| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Inoperable or Metastatic Hormone Receptor-Positive, HER2-Negative Breast Cancer that Have Been Treated With One or Two Prior Lines of Systemic Chemotherapy |
| Cáncer de mama inoperable o metastásico, con receptores hormonales positivos, HER2 negativo, tratado una o dos líneas previas de quimioterapia sistémica |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Breast Cancer |
| Cáncer de mama |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 23.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10083232 |
| E.1.2 | Term | HER2 negative breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Dual Primary:
1. To demonstrate the superiority of Dato-DXd compared to ICC by assessment of PFS in participants with inoperable or metastatic HR-positive,HER2-negative breast cancer, who have been treated with 1 or 2 lines of chemotherapy in the inoperable/metastatic setting, per BICR.
2. To demonstrate the superiority of Dato-DXd compared to ICC by assessment of OS in participants with inoperable or metastatic HR-positive,HER2-negative breast cancer, who have been treated with 1 or 2 lines of chemotherapy in the inoperable/metastatic setting. |
Dual Primaria:
1. Mostrar la superioridad de Dato-DXd en comparación con la QEI en cuanto a la supervivencia libre de progresión (SLP) evaluada mediante revisión central independiente con enmascaramiento (RCIE), en participantes con cáncer de mama HER2 negativo RRHH positivo inoperable o metastásico que han sido tratados con 1 o 2 líneas de quimioterapia para enfermedad inoperable/metastásica.
2.Mostrar la superioridad de Dato-DXd en comparación con la QEI en cuanto a la supervivencia global (SG) en participantes con cáncer de mama HER2 negativo RH positivo inoperable o metastásico, que han sido tratados con 1 o 2 líneas de quimioterapia para enfermedad inoperable/metastásica. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To demonstrate the superiority of Dato-DXd compared to ICC by assessment of ORR.
2. To demonstrate the superiority of Dato-DXd compared to ICC by assessment of DoR.
3. To demonstrate the superiority of Dato-DXd compared to ICC by assessment of PFS.
4. To demonstrate the superiority of Dato-DXd compared to ICC by assessment of DCR.
5. To assess pain in participants treated with Dato-DXd compared to ICC.
6. To assess physical functioning.
7. To assess global health status/quality of life (GHS/QoL).
8. To demonstrate the superiority of Dato-DXd compared to ICC by assessment of TFST.
9. To demonstrate the superiority of Dato-DXd compared to ICC by assessment of TSST.
10. To demonstrate the superiority of Dato-DXd compared to ICC by assessment of PFS2.
11. To assess the PK of Dato-DXd 6mg/kg IV Q3W.
12. To investigate the immunogenicity of Dato-DXd 6mg/kg IV Q3W. |
1.Mostrar la superioridad de Dato-DXd en comparación con la QEI en cuanto TRG.
2.Mostrar la superioridad de Dato-DXd en comparación con la QEI en cuanto a la DdR.
3.Mostrar la superioridad de Dato-DXd en comparación con la QEI en cuanto a la SLP.
4.Mostrar la superioridad de Dato-DXd en comparación con la QEI en cuanto a la TCE.
5.Evaluar el dolor en los participantes tratados con Dato-DXd en comparación con la QEI.
6.Evaluar el funcionamiento físico.
7.Evaluar el estado de salud global/la calidad de vida (ESG/CdV) .
8.Mostrar la superioridad de Dato-DXd en comparación con la QEI en cuanto al TPTP.
9.Mostrar la superioridad de Dato-DXd en comparación con la QEI en cuanto al TSTP.
10. Mostrar la superioridad de Dato-DXd en comparación con la QEI en cuanto a la SLP2.
11.Evaluar la FC de Dato-DXd 6 mg/kg IV cada 3 semanas.
12.Investigar la inmunogenicidad de Dato-DXd 6 mg/kg IV cada 3 semanas. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Participant must be ≥ 18 years (≥ 20 years in Japan) at the time of screening.
2. Inoperable or metastatic HR+, HER2-negative breast cancer
3. Progressed on or not suitable for endocrine therapy per investigator assessment, and treated with 1 to 2 lines of prior chemotherapy in the inoperable/metastatic setting.
4. Eligible for one of the chemotherapy options listed as ICC (eribulin, capecitabine, vinorelbine, gemcitabine), per investigator assessment.
