| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Neurofibromatosis Type 1 (NF1) Related Plexiform Neurofibromas (PN) |
| Neurofibromi Plessiformi (PN) correlati a Neurofibromatosi di tipo 1 (NF1) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Neurofibromatosis Type 1 (NF1) Related Plexiform Neurofibromas (PN) |
| Neurofibromi Plessiformi (PN) correlati a Neurofibromatosi di tipo 1 (NF1) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10029270 |
| E.1.2 | Term | Neurofibromatosis, type 1 (von Recklinghausen's disease) |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004850 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
1. To determine the PK of selumetinib after administration of the selumetinib granule formulation.
2. To assess the safety and tolerability of the selumetinib granule formulation. |
1. Determinare la PK di selumetinib dopo somministrazione di selumetinib in formulazione in granuli
2. Valutare la sicurezza e la tollerabilità di selumetinib in formulazione in granuli |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To assess the palatability of the selumetinib granule formulation.
2. To further assess the PK of selumetinib and N desmethyl selumetinib metabolite after administration of the selumetinib granule formulation.
3. To evaluate the efficacy of the selumetinib granule formulation by assessment of ORR as determined by ICR per REiNS criteria. |
1. Valutare la palatabilità di selumetinib in formulazione in granuli
2. Valutare ulteriormente la PK di selumetinib e del metabolita N-desmetil selumetinib dopo la somministrazione di selumetinib in formulazione in granuli
3. Valutare l’efficacia di selumetinib in formulazione in granuli mediante la valutazione di ORR come determinato dall’ICR in base ai criteri REiNS |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male and female participants aged = 1 to < 7 years of age at the time their legally authorised representative (parent or guardian) signs the informed consent.
2. All study participants must be diagnosed with with symptomatic inoperable PN as defined in protocol.
3. Participants must have at least one measurable PN, defined as a PN of at least 3 cm measured in one dimension, which can be seen on at least 3 imaging slices and have a reasonably well-defined contour.
Participants who have undergone surgery for resection of a PN are eligible provided the PN was incompletely resected and is measurable. The target PN will be defined as the clinically most relevant PN, which is
symptomatic, inoperable and measurable by volumetric MRI analysis.
4. Performance status: Participants must have a Lansky performance of = 70 except in participants who are wheelchair bound or have limited mobility secondary to a need for mechanical breathing support (such as an airway PN requiring tracheostomy or continuous positive airway pressure) who must have a Lansky performance of = 40.
5. Participants must have a BSA = 0.4 and = 1.09 m2 at study entry (date of ICF signature).
6. Mandatory provision of consent for the study signed and dated by a participant's legally authorised representative (parent or guardian) along with the paediatric assent form, if applicable |
1. Partecipanti di sesso maschile e femminile di età compresa tra = 1 e < 7 anni nel momento in cui il loro rappresentante legalmente autorizzato (genitore o tutore) firma il consenso informato.
2. A tutti i partecipanti allo studio deve essere stata diagnosticata un PN sintomatica inoperabile come definito nel protocollo.
3. I partecipanti devono avere almeno un PN misurabile, definito come PN di almeno 3 cm misurati in una dimensione, che può essere visto su almeno 3 sezioni di imaging e hanno un contorno ragionevolmente ben definito. I partecipanti che hanno subito un intervento chirurgico per la resezione di una PN sono elegibili a condizione che il PN sia stata asportata in modo incompleto e sia misurabile. Il PN target sarà definita come il PN clinicamente più rilevante, che è sintomatico, inoperabile e misurabile mediante analisi di RM volumetrica.
4. Stato della performance: i partecipanti devono avere una performance Lansky di = 70 ad eccezione dei partecipanti che sono in sedia a rotelle o hanno mobilità limitata secondaria alla necessità di un supporto respiratorio meccanico (come un PN delle vie aeree che richiede tracheostomia o pressione positiva continua delle vie aeree) che deve avere una performance di Lansky = 40.
5. I partecipanti devono avere una BSA = 0.4 e = 1.09 m2 all'inizio dello studio (data della firma dell’ICF).
6. Fornire in maniera obbligatoria il consenso per lo studio firmato e datato dal rappresentante legalmente autorizzato del partecipante (genitore o tutore) insieme al modulo di assenso pediatrico, se applicabile. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Participants with confirmed or suspected malignant glioma or MPNST. Participants with low grade glioma (including optic glioma) not requiring systemic therapy are permitted.
2. History of malignancy except for malignancy treatment with curative intent with no known active disease = 2 years before the first dose of study intervention and of low potential risk of recurrence.
3. Refractory nausea and vomiting, chronic gastrointestinal disease, inability to swallow the formulated product, or previous significant bowel resection that would preclude adequate absorption, distribution, metabolism, or excretion of selumetinib.
4. A life-threatening illness, medical condition, organ system dysfunction or laboratory finding which, in the Investigator's opinion, could compromise the participant's safety, interfere with the absorption or metabolism of selumetinib, or put the study outcomes at undue risk.
