| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Metastatic Castrate Sensitive Prostate Cancer (mCSPC) and metastatic
Castrate Resistant Prostate Cancer (mCRPC) |
| Cáncer de próstata metastásico sensible a la castración (mCSPC) y cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (mCRPC) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Prostate Cancer |
| Cáncer de próstata |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10036909 |
| E.1.2 | Term | Prostate cancer metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10060862 |
| E.1.2 | Term | Prostate cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10076506 |
| E.1.2 | Term | Castration-resistant prostate cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Establish equivalence between TAVT-45 granules and Zytiga tablets in patients with metastatic Castrate Sensitive Prostate Cancer (mCSPC) and metastatic Castrate Resistant Prostate Cancer (mCRPC). |
| Establecer la equivalencia terapéutica entre los granulados de TAVT-45 y los comprimidos de Zytiga® en pacientes con cáncer de próstata sensible a la castración metastásico (CPSCm) y cáncer de próstata resistente a la castración metastásico (CPRCm) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Characterize the multiple-dose pharmacokinetic profile of TAVT-45 in a cohort of patients. |
| Describir el perfil farmacocinético de múltiples dosis de TAVT-45 en una cohorte de pacientes. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Written informed consent obtained prior to any study-related procedure being performed
2. Male patients at least 18 years of age or older at time of consent
3. Pathologically confirmed adenocarcinoma of the prostate
4. Ongoing therapy with a gonadotropin releasing hormone (GnRH) agonist or antagonist (unless patient has already had a bilateral orchiectomy) AND serum testosterone level <50 ng/dL at screening
5. Have either metastatic CSPC or metastatic CRPC, as defined below:
a). CSPC: Using the American Joint Committee on Cancer (AJCC) tumor, node, metastasis (TNM) system, patients must have Tany Nany M+ (distant metastases) disease AND two of the following:
-Gleason score of 8 or greater
-Three or more bone scan lesions
-Measurable visceral metastases
b). CRPC: Patients must have metastatic* disease, and must also have disease progression according to the recommendations of the Prostate Cancer Working Group 3 by having at least one of the following criteria:
-Two rises of PSA (taken a minimum of 1 week apart) from a baseline measurement of at least 1 ng/mL
-Imaging progression (CT/MRI) by RECIST 1.1 criteria or PET/CT*
-Nuclear scan progression by 2 or more new bone lesions.
*Note: Metastatic disease should be documented by MRI/CT, PET/CT (including, but not limited to, standard of care imaging using 18F-fluciclovine, 11C-choline, or PSMA where approved) or bone scan. Imaging obtained within 90 days prior to the start of study drug/reference product will be accepted.
6. The following prior treatment and or surgery for prostate cancer are allowed:
a) CSPC:
i) Up to 90 days of androgen deprivation therapy (ADT) with gonadotropin-releasing hormone (GnRH) agonists/antagonists or orchiectomy with or without concurrent anti-androgens prior to patients' randomization is permitted
ii) Patients may have one course of palliative radiation or surgical therapy to treat symptoms resulting from metastatic disease (e.g., impending cord compression or obstructive symptoms) if administered prior to randomization
iii) Radiation or surgical therapy that was not initiated 4 weeks after the start of ADT or orchiectomy
b) CRPC:
i). Previous chemotherapy with docetaxel for metastatic disease with treatment completed at least 1 year prior to enrolment
7. Discontinuation of flutamide or nilutamide, and other anti-androgens prior to the start of study medication; discontinuation of bicalutamide prior to start of study medication
8. Discontinuation of strong CYP3A4 inducers at prior to start of study medication
9. Discontinuation of radiotherapy prior to start of study medication
10. Discontinuation of supplements (herbal and mineral) 30 days prior to the first dose of study medication and for the duration of the trial. Use of a basic multi-vitamin is allowed.
11. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0-2 at screening
12. Normal organ function with acceptable initial laboratory values within the screening period:
ANC: ≥ 1,500/µl
Albumin: ≥ 3.0g/dL
Hemoglobin: ≥ 9g/dL
Platelet count: ≥ 100,000/µl
Serum Creatinine: ≤ 3.0 x the institutional upper limit of normal (ULN)
Potassium: ≥ 3.5 mmol/L (within institutional normal range)
Bilirubin: ≤ 1.5 ULN (unless documented Gilbert's disease)
SGOT (AST): ≤ 2.5 x ULN
SGPT (ALT): ≤ 2.5 x ULN
13. Life expectancy of at least 6 months at screening
14. Patients engaged in sex with women of child-bearing potential agree to use a condom plus another effective contraception method. Patients agree to use a condom when engaged in any sexual activity, including sex with a pregnant woman. These restrictions will apply from the time informed consent is provided until 3 weeks after the last dose of study medication is taken.
15. Patient is willing and able to comply with all protocol requirements assessments |
1. Que se haya obtenido el consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento relacionado con el estudio
2. Pacientes varones de al menos 18 años en el momento del consentimiento
3. Adenocarcinoma de la próstata confirmado patológicamente
4. Tratamiento en curso con el agonista o antagonista de la hormona liberadora de gonadotropinas (Gn-RH) (a menos que el paciente ya se haya sometido a una orquiectomía bilateral) Y que el nivel de testosterona en suero sea < 50 ng/dl en la selección
5. Que padezca CPSC metastásico o CPRC metastásico, según se define a continuación:
• CPSC: Según el sistema TNM (tumor-nódulo-metástasis) del Comité Conjunto Estadounidense sobre el Cáncer (AJCC, por sus siglas en inglés), los pacientes deben padecer una enfermedad en estadio T0N0M+ (metástasis distantes) Y dos de los siguientes:
• Puntuación Gleason de 8 o superior
• Tres o más lesiones según gammagrafías óseas
• Metástasis viscerales cuantificables
• CPRC: Los pacientes deberán tener una enfermedad metastásica* y la enfermedad deberá haber progresado de acuerdo con las recomendaciones del Grupo de trabajo sobre el cáncer de próstata 3 al cumplir al menos uno de los siguientes criterios:
• Dos aumentos del PSA (obtenido con una separación mínima de 1 semana) desde la medición inicial de al menos 1 ng/ml
• Progresión según escáneres (TAC/RM) según los criterios RECIST 1.1 o PET/TAC*
• Progresión según escáner nuclear por 2 o más lesiones óseas nuevas
*Nota: La enfermedad metastásica deberá documentarse mediante TAC/RM, PET/TAC (incluidos,
entre otros, los escáneres del tratamiento habitual mediante 18F-Fluciclovina, 11C-Colina o PSMA cuando haya autorización) o gammagrafía ósea. Se aceptarán los escáneres obtenidos en los 90 días previos al inicio del medicamento del estudio/medicamento de referencia.
6. Están permitidos los siguientes tratamientos o cirugías previos para el cáncer de próstata:
• CPSC:
• Se permiten hasta 90 días de tratamiento de privación androgénica (TPA) con agonistas/antagonistas de la hormona liberadora de gonadotropinas (Gn-RH) u orquiectomía con o sin antiandrógenos simultáneos antes de la aleatorización de los pacientes
• Los pacientes pueden haber recibido un ciclo de radiación paliativa o un tratamiento quirúrgico para tratar los síntomas derivados de la enfermedad metastásica (p. ej., compresión de la médula espinal inminente o síntomas obstructivos) si se han administrado antes de la aleatorización
• Radiación o tratamiento quirúrgico que no se iniciara 4 semanas después del inicio del TPA o la orquiectomía
• CPRC:
• Quimioterapia previa con docetaxel para la enfermedad metastásica con tratamiento completado al menos 1 año antes de la selección
7. Interrupción de la flutamida o nilutamida, así como otros antiandrógenos antes del inicio del medicamento del estudio; interrupción de la bicalutamida antes del inicio del medicamento del estudio.