5. ECOG PS of 0 or 1, with no deterioration over the previous 2 weeks prior to day of first dosing.
6. At least 1 measurable lesion not previously irradiated that qualifies as a RECIST 1.1. Note: Participants with bone-only metastases are not permitted.
7. Participants with a history of previously treated neoplastic spinal cord compression, or clinically inactive brain metastases, who require no treatment with corticosteroids or anticonvulsants, may be included in the study, if they have recovered from the acute toxic effect of radiotherapy. A minimum of 2 weeks must have elapsed between the end of radiotherapy and study enrolment.
8. Adequate organ and bone marrow function within 7 days before day of first dosing as follows:
- Hemoglobin: ≥ 9.0 g/L.
- Absolute neutrophil count: 1500/mm3.
- Platelet count: 100000/mm3.
- Total bilirubin: ≤ 1.5 × ULN if no liver metastases; or ≤ 3 × ULN in the presence of documented Gilbert’s syndrome (unconjugated hyperbilirubinemia) or liver metastases at baseline.
- ALT and AST: ≤ 2.5 × ULN for AST/ALT; however, if elevation is due to liver metastases, ≤ 5.0 × ULN is allowed.
- Calculated creatinine clearance: ≥ 30 mL/min as calculated using the Cockcroft-Gault equation (using actual body weight).
9. LVEF ≥ 50% by either an echocardiogram or MUGA within 28 days of first dosing.
10. Has had an adequate treatment washout period before Cycle 1 Day 1, defined as:
- Major surgery: ≥ 3 weeks.
- Radiation therapy including palliative radiation to chest: ≥ 4 weeks (palliative radiation therapy to other areas ≥ 2 weeks).
- Anticancer therapy including hormonal therapy: ≥ 3 weeks (for small molecule targeted agents: ≥ 2 weeks or 5 half-lives, which ever is longer)
- Antibody-based anticancer therapy: ≥ 4 weeks with the exception of receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand (RANKL) inhibitors
- Chloroquine/hydroxychloroquine: ≥ 14 days.
11. Have available a FFPE tumor sample (block preferred, or a minimum of 20 freshly cut slides), at the time of screening. Note: Sample collection in China will comply with local regulatory approval.
12. Minimum life expectancy of 12 weeks at screening.
13. Contraceptive use by men or women should be consistent with local regulations regarding the methods of contraception for those participating in clinical studies; (estrogens are not permitted).
14. Negative pregnancy test (urine and/or serum) for women of childbearing potential
15. Female participants must be post-menopausal for at least 1 year, surgically sterile, or using one highly effective form of birth control. Female participants must refrain from egg cell donation and breastfeeding while on study and for at least 7 months after the last dose of study intervention. Non-sterilized male partners of a woman of childbearing potential must use a male condom plus spermicide throughout this period.
16. Male participants who intend to be sexually active with a female partner of childbearing potential must be surgically sterile or using an acceptable method of contraception (see Appendix G) from the time of screening throughout the total duration of the study and the drug washout period (at least 4 months after the last dose of study intervention) to prevent pregnancy in a partner. Male participants must not donate or bank sperm during this same time period. Not engaging in heterosexual activity (sexual abstinence) for the duration of the study and drug washout period is an acceptable practice if this is the preferred usual lifestyle of the participant; however, periodic or occasional abstinence, the rhythm method, and the withdrawal method are not acceptable methods of contraception.
