dimensione del tumore intravescicale individuale <o= 3 cm dopo TURBT sono idonei. I partecipanti con tumori multifocali persistenti allo screening devono sottoporsi a una seconda citoriduzione (debulking) e ri-stadiazione del TURBT per ridurre il carico tumorale. I partecipanti non saranno idonei se un singolo tumore è >3 cm.
4. Ritenuto idoneo e disposto a sottoporsi a RC da parte dell’urologo curante.
5 Stato di validità ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di grado pari a 0 o 1
6. Test di funzionalità tiroidea entro l’intervallo normale o stabile durante l’integrazione ormonale secondo la valutazione dello sperimentatore.
7. Adeguata funzionalità del midollo osseo, epatica e renale (per ulteriori dettagli, fare riferimento al protocollo dello studio).
8. I partecipanti devono rifiutare la chemioterapia di combinazione a base di cisplatino (e comprendere il rischio e i benefici nel farlo) o essere ritenuti non idonei alla chemioterapia a base di cisplatino soddisfacendo almeno uno dei seguenti criteri:
• GFR <60 ml/min/1,73 m2 (valutato utilizzando l’equazione CKD-EPI)
• Criteri terminologici comuni per gli eventi avversi (CTCAE)
5.0 Perdita dell’udito audiometrica di grado >=2
• Presenza di neuropatia periferica di grado >=2 secondo la Versione 5.0 dei criteri CTCAE
9. È consentita una precedente chemioterapia sistemica per indicazioni diverse dal carcinoma della vescica a cellule uroteliali, ma l’intervallo tra questo trattamento e l’arruolamento nello studio deve superare i 24 mesi. Tutte le tossicità attribuite a una precedente terapia antitumorale diversa dall’alopecia e dall’affaticamento devono essersi risolte al Grado 1 (NCI-CTCAE versione 5.0) o al basale prima della somministrazione del farmaco dello studio. I partecipanti con tossicità attribuite a una precedente terapia antitumorale che non si prevede si risolvano e producano sequele di lunga durata, come la neuropatia periferica dopo terapia a base di platino o perdita dell’udito audiometrica, non sono idonei.
10. Tutti gli eventi avversi associati a qualsiasi intervento chirurgico precedente devono essersi risolti in base ai criteri CTCAE versione 5.0 di grado <2 prima della randomizzazione.
11. L’uso di contraccettivi da parte di uomini o donne deve essere coerente con le normative locali riguardanti l’uso di metodi contraccettivi per i partecipanti agli studi clinici.
12. Una partecipante di sesso femminile in età fertile deve risultare negativa al test sul siero o sulle urine allo screening ed entro 72 ore dalla prima dose del trattamento dello studio e deve acconsentire a ulteriori test di gravidanza sul siero o sulle urine durante lo studio, che potrebbero superare quelli elencati nel Programma delle attività.
13. Deve firmare un modulo di consenso informato (ICF) (o il suo rappresentante legalmente accettabile deve firmare). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Active malignancies other than the disease being treated under study. 2.Must not have received prior systemic chemotherapy, targeted small molecule therapy, or radiation therapy within 2 years prior to starting study treatment
3.Must not have had urothelial carcinoma or histological variant at any site outside of the urinary bladder.
4.Participants must not have evidence of cT4b, or N1-3, or M1 disease based on local radiology staging within 42 days prior to randomization.
5.Presence of any bladder or urethral anatomic feature that, in the opinion of the Investigator, may prevent the safe placement, indwelling use, or removal of TAR-200.
6.Uncontrolled adrenal insufficiency.
7.A history of clinically significant polyuria with recorded 24-hour urine volumes greater than 4,000 mL.
8.History of uncontrolled cardiovascular disease
9.Must not have active tuberculosis.
10.Has had an allogeneic tissue/solid organ transplant.
11.Pyeloureteral tube externalized to the skin is exclusionary.
12.Indwelling catheters are not permitted;
13.Participants with an active, known or suspected autoimmune disease.
14.Participants must not have clinically significant liver disease that
precludes participant treatment regimens prescribed on the study
15.Known human immunodeficiency virus infection.
16.Evidence of active hepatitis B or C infection
17.Concurrent urinary tract infection, defined as a symptomatic infection with a positive urine culture with a bacterial count of =105 colony forming units /mL in urine voided from women, or >104 CFU/mL in urine voided from men, or in straight-catheter urine from women.
18.Active, uncontrolled urogenital bacterial, viral or fungal infections, including UTI. Skin/nail fungal infections are not exclusionary.
19.Evidence of interstitial lung disease or active non-infectious pneumonitis.
20.Uncontrolled intercurrent illness including, but not limited to, ongoing or active infection, unstable angina pectoris, or psychiatric illness/social situations that would limit compliance with study requirements.
21.Participants who have had a history of acute diverticulitis, intraabdominal abscess, gastrointestinal obstruction and abdominal carcinomatosis which are known risk factors for bowel perforation.
22.Impaired wound healing capacity defined as skin/decubitus ulcers, chronic leg ulcers, known gastric ulcers, or unhealed incisions.