5. Participants with clinically significant cardiovascular disease as defined in the protocol.
6. Liver function tests: Bilirubin > 1.5 × the ULN for age with the exception of those with Gilbert syndrome (= 3 × ULN) or AST/ALT > 2 × ULN.
7. Renal Function: Creatinine clearance or radioisotope glomerular filtration rate < 60 mL/min/1.73 m2 or Serum creatinine > 0.8 mg/dL (for participants aged = 1 to < 4 years) or > 1.0 mg/dL (for participants aged = 4 years).
8. Have inadequate haematological function defined as: An absolute neutrophil count < 1500/µL or Haemoglobin < 9g/dL or Platelets < 100,000/µL or Have had a transfusion (of red cells or other blood derived products) within the 28 days prior to study entry (date of ICF signature).
9. Participants with ophthalmological findings/condition as listed in the protocol.
10. Have any unresolved chronic toxicity with CTCAE Grade = 2 which are associated with previous therapy for NF1-PN (except hair changes such as alopecia or hair lightening)
11. Participants who have previously been treated with a MEKi (including selumetinib) and have had disease progression, or due to toxicity have either discontinued treatment and/or required a dose reduction.
12. Have received or are receiving an IMP or other systemic NF1-PN target treatment (including MEKi) within 4 weeks prior to the first dose of study intervention, or within a period during which the IMP or systemic PN target treatment has not been cleared from the body (eg, a period of 5 'half-lives'), whichever is longer.
13. Receiving herbal supplements or medications known to be strong or moderate inhibitors or inducers of the CYP2C19 and CYP3A4 enzymes unless such products can be safely discontinued at least 14 days or 5 half-lives (whichever is longer) before the first dose of study medication.
14. Inability to undergo MRI and/or contraindication for MRI examinations. Prosthesis or orthopaedic or dental braces that would interfere with volumetric analysis of target PN on MRI. |
1. Partecipanti con glioma maligno confermato o sospetto o MPNST. Partecipanti con glioma di basso grado (incluso glioma ottico) che non richiedono terapia sistemica sono consentiti.
2. Storia di tumori maligni ad eccezione del trattamento del tumore con intento curativo senza malattia attiva nota = 2 anni prima della prima dose di farmaco di studio e di basso rischio potenziale di recidiva.
3. Nausea e vomito refrattari, malattie gastrointestinali croniche, incapacità di deglutire il prodotto formulato, o precedente resezione intestinale significativa che precluderebbe un adeguato assorbimento, distribuzione, metabolismo o escrezione di selumetinib.
4. Una malattia pericolosa per la vita, una condizione medica, una disfunzione del sistema d'organo o reperto di laboratorio che, a giudizio dello Sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza del partecipante, interferire con l'assorbimento o metabolismo di selumetinib o mettere a rischio eccessivo gli esiti dello studio.
5. Partecipanti con malattia cardiovascolare clinicamente significativa come definito nel protocollo.
6. Test di funzionalità epatica: bilirubina > 1.5 × ULN per età con eccezione di quelli con sindrome di Gilbert (= 3 × ULN) o AST/ALT > 2 × ULN.
7. Funzione renale: clearance della creatinina o velocità di filtrazione glomerulare con radioisotopo < 60 mL/min/1.73 m2 o creatinina sierica > 0.8 mg/dL (per i partecipanti di età compresa tra = 1 e < 4 anni) o > 1.0 mg/dL (per i partecipanti di età = 4 anni).
8. Avere una funzione ematologica inadeguata definita come: Una conta assoluta dei neutrofili < 1500/µL o Emoglobina < 9 g/dL o Piastrine < 100.000/µL o Hanno subito una trasfusione (di globuli rossi o altri prodotti derivati del sangue) nei 28 giorni precedenti l'ingresso nello studio (data di firma dell’ICF).
9. Partecipanti con riscontri/condizioni oftalmologiche come elencato nel protocollo.
10. Avere qualsiasi tossicità cronica irrisolta con grado CTCAE = 2 associata alla precedente terapia per NF1-PN (eccetto i cambiamenti di capelli come alopecia o schiarimento dei capelli)
11. Partecipanti che sono stati precedentemente trattati con un MEKi (incluso selumetinib) e hanno avuto una progressione della malattia, o a causa di tossicità hanno interrotto il trattamento e/o richiesto una riduzione della dose.
12. Hanno ricevuto o stanno ricevendo un IMP o un altro trattamento sistemico mirato per NF1-PN (inclusi MEKi) nelle 4 settimane precedenti la prima dose del farmaco di studio, o entro un periodo durante il quale l'IMP o il trattamento sistemica mirato del PN non è stato eliminato dall'organismo (p. e., un periodo di 5 'emivite'), qualunque sia il più lungo.
13. Ricezione di integratori a base di erbe o farmaci noti per essere inibitori o induttori forti o moderati degli enzimi CYP2C19 e CYP3A4 a meno che tali prodotti non possano essere interrotti in sicurezza almeno 14 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia più lunga) prima della prima dose del farmaco in studio.