17. Capable of giving signed informed consent.
18. Provision of signed and dated written Optional Genetic Research Information informed consent prior to collection of sample for optional genetic research that supports Genomic Initiative. |
1.El participante debe tener ≥18 años (≥20 años en Japón) en el momento de la selección
2.Cáncer de mama HER2 - RH + inoperable o metastásico
3.Progresión o no aptos para recibir hormonoterapia, a criterio del investigador, y tratados con 1 o 2 líneas de quimioterapia previa para la enfermedad inoperable/metastásica
4.Apto para una de las opciones de quimioterapia definidas como QEI (eribulina, capecitabina, vinorelbina, gemcitabina), a criterio del investigador
5.Estado funcional ECOG de 0 o 1, sin deterioro durante las 2 semanas anteriores al día de la primera dosis
6.Al menos 1 lesión medible no irradiada previamente que cumpla criterios RECIST 1.1. Nota: No se permite los candidatos que solo tengan metástasis óseas
7.Los participantes con antecedentes de compresión neoplásica de la médula espinal previamente tratada o con metástasis cerebrales clínicamente inactivas que no requieran tratamiento con corticoesteroides ni anticonvulsivos se podrán incluir en el estudio, si se han recuperado del efecto tóxico inmediato de la radioterapia. Deben haber transcurrido un mínimo de 2 semanas entre el final de la radioterapia y la inclusión en el estudio
8.Función orgánica y medular adecuadas en los 7 días previos al día de la primera dosis, conforme a lo siguiente:
Hemoglobina: ≥9,0 g/dL
Recuento absoluto de neutrófilos: ≥1500/mm3
Recuento de plaquetas: ≥100 000/mm3
Bilirrubina total: ≤1,5 × límite superior de la normalidad (LSN) si no hay metástasis hepáticas; o ≤3 × LSN en presencia de síndrome de Gilbert documentado (hiperbilirrubinemia no conjugada) o metástasis hepáticas al inicio
ALT y AST: ≤2,5 × LSN para AST/ALT; sin embargo, si la elevación se debe a metástasis hepáticas, se permiten valores ≤5,0 × LSN.
Aclaramiento de creatinina calculado: ≥30 ml/min, según la fórmula de Cockcroft-Gault (usando el peso corporal real)
9.Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥50 % por ecocardiograma o MUGA en los 28 días anteriores a la primera dosis
10.Con un periodo de lavado farmacológico adecuado antes del día 1 del ciclo 1, definido de la siguiente manera:
Cirugía mayor: ≥3 semanas
Radioterapia, incluida la radioterapia torácica paliativa: ≥4 semanas (radioterapia paliativa dirigida a otras zonas ≥2 semanas)
Tratamiento antineoplásico, incluida la hormonoterapia: ≥3 semanas (en el caso de agentes dirigidos a moléculas pequeñas ≥2 semanas o 5 semividas, lo que suponga más tiempo)
Tratamiento antineoplásico con anticuerpos: ≥4 semanas, excepto inhibidores del receptor activador del factor nuclear del ligando kappa-B (RANKL)
Cloroquina/hidroxicloroquina: ≥14 días
11.Todos los participantes deben tener disponible una muestra tumoral FFIP (preferiblemente en bloque, o un mínimo de 20 cortes recientes) en el momento de la selección. Nota: La recogida de muestras en China cumplirá los requisitos de aprobación de las autoridades nacionales
12.Esperanza de vida mínima de 12 semanas en la selección
13.El uso de anticonceptivos por parte de hombres y mujeres debe ajustarse a las normativas locales sobre métodos anticonceptivos para los participantes en estudios clínicos; (estrógenos no están permitidos)
14.Prueba de embarazo (orina y/o suero) negativa en las mujeres en edad fértil
15.Las participantes deben haber sido posmenopáusicas durante al menos 1 año, estar esterilizadas quirúrgicamente o utilizar un método anticonceptivo muy eficaz. Deberán abstenerse de donar óvulos y de amamantar durante el estudio y durante un mínimo de 7 meses después de la última dosis de tratamiento del estudio. Las parejas de sexo masculino no esterilizadas de una mujer en edad fértil deben utilizar un preservativo masculino más espermicida durante este periodo
16.Los participantes varones que tengan intención de ser sexualmente activos con una pareja de sexo femenino con capacidad de concebir deben ser quirúrgicamente estériles o utilizar un método anticonceptivo aceptable (véase el Apéndice G) desde el momento de la selección y a lo largo de todo el estudio y el periodo de lavado farmacológico (al menos 4 meses después de la última dosis de la intervención del estudio) para evitar el embarazo de la pareja. Durante ese mismo periodo, los participantes de sexo masculino no deben donar semen ni almacenarlo en un banco de semen. No mantener relaciones heterosexuales (abstinencia sexual) durante el estudio y el periodo de lavado farmacológico es una práctica aceptable si se trata del estilo de vida habitual preferido del participante; sin embargo, la abstinencia periódica u ocasional, el método de la temperatura basal y el método del coito interrumpido no son métodos anticonceptivos aceptables
17.Capacidad para otorgar el consentimiento informado firmado
18.Aportación del formulario de información y consentimiento informado sobre investigación genética opcional por escrito, firmado y fechado, antes de la recogida de muestras para la investigación genética opcional que respalda la iniciativa genómica |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Any evidence of diseases which, in the investigator’s opinion, makes it undesirable for the participant to participate in the study or that would jeopardize compliance with the protocol.