8. Interrupción de los inductores potentes del CYP3A4 al menos 4 semanas antes del inicio del medicamento del estudio.
9. Interrupción de la radioterapia antes del inicio del medicamento del estudio.
10. Interrupción de todos los suplementos (herbarios y minerales) 30 días antes de la primera dosis del medicamento del estudio y durante todo el ensayo. Se permite el uso de multivitamínicos básicos.
11. Estado funcional de 0-2 en la selección según el Grupo Oncológico Cooperativo de la Costa Este (ECOG)
12. Función normal del órgano con valores analíticos iniciales aceptables durante el periodo de selección:
CAN ≥ 1500/µl
Albúmina > 3,0 g/dl
Hemoglobina ≥ 9 g/dl
Recuento plaquetario ≥100 000/µl
Creatinina sérica ≤ 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN) del centro Potasio > 3,5 mmoles/l (dentro del rango normal del centro)
Bilirrubina ≤1,5 veces el LSN (a menos que se documente enfermedad de Gilbert)
SGOT (AST) ≤ 2,5 veces el LSN
SGPT (ALT) ≤ 2,5 veces el LSN
13. Esperanza de vida de al menos 6 meses en la selección
14. Los pacientes que mantienen relaciones sexuales con mujeres fértiles deben acceder a usar preservativo junto a otro método anticonceptivo eficaz. Los pacientes deben acceder a usar preservativo al mantener relaciones sexuales, incluso con una mujer embarazada. Estas limitaciones se aplicarán desde el momento en que se entregue el consentimiento informado hasta 3 semanas después de tomar la última dosis del medicamento del estudio.
15. El paciente deberá desear y poder adherirse a todas las evaluaciones de los requisitos del protocolo |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. For mCSPC patients: any prior pharmacotherapy, radiation therapy, or surgery for metastatic prostate cancer not specified as allowable treatment in Inclusion Criterion 6. For example, prior therapy with apalutamide or enzalutamide is prohibited as well as therapy with an investigational agent as described in Exclusion Criterion 16.
2. For mCRPC patients:
a) Prior treatment with abiraterone or enzalutamide is prohibited
b) Previous chemotherapy is prohibited with exception of docetaxel treatment as specified in the inclusion criteria 6.
3. Initiation of bisphosphonate or denosumab therapy within 30 days prior to the start of study drug/reference product. Patients who are on a stable dose of these medications for at least 30 days at the time of starting study drug/reference product will be eligible.
4. Therapy with estrogen within 30 days prior to the start of study drug
5. Use of systemic glucocorticoids equivalent to >10 mg prednisone daily. Patients who have discontinued or reduced dosing to the equivalent of ≤ 10 mg prednisone daily within 14 days prior to the start of study drug are eligible
6. Known, symptomatic metastases to the brain or central nervous system involvement (patients with asymptomatic and neurologically stable disease for the past 4 weeks will be permitted)
7. History of adrenal gland dysfunction defined as requiring treatment for adrenal insufficiency
8. History of other malignancy within the previous 2 years (no longer being actively treated), with the exceptions of basal cell carcinoma, non-muscle invasive bladder cancer that has been treated and is under surveillance, or other in-situ cancers with a low likelihood of recurrence
9. Major surgery within 30 days prior to the start of study drug
10. Known gastrointestinal disease or condition that could impair absorption inclusive of gastrocolic fistula, gastroenterostomy, biliary obstruction, cirrhosis, chronic pancreatitis or pancreatic cancer, cystic fibrosis, lactate deficiency, amyloidosis, celiac disease, Crohn’s disease, radiation enteritis, intestinal resection, and history of bariatric surgery
11. Known history of human immunodeficiency virus or seropositive test for hepatitis C virus (HCV) or hepatitis B surface antigen (HBsAg) (note: HCV patients with undetectable viral load will be eligible)
12. Poorly controlled diabetes, defined as HbA1c > 8% within the past 12 months
13. Uncontrolled hypertension (stage 3 hypertension or greater as defined as blood pressure greater than 179 mm Hg systolic or 109 mm Hg diastolic at enrollment)
14. History of New York Heart Association class III or IV heart failure
15. Serious concurrent illness, including psychiatric illness, that could interfere with study participation
16. Receipt of another investigational agent within 4 weeks or 5 x the treatment half-life, whichever is longer, of treatment start.