(Kindly refer Protocol section 5.2 "Exclusion Criteria" for detailed information) |
1. Malignità attive diverse dalla malattia trattata nell’ambito dello studio. 2. Non deve aver ricevuto precedente chemioterapia sistemica, terapia mirata a piccole molecole o radioterapia nei 2 anni precedenti l’inizio del trattamento dello studio.
3. Non deve essere stato sottoposto a carcinoma uroteliale o variante istologica in alcun sito al di fuori della vescica.
4. I partecipanti non devono presentare evidenza di malattia cT4b o N1-3 o M1 in base alla stadiazione radiologica locale nei 42 giorni precedenti la randomizzazione.
5. Presenza di qualsiasi caratteristica anatomica della vescica o dell’uretra che, nell’opinione dello sperimentatore, possa impedire il posizionamento sicuro, l’uso permanente o la rimozione di TAR-200.
6. Insufficienza surrenalica non controllata.
7. Un’anamnesi di poliuria clinicamente significativa con volumi di urina nelle 24 ore registrati superiori a 4.000 ml.
8. Anamnesi di malattia cardiovascolare non controllata
9. Non deve presentare tubercolosi attiva.
10. Ha ricevuto un trapianto allogenico di tessuto/organo solido.
11. Il giunto pielo-ureterale esterno alla pelle è un criterio di esclusione.
12. I cateteri a permanenza non sono consentiti;
13. Partecipanti con una malattia autoimmune attiva, nota o sospetta.
14. I partecipanti non devono presentare malattia epatica clinicamente significativa che preclude i regimi di trattamento dei partecipanti prescritti durante lo studio.
15. Infezione nota da virus dell’immunodeficienza umana.
16. Evidenza di infezione attiva da epatite B o C.
17. Infezione concomitante del tratto urinario, definita come un’infezione sintomatica con coltura urinaria positiva con una conta batterica >= 105 unità formanti colonie/ml di urina escreta dalle donne, o > 104 CFU/ml di urina escreta dagli uomini, o urina dalle donne con catetere dritto.
18. Infezioni batteriche, virali o micotiche urogenitali attive, non controllate, comprese le infezioni del tratto urinario (UTI). Le infezioni micotiche cutanee/ungueali non sono criteri di esclusione.
19. Evidenza di malattia polmonare interstiziale o polmonite non infettiva attiva.
20. Malattia intercorrente non controllata, comprese, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, infezioni in corso o attive, angina pectoris instabile o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
21. Partecipanti che hanno presentato un’anamnesi di diverticolite acuta, ascesso intra-addominale, ostruzione gastrointestinale e carcinomatosi addominale, fattori di rischio noti di perforazione intestinale.
22. Compromissione della capacità di guarigione della ferita definita come ulcere cutanee/da decubito, ulcere croniche delle gambe, ulcere gastriche note o incisioni non cicatrizzate.
(Per informazioni dettagliate, fare riferimento alla sezione 5.2 “Criteri di esclusione” del Protocollo) |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| pCR rate at radical cystectomy (RC) |
| Tasso di pCR alla cistectomia radicale |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At time of RC planned within 6 weeks after the Week 9 visit |
| Al momento della CR pianificata entro 6 settimane dalla visita della settimana 9 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Frequency and grade of adverse events (AEs)
• Laboratory abnormalities
• Recurrence-free survival (RFS) |
• Frequenza e grado degli eventi avversi (AEs)
• Alterazione dei valori di laboratorio
• Sopravvivenza libera da recidiva (RFS) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
• Frequenza e grado degli eventi avversi (AEs)
dalla firma del consenso informato fino a 100 giorni dopo l'ultima dose di farmaco di studio; successivamente (fase di follow-up dello studio) devono essere riportati tutti gli eventi avversi seri correlati al farmaco di studio.
• Alterazione dei valori di laboratorio:
a diversi punti temporali specificati nel protocollo
• Sopravvivenza libera da recidiva (RFS)
Alla settimana 6, alla visita della RC e ogni 12 settimane post RC fino alla settimana 108. Inoltre (fase di follow-up) quando clinicamente indicato. |
• Frequency and grade of adverse events (AEs)
From the signing of the ICF until 100 days after last dose of study drug; thereafter (study follow-up phase) all study drug-related serious adverse events should be reported
•Laboratory abnormalities :
At different timepoints specified in the protocol
•Recurrence-free survival (RFS)
At Week 6, RC visit, and every 12 weeks post RC until Week 108.
Additionally (follow-up phase), when clinically indicated. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Randomizzato, in aperto, a gruppi paralleli |
| Randomized, open lable, parallel group |
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| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 49 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Korea, Republic of |
| United States |
| European Union |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
The end of study is considered as approximately 2 years after the last randomized participant receives RC. The final data from the study site will be sent to the Sponsor (or designee) after completion of the final participant assessment at that study site, in the time frame specified in
the Clinical Trial Agreement. |
| La fine dello studio è considerata come approssivamente 2 anni dopo che l'ultimo paziente randomizzato abbia ricevuto la RC (cistectomia radicale). I dati finali del centro di studio saranno inviati allo Sponsor (o designato) dopo il completamento della valutazione finale del partecipante al centro di studio, nel lasso di tempo specificato nel contratto. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 13 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 13 |
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