2. History of another primary malignancy except for malignancy treated with curative intent with no known active disease within 3 years before the first dose of study intervention and of low potential risk for recurrence.
3. Persistent toxicities caused by previous anticancer therapy (excluding alopecia), not yet resolved to CTCAE Version 5.0 Grade ≤ 1 or baseline.
4. Uncontrolled infection requiring IV antibiotics, antivirals, or antifungals; suspected infections (eg, prodromal symptoms); or inability to rule out infections.
5. Known active or uncontrolled hepatitis B or C infection; or positive for hepatitis B or C virus based on the evaluation of results of tests for hepatitis B (HBsAg, anti-HBs, anti-HBc, or HBV DNA) or hepatitis C (HCV antibody or HCV RNA) infection at screening.
6. Known HIV infection that is not well controlled.
7. Uncontrolled or significant cardiac disease, including myocardial infarction or uncontrolled/unstable angina within 6 months prior to C1D1, CHF (New York Heart Association Class II to IV), uncontrolled or significant cardiac arrhythmia, or uncontrolled hypertension (resting systolic blood pressure > 180 mmHg or diastolic blood pressure > 110 mmHg).
8. Investigator judgment of 1 or more of the following:
- Mean resting corrected QTcF interval > 470 ms
- History of QT prolongation associated with other medications that required discontinuation of that medication, or any current concomitant medication known to prolong the QT interval and cause Torsades de Pointes.
- Congenital long QT syndrome, family history of long QT syndrome, or unexplained sudden death under 40 years of age in first-degree relatives.
9. History of (non-infectious) ILD/pneumonitis that required steroids, has current ILD/pneumonitis, or where suspected ILD/pneumonitis cannot be ruled out by imaging at screening.
10. Clinically severe pulmonary compromise resulting from intercurrent pulmonary illnesses including, but not limited to, any underlying pulmonary disorder, or any autoimmune, connective tissue or inflammatory disorders with pulmonary involvement, or prior pneumonectomy.
11. Leptomeningeal carcinomatosis.
12. Clinically significant corneal disease.
13. Known active tuberculosis infection
14. Any of the following prior anticancer therapies:
- Any treatment (including ADC) containing a chemotherapeutic agent targeting topoisomerase I - - TROP2-targeted therapy
- Prior treatment with same ICC agent
15. Any concurrent anticancer treatment, with the exception of bisphosphonates, denosumab, for the treatment of bone metastases.
16. Concurrent use of hormonal therapy for non‑cancer‑related conditions.
17. Major surgical procedure (excluding placement of vascular access) or significant traumatic injury within 3 weeks of the first dose of study intervention or an anticipated need for major surgery during the study.
18. Receipt of live, attenuated vaccine within 30 days prior to the first dose of study treatment.
19. Concomitant use of chronic systemic (IV or oral) corticosteroids or other immunosuppressive medications except for managing adverse events (inhaled steroids or intra articular steroid injections are permitted in this study).
20. Previous treatment in the present study.
21. Participation in another clinical study with a study intervention or investigational medicinal device administered in the last 4 weeks prior to first dosing, randomization into a prior T-DXd (trastuzumab deruxtecan) study regardless of treatment assignment, or concurrent enrolment in another clinical study, unless it is an observational (noninterventional) clinical study or during the follow-up period of an interventional study.
22. Participants with a known hypersensitivity to Dato-DXd, or any of the excipients of the product (including, but not limited to, polysorbate 80).
23. Known history of severe hypersensitivity reactions to other monoclonal antibodies.
24. Involvement in the planning and/or conduct of the study (applies to both AstraZeneca staff and/or staff at the study site).
25. Judgment by the investigator that the participant should not participate in the study if the participant is unlikely to comply with study procedures, restrictions and requirements.