17. Known hypersensitivity or allergy to abiraterone acetate, prednisone or any excipients in the study drugs
18. Other condition which, in the opinion of the Investigator, would preclude participation in this trial. |
1. En caso de pacientes con CPSCm:
• Cualquier farmacoterapia o tratamiento con radiación anteriores o cirugía para el cáncer de próstata metastásico que no se incluyan como tratamiento permitido en los Criterios de inclusión 6. Por ejemplo, se prohíbe el tratamiento previo con apalutamida o enzalutamida, así como el tratamiento con un fármaco en investigación según se describe en los Criterios de exclusión 16.
2. En caso de pacientes con CPRCm:
• Se prohíbe el tratamiento previo con abiraterona o enzalutamida
• Se prohíbe la quimioterapia previa salvo el tratamiento con docetaxel, tal y como se indica en los Criterios de inclusión 6.
3. Inicio del tratamiento con bisfosfonatos o denosumab en los 30 días anteriores al inicio del medicamento del estudio/medicamento de referencia. Serán aptos los pacientes que estén en una dosis estable de estos medicamentos durante al menos 30 días en el momento del inicio del medicamento del estudio/medicamento de referencia.
4. El tratamiento con estrógenos en los 30 días anteriores al inicio del medicamento del estudio
5. Uso de glucocorticoides generalizados equivalentes a > 10 mg de prednisona diarios. Son aptos los pacientes que hayan interrumpido o reducido la administración del equivalente de ≤ 10 mg de prednisona diarios en los 14 días anteriores al inicio del medicamento del estudio
6. Se permiten las metástasis conocidas y sintomáticas del cerebro o con implicación del sistema nervioso central (pacientes con enfermedad asintomática y neurológicamente estable durante las últimas 4 semanas)
7. Antecedentes de disfunción de las glándulas suprarrenales que se define como necesidad de tratamiento para la insuficiencia suprarrenal
8. Antecedentes de neoplasia maligna en los 2 años anteriores (que ya no se trate de forma activa), con las excepciones del carcinoma basocelular, cáncer de vejiga que no invada los tejidos musculares que haya sido tratado y se encuentre bajo vigilancia u otros cánceres in situ con una baja probabilidad de recurrencia
9. Cirugía mayor en los 30 días anteriores al inicio del medicamento del estudio
10. Enfermedad gastrointestinal conocida o trastorno que pudiera afectar a la absorción como la fístula gastrocólica, la gastroenterostomía, la obstrucción biliar, la cirrosis, la pancreatitis crónica o el cáncer pancreático, la fibrosis quística, la amiloidosis, la celiaquía, la enfermedad de Crohn, la colitis rádica, la resección intestinal y antecedentes de cirugía bariátrica
11. Antecedentes conocidos del virus de la inmunodeficiencia humana o prueba seropositiva para el virus de la hepatitis C (VHC) o del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) (nota: serán aptos los pacientes con VHC con carga viral indetectable)
12. Diabetes mal controlada, que se define como HbA1c > 8 % en los últimos 12 meses
13. Hipertensión no controlada (que se define como una presión arterial superior a 179 mm Hg sistólica o una 109 mm Hg diastólica en la inclusión)
14. Antecedentes de insuficiencia cardíaca de clase III o IV según la Asociación cardiaca de Nueva York [New York Heart Association]
15. Enfermedad simultánea grave, como la enfermedad psiquiátrica, que podría interferir con la participación en el estudio
16. Recepción de otro fármaco en investigación en las 4 semanas previas al inicio del tratamiento o en las 5 veces la semivida del tratamiento, lo que sea más largo.