14. Incapacità di sottoporsi a RM e/o controindicazione per esami di RM. Protesi o apparecchi ortopedici o dentali che interferirebbero con l'analisi volumetrica del PN target alla RM. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1. Selumetinib AUC0-12 derived after single dose administration
2. Safety and tolerability will be evaluated in terms of AEs, clinical safety laboratory assessments (clinical chemistry, haematology, urinalysis), physical examination, weight, vital signs, ECG, ECHO, ophthalmologic assessment, knee (or wrist) MRI/X-ray, and performance status.
3. Assessments related to AEs will include: occurrence/frequency; relationship to study intervention; CTCAE grade; seriousness; death; AEs leading to discontinuation of study intervention; AEs of special interest. |
1. AUC0-12 di selumetinib calcolata dopo somministrazione di singola dose.
2. La sicurezza e la tollerabilità verranno valutate in termini di EA, valutazioni di laboratorio di sicurezza clinica (chimica clinica, ematologia, analisi delle urine), esame obiettivo, peso, segni vitali, ECG, ECO, valutazione oftalmologica, RM/raggi X del ginocchio (o del polso) e stato di validità.
3. Le valutazioni correlate agli EA includeranno: evento/frequenza; rapporto con il trattamento dello studio; grado dei CTCAE; gravità; decesso; EA che portano all’interruzione del trattamento dello studio; EA di particolare interesse. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. PK: Cycle 1 Day 1
2. Safety: from screening until 30 days after last dose |
1. PK: giorno 1 del ciclo 1
2. Sicurezza: dallo screening fino a 30 giorni dopo l’ultima dose |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Palatability using the parent-reported observer palatability assessment
2. Plasma concentrations and PK parameters of selumetinib including, but not limited to: Selumetinib AUC0-12 derived after multiple dose administration; Cmax, AUC0-6, AUClast, tmax, tlast derived after single and multiple dose administration; AUC0-24, CL/F, Vz/F and t1/2 after single dose administration; Rac Cmax, Rac AUC, CL/F and VSS/F derived after multiple dose administration.
3. Plasma concentrations and PK parameters of N desmethyl selumetinib including, but not limited to: Cmax, AUC0-6, AUC0-12, AUClast, tmax, tlast derived after single and multiple dose administration; Rac Cmax and Rac AUC derived after multiple dose administration; Parent to metabolite ratio for AUC and Cmax after single and multiple dose administration.
4. Objective Response Rate (ORR) |
1. La appetibilità sarà valutata utilizzando la valutazione della palatabilità riferita e osservata dal genitore
2. Concentrazioni plasmatiche e parametri PK di selumetinib inclusi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo: AUC0-12 di selumetinib calcolata dopo somministrazione di dose multipla; Cmax, AUC0-6, AUClast, tmax, tlast calcolati dopo somministrazione di dose singola e multipla; AUC0-24, CL/F, Vz/F e t1/2 dopo somministrazione di singola dose; Rac relativo a Cmax, Rac relativo ad AUC, CL/F eVSS/F calcolati dopo somministrazione di dose multipla.
3. Concentrazioni plasmatiche e parametri PK di N-desmetil selumetinib, inclusi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo: Cmax, AUC0-6, AUC0-12, AUClast, tmax, tlast calcolati dopo somministrazione di dose singola e multipla; Rac relativo a Cmax e Rac relativo ad AUC calcolati dopo somministrazione di dose multipla; Rapporto farmaco genitore-metabolita per AUC e Cmax dopo somministrazione di dose singola e multipla.
4. Tasso di risposta obiettiva |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Palatability: Cycle 1 Day 1 to Day 8 (1 week), Cycle 7 Day 1 to Day 8 (1 week)
2. PK: Cycle 1 Day 1, Cycle 2 Day 1, Cycle 5 Day 1, Cycle 13 Day 1, Cycle 25 Day 1 (1 cycle = 28 days)
3: ORR: Screening, Cycle 5 Day 1, Cycle 9 Day 1, Cycle 13 Day 1, Cycle 19 Day 1, Cycle 25 Day 1, End of Treatment |
1. Appetibilità: ciclo 1 dal giorno 1 al giorno 8 (1 settimana), ciclo 7 dal giorno 1 al giorno (1 settimana)
2. PK: Ciclo 1 Giorno 1, Ciclo 2 Giorno 1, Ciclo 5 Giorno 1, Ciclo 13 Giorno 1, Ciclo 25 Giorno 1 (1 ciclo = 28 giorni)
3: ORR: Screening, Ciclo 5 Giorno 1, Ciclo 9 Giorno 1, Ciclo 13 Giorno 1, Ciclo 19 Giorno 1, Ciclo 25 Giorno 1, Fine del trattamento |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| to define a dosing regimen and assess the PK and safety of the granule formulation |
| definire un regime di dosaggio e valutare la farmacocinetica e la sicurezza della formulazione granu |
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| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 9 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Russian Federation |
| Spain |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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