26. For women only, currently pregnant (confirmed with positive pregnancy test) or breastfeeding, or who are planning to become pregnant. |
1.Cualquier indicio de enfermedad que, en opinión del investigador, haga que no sea deseable para el participante participar en el estudio o que ponga en peligro el cumplimiento del protocolo
2.Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria, excepto neoplasia maligna tratada con intención curativa sin enfermedad activa conocida durante los 3 años anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio y de riesgo bajo de recidiva
3.Toxicidades persistentes causadas por el tratamiento antineoplásico anterior (salvo alopecia), aún no resueltas a un grado ≤1 o basal según los CTCAE, versión 5.0
4.Infección no controlada que requiera antibióticos, antivíricos o antifúngicos por vía intravenosa; sospecha de infecciones (p. ej., síntomas prodrómicos); o imposibilidad de descartar infecciones
5.Infección conocida activa o no controlada por el virus de la hepatitis B o C; o resultado positivo en los análisis de hepatitis B (HBsAg, anti-HBs, anti-HBc o ADN del VHB) o C (anticuerpos contra el VHC o ARN del VHC) en la selección
6.Infección por VIH conocida que no esté bien controlada
7.Cardiopatía no controlada o significativa, como infarto de miocardio o angina no controlada/inestable, en los 6 meses anteriores al C1D1, insuficiencia cardíaca congestiva (clase II a IV de la Asociación de Cardiología de Nueva York), arritmia cardíaca no controlada o significativa, o hipertensión no controlada (presión arterial sistólica >180 mmHg o presión arterial diastólica >110 mmHg en reposo)
8.Criterio del investigador de 1 o más de los siguientes:
Media del intervalo QTcF corregido en reposo >470 ms
Antecedentes de prolongación del intervalo QT asociada a otro medicamento que requirió su interrupción o uso de cualquier medicamento concomitante en curso que prolongue el intervalo QT y cause torsade de pointes
Síndrome del intervalo QT largo congénito, antecedentes familiares de síndrome del intervalo QT largo o muerte súbita idiopática a una edad inferior a 40 años en familiares de primer grado
9.Antecedentes de EPI/neumonitis (no infecciosa) que requirió corticoesteroides, presencia de EPI/neumonitis en curso o, en caso de sospecha, imposibilidad de descartar por imagen en la selección
10.Afectación pulmonar clínicamente grave a consecuencia de enfermedades pulmonares intercurrentes, entre otras, trastorno pulmonar subyacente o trastornos autoinmunitarios, del tejido conjuntivo o inflamatorios con afectación pulmonar o neumonectomía previa
11.Carcinomatosis leptomeníngea
12.Enfermedad corneal clínicamente significativa
13.Tuberculosis activa conocida
14.Cualquiera de los siguientes tratamientos antineoplásicos previos:
Cualquier tratamiento (incluido CAF) que contenga un fármaco de quimioterapia dirigido a la topoisomerasa I
Terapia dirigida a TROP2
Tratamiento previo con el mismo fármaco de QEI
15.Cualquier tratamiento antineoplásico concomitante, excepto bisfosfonatos o denosumab para el tratamiento de las metástasis óseas
16.Uso concomitante de hormonoterapia para afecciones no relacionadas con el cáncer
17.Intervención de cirugía mayor (excluida la colocación de acceso vascular) o lesión traumática significativa en las 3 semanas anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio o necesidad prevista de una intervención de cirugía mayor durante el estudio
18.Recepción de una vacuna viva atenuada en los 30 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio
19.Uso concomitante de corticoesteroides sistémicos a largo plazo (IV u oral) u otros medicamentos inmunosupresores, excepto para el tratamiento de acontecimientos adversos (se permiten los corticoesteroides inhalados o las inyecciones intraarticulares de corticoesteroides en este estudio)
20.Tratamiento previo en el presente estudio
21.Participación en otro ensayo clínico con un producto en investigación o dispositivo médico administrado en las últimas 4 semanas antes de la primera dosis, aleatorización en un estudio previo de T-DXd (trastuzumab deruxtecán) independientemente de la asignación de tratamiento, o inclusión simultánea en otro ensayoclínico, a menos que se trate de un estudio clínico observacional (no intervencionista) o durante el periodo de seguimiento de un estudio intervencionista.
22.Participantes con hipersensibilidad conocida a Dato-DXd o a alguno de los excipientes del medicamento (entre otros, polisorbato 80)
23.Antecedentes conocidos de reacciones de hipersensibilidad graves a otros anticuerpos monoclonales
24.Participación en la planificación o realización del estudio (aplicable tanto al personal de AstraZeneca como al del centro del estudio)
25.Determinación por parte del investigador de que el participante no debería participar en el estudio porque es improbable que cumpla con los procedimientos, las restricciones y los requisitos de este
26.Mujeres embarazadas (confirmado por un resultado positivo en una prueba de embarazo) o en periodo de lactancia o que tengan previsto quedarse embarazadas |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
PFS is defined as time from randomization until progression per RECIST 1.1, as assessed by BICR, or death due to any cause. The analysis will include all randomized participants as randomized regardless of whether the participant withdraws from therapy, receives another anti-cancer therapy, or clinically progresses prior to RECIST 1.1. The measure of interest is the hazard ratio of PFS.