17. Hipersensibilidad o alergia conocidas al acetato de abiraterona, la prednisona o cualquier excipiente de los medicamentos del estudio
18. Otra enfermedad que, a juicio del investigador, imposibilitaría la participación en este ensayo |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Efficacy: The primary efficacy endpoint is the comparison of the average of serum testosterone levels on days 9 and 10 between groups (TAVT-45 vs R-AA).
Safety: Safety endpoints include incidence of treatment emergent adverse events (TEAE), and clinically relevant changes in vital signs and laboratory assessments.
Pharmacokinetics: For a cohort of up to 8 patients randomized to TAVT-45 and participating in the serial PK sampling on Day 1 and Day 9, the following PK parameters will be determined:
a) Area under the concentration-time curve from time zero to 12 hours post dose (AUC0-12)
b) Maximum measured plasma concentration (Cmax)
c) Minimum measured plasma concentration (Cmin)
d) Time to maximum measured concentration (tmax)
e) Accumulation ratio (Rac)
f) Effective half-life (t½) |
Eficacia: El criterio principal de valoración de la eficacia es comparar la media de los niveles de testosterona en suero los días 9 y 10 entre los grupos (TAVT-45 frente al AA-R).
Seguridad: entre los criterios de valoración de la seguridad, se encuentran la incidencia de acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento (AAST) y cambios relevantes en las constantes vitales y evaluaciones analíticas.
Farmacocinética: para una cohorte de hasta 8 pacientes aleatorizados a TAVT-45 y que participan en las extracciones seriadas para FC el día 1 y 9, se determinarán los siguientes parámetros FC:
a)El área bajo la curva del tiempo de concentración desde el momento 0 hasta las 12 horas después de la dosis (ABC0-12)
b)La concentración plasmática máxima cuantificada (Cmáx.)
c)La concentración mínima plasmática cuantificada (Cmín.)
d)El tiempo hasta la concentración máxima cuantificada (Tmáx.)
e)El índice de acumulación (Iac)
f)La semivida eficaz (t½) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Average of serum testosterone levels will be compared between groups on Days 9 and 10.
A cohort of 8 patients randomized to TAVT-45 will participate in serial PK sampling on Days 1 and 9. |
El promedio de los niveles séricos de testosterona se comparará entre los grupos en los días 9 y 10.
Una cohorte de 8 pacientes asignados al azar a TAVT-45 participará en un muestreo de FC en serie los días 1 y 9. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The key secondary efficacy endpoint is the PSA-50 response, defined as a decrease of ≥50% in PSA levels from baseline at any time over the 84-day post-treatment period.
Other secondary efficacy endpoints are as follows:
a) Serum testosterone levels at Days 28, 56 and 84
b) PSA-50 response at Days 28, 56 and 84
c) PSA levels at Days 28, 56 and 84
d) Trough concentrations of abiraterone at Days 9, 28, 56 and 84 |
El criterio de valoración secundario es la respuesta del PSA al 50, que se define como una disminución de ≥ 50 % de los niveles de PSA desde el inicio del estudio en cualquier momento durante el periodo posterior al tratamiento de 84 días.
Otros criterios de valoración secundarios son los siguientes:
a)Niveles de testosterona en suero los días 28, 56 y 84
b)Respuesta del PSA al 50 los días 28, 56 y 84
c)Niveles de PSA los días 28, 56 y 84
d)Concentraciones mínimas de abiraterona los días 9, 28, 56 y 84 |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
a) Serum testosterone levels at Days 28, 56 and 84
b) PSA-50 response at Days 28, 56 and 84
c) PSA levels at Days 28, 56 and 84
d) Trough concentrations of abiraterone at Days 9, 28, 56 and 84 |
a)Niveles de testosterona en suero los días 28, 56 y 84
b)Respuesta del PSA al 50 los días 28, 56 y 84
c)Niveles de PSA los días 28, 56 y 84
d)Concentraciones mínimas de abiraterona los días 9, 28, 56 y 84 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | Yes |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 31 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Ukraine |
| United States |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Poland |
| Spain |
| Sweden |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Última visita del último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 14 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 15 |
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