OS is defined as time from randomization until the date of death due to any cause. The comparison will include all randomized participants as randomized, regardless of whether the participant withdraws from therapy or receives another anti-cancer therapy. The measure of interest is the hazard ratio of OS. |
La SLP se define como el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la progresión determinada por RCIE conforme a los criterios RECIST 1.1 o la muerte por cualquier causa. En el análisis se incluirá a todos los participantes aleatorizados, tal y como se aleatorizaron, independientemente de si el participante interrumpe el tratamiento, recibe otro tratamiento antineoplásico o presenta progresión clínica antes de la progresión conforme a los criterios RECIST 1.1.La medida de interés es el cociente de riesgos instantáneos de la SLP.
La SG se define como el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la fecha de la muerte por cualquier causa.En la comparación se incluirá a todos los participantes aleatorizados, tal y como se aleatorizaron, independientemente de si el participante interrumpe el tratamiento o recibe otro tratamiento antineoplásico.La medida de interés es el cociente de riesgos instantáneos de la SG. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
For PFS, from randomization until progression as assessed by BICR or death due to any cause (up to 21 months).
For OS, up to 44 months. |
Para la SLP, desde la aleatorización hasta la progresión determinada por RCIE o la muerte por cualquier causa (hasta 21 meses).
Para SG, hasta 44 meses. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Objective Response Rate: Objective response rate is defined as the proportion of participants who have a confirmed CR or PR, as determined by the BICR/Investigator assessment, per RECIST 1.1.
2. Duration of Response: Duration of response is defined as the time from the date of first documented confirmed response until date of documented progression per RECIST 1.1, as assessed by BICR/Investigator assessment or death due to any cause.
3. Progression-Free Survival by Investigator assessment: PFS by Investigator assessment will be defined as the time from the date of randomization until the date of PD per RECIST 1.1 (by Investigator assessment) or death (by any cause in the absence of progression), (ie, date of event or censoring – date of randomization + 1).
4. Disease Control Rate: Disease control rate at 12 weeks is defined as the percentage of participants who have a confirmed CR or PR or who have SD, per RECIST 1.1, as assessed BICR/per investigator assessment and derived from the raw tumor data for at least 11 weeks after randomization.
5. Time to First Subsequent Therapy (TFST): Time to first subsequent therapy is defined as the time from randomization until the start date of the first subsequent anti-cancer therapy after discontinuation of randomized treatment, or death due to any cause.
6. Time to Second Subsequent Therapy (TSST): Time to second subsequent therapy is defined as the time from randomization to until the start date of the second subsequent anti-cancer therapy after discontinuation of first subsequent treatment, or death due to any cause.
7. Time from randomization to second progression or death (PFS2): Time to second progression of death will be defined as the time from the randomization to the earliest of the progression event (following the initial progression), subsequent to first subsequent therapy, or death. The date of second progression will be recorded by the Investigator in the eCRF and defined according to local standard clinical practice.
8. Clinical Outcome Assessments:The secondary PRO endpoints include:TTD in pain as measured by the pain scale from EORTC QLQ-C30, TTD in physical functioning as measured by the physical functioning scale from EORTC QLQ-C30, TTD in GHS/QoL as measured by the GHS/QoL scale from EORTC QLQ-C30
9. Pharmacokinetics
10. Immunogenicity |
1.La TRG se define como la proporción de participantes que tienen una respuesta completa (RC) o una respuesta parcial (RP) confirmada de acuerdo con la evaluación por RCIE/investigador conforme a los criterios RECIST 1.1.
2.La DdR se define como el tiempo transcurrido desde la fecha de documentación de la primera respuesta confirmada hasta la fecha de documentación de la progresión evaluada por RCIE/el investigador conforme a los criterios RECIST 1.1 o la muerte por cualquier causa.
3.La SLP se define como el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la progresión determinada por el investigador conforme a los criterios RECIST 1.1 o la muerte por cualquier causa.
4.La TCE a las 12semanas se define como el porcentaje de participantes con una RC o RP confirmada o con enfermedad estable (EE), de acuerdo con la RCIE o con la evaluación del investigador conforme a los criterios RECIST 1.1, y calculada a partir de los datos tumorales brutos durante un mínimo de 11 semanas después de la aleatorización.
5.El tiempo hasta el primer tratamiento posterior (TPTP) se define como el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la fecha de inicio del primer tratamiento antineoplásico posterior a la interrupción del tratamiento aleatorizado o la muerte por cualquier causa.
6.El tiempo hasta el segundo tratamiento posterior (TSTP),el TSTP se define como el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la fecha de inicio del segundo tratamiento antineoplásico posterior a la interrupción del primer tratamiento posterior o la muerte por cualquier causa.
7.Supervivencia libre de progresión 2 (SLP2), la SLP2 se define como el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta el acontecimiento de progresión (tras la progresión inicial) subsiguiente al primer tratamiento posterior o la muerte, lo que suceda antes. La fecha de la segunda progresión la registrará el investigador en el cuaderno de recogida de datos electrónico (CRDe) y se definirá de acuerdo con la práctica clínica habitual.
8. Evaluación de resultados clínicos: los objetivos secundarios de RNP incluyen: Tiempo hasta el deterioro (THD) en el dolor medido por la escala del dolor del cuestionario QLQ-C30 de la EORTC, THD en el funcionamiento físico medido por la escala de funcionamiento físico del cuestionario QLQ-C30 de la EORTC, THD en el ESG/la CdV medido mediante la escala de ESG/CdV del cuestionario QLQ-C30 de la EORTC.
9. Farmacocinética.
10. Inmunogenicidad. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Randomization to event (response, progression, last evaluable assessment) up to 21m
2. Randomization to event up to 21m; from date of 1st response until progression or death up to 20m
3. Randomization to progression (inv. assessment) or death (up to 21m)
4. At least 11wks after randomization up to 18m
5. Randomization to start of 1st subsequent anti-cancer therapy post discontinuation of randomized treatment (up to 21m)
6. Randomization to start of 2nd subsequent anti-cancer therapy post discontinuation of 1st subsequent therapy (up to 21m)
7. Randomization to 2nd progression or death (up to 21m)
8. Randomization to 18wks post-progression
9. D1 of C1, C2, C4, C6, C8, C12 then every 4 cycles until EOT
10.D1 of C1, C2, C4, C6, C8, C12 and every 4 cycles until EOT & 28 days after last dose |
1.Randomización al evento (respuesta, progresión última evaluación evaluable) hasta 21m
2.Randomización al evento hasta 21m: desde la 1ra respuesta hasta progresión o muerte hasta 20m
3.Randomización a progresión (evaluado por el invest.) o muerte hasta 21m)
4.Al menos 11sem desde la randomización hasta 18m
5.Randomización a inicio de la primera terapia contra el cáncer tras la discontinuación del tratamiento randomizado (hasta 21m)
6.Randomización a inicio de la segunda terapia anticáncer tras la discontinuación de la primera terapia (hasta 21m)
7.Randomización a 2da progresión o muerte (hasta 21m)
8.Randomización a 18 sem tras progresión
9.D1 de C1 C2, C4, C6, C8, C12 y cada 4 ciclos hasta FdT
10.D1 de C1 C2, C4, C6, C8, C12 y cada 4 ciclos hasta FdT y 28 días tras última dosis |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Immunogenicity, PROs |
| Inmunogenicidad, RNPs |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 81 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Brazil |
| Canada |
| China |
| India |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| Russian Federation |
| South Africa |
| Taiwan |
| United States |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Spain |
| United Kingdom |
| Argentina |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| It may be necessary for a participant to permanently discontinue study intervention. If study intervention is permanently discontinued, the participant will remain in the study to be evaluated for PFS (if the participant has not progressed according to RECIST 1.1), PFS2, OS, TFST and TSST. A participant that decides to discontinue study intervention will always be asked about the reason and the presence of any AEs. |
| Puede ser necesario que un participante interrumpa permanentemente (interrupción definitiva)la intervención del estudio. Si la intervención del estudio se discontinua permanentemente, el participante permanecerá en el estudio para ser evaluado de la SLP (si el participante no ha progresado de acuerdo a RECIST 1.1), SLP2, SG, TPTP y TSTP. Un participante que decide para interrumpir la intervención del estudio siempre se le preguntará sobre el motivo y la presencia de cualquier EA. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
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