| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Melanoma with brain metastases |
| melanoma con metastasi cerebrali |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Melanoma with brain metastases |
| melanoma con metastasi cerebrali |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 27.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10027481 |
| E.1.2 | Term | Metastatic melanoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| 1. One-year neurologic-specific mortality rate |
| 1. Tasso di morte neurologico-specifico a 1 anno |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary:
1. Intracranial response rate
2. Extracranial response rate
3. Overall response rate
4. Progression-free survival
5. Non-neurological death at 1 year
6. Overall survival
7. Incidence of radionecrosis up to 5 years from the start of any intracranial radiotherapy
8. Incidence of salvage radiotherapy for intracranial disease in both cohorts
9. Incidence of salvage surgery for intracranial disease in both cohorts
10. Neurocognitive function - assessed by the investigator (MoCA) and by the patient (FACT-cog)
11. Quality of life assessed by the patient (QLQ C30, QLQ-BN20, EQ-5D, and FACT-Br)
12. Functional performance status (ECOG)
13. Overall safety and tolerability of study treatments (CTCAE version 5.0)
14. Tissue, blood, stool, and urine biomarkers of treatment response, disease progression, and treatment toxicity. |
Secondari:
1. Tasso di risposta intracranica
2. Tasso di risposta extracranica
3. Tasso di risposta globale
4. Sopravvivenza globale libera da progressione
5. Morte non neurologica a 1 anno
6. Sopravvivenza globale
7. Incidenza di radionecrosi fino a 5 anni dall'inizio di qualsiasi radioterapia intracranica
8. Incidenza della radioterapia di salvataggio per la malattia intracranica in entrambe le coorti
9. Incidenza della chirurgia di salvataggio per la malattia intracranica in entrambe le coorti
10. Funzione neurocognitiva - valutata dal ricercatore (MoCA) e dal paziente (FACT-cog)
11. Qualità della vita valutata dal paziente (QLQ C30, QLQ-BN20, EQ-5D e FACT-Br)
12. Performance status funzionale (ECOG)
13. Sicurezza generale e tollerabilità dei trattamenti dello studio (CTCAE versione 5.0)
14. Biomarcatori tissutali, ematici, delle feci e delle urine della risposta al trattamento
sistemico e locale, della progressione della malattia e della tossicità del trattamento. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. =18 years of age.
2. Written informed consent.
3. AJCC Stage IV melanoma (any T, any N, M1d) confirmed histologically, including cutaneous, acral, or mucosal melanoma, or unknown primary melanoma, with brain metastases considered unresectable. Patients must have at least one measurable brain metastasis (= 5mm and =40mm) based on radiological findings according to RECIST bm guidelines. There is no maximum limit on the number of brain metastases.
4. BRAF mutation status prior to randomization.
5. The treating physician should consider all intracranial lesions (target and non-target) suitable for stereotactic radiotherapy versus whole brain radiotherapy. This includes brain metastases with a diameter of =5mm.
6. No prior radiotherapy for brain metastases (previous brain metastasis surgery is allowed). Prior radiotherapy for extracranial disease is allowed.
7. No prior systemic therapy for melanoma unless administered in the neoadjuvant or adjuvant setting and only for extracranial disease treatment. There must be documented radiological confirmation of the absence of brain metastases during prior systemic therapy. The current diagnosis of brain metastases must have occurred = 6 months after the discontinuation of systemic therapy (previous PD1 inhibitors, PD-L1 inhibitors, CTLA-4 inhibitors, BRAF/MEK inhibitors, or clinical trial agents are acceptable in the context of neoadjuvant or adjuvant therapy).
8. Asymptomatic from brain metastases at the time of study enrollment without corticosteroids, analgesics, or any other treatment for managing neurological symptoms (except for antiepileptic drugs prescribed for any reason, as long as the patient is asymptomatic). Resolved neurological symptoms are allowed if complete resolution, without any intervention, has been maintained for at least 7 days before randomization.
9. ECOG performance status of 0-2.
10. Life expectancy > 30 days.
11. Able to undergo MRI with gadolinium contrast.
12. Adequate hematologic, hepatic, and renal organ function.
13. Women of childbearing potential with a negative pregnancy test and effective contraception.
14. Men with a female partner of childbearing potential who use effective contraception and refrain from sperm donation during the study and for 31 weeks after the end of treatment. |
1. =18 anni di età.
2. Consenso scritto informato
3. AJCC Stage AJCC Stage IV (qualsiasi T, qualsiasi N, M1d) melanoma cutaneo, acrale o
mucoso confermato istologicamente, o melanoma primario sconosciuto, con metastasi al
cervello che sono considerate non resecabili. I pazienti devono avere un minimo di una
metastasi cerebrale definitiva radiologica che sia = 5mm e =40mm, misurabile secondo le
linee guida RECIST bm. Non c'è un limite massimo al numero di metastasi cerebrali.
4. Stato della mutazione BRAF prima della randomizzazione
5. Il medico curante dovrebbe considerare tutte le lesioni intracraniche (target e non
target) suscettibili di radioterapia stereotassica rispetto alla radioterapia del cervello
intero. Questo include metastasi cerebrali di diametro =5mm.
6. Nessuna radioterapia precedente per metastasi cerebrali (è permesso un
precedente intervento chirurgico per metastasi cerebrali da melanoma). La
radioterapia precedente per la malattia extracranica è consentita.
7. Nessuna precedente terapia farmacologica sistemica per il melanoma, a meno che non
sia stata somministrata in ambito neo adiuvante o adiuvante e solo per il trattamento
della malattia extracranica. Deve essere documentata la conferma radiologica
dell'assenza di metastasi cerebrali durante il precedente trattamento sistemico. La
diagnosi attuale di metastasi cerebrali deve essere avvenuta.
= 6 mesi dopo l'interruzione della terapia sistemica (precedenti inibitori anti PD1, anti PD L1, anti CTLA-4, BRAF/MEK o agenti di sperimentazione clinica sono accettabili nell'ambito
del trattamento neo adiuvante o adiuvante).
8. Asintomatico da metastasi cerebrali al momento dell'arruolamento nello studio senza
corticosteroidi, analgesia o qualsiasi altro trattamento per la gestione dei sintomi
neurologici (ad eccezione degli antiepilettici prescritti per qualsiasi motivo, purché il
paziente sia asintomatico). I sintomi neurologici risolti sono consentiti se la risoluzione
completa, senza alcun intervento, è stata sostenuta per un minimo di 7 giorni prima della
randomizzazione.
9. ECOG performance status di 0-2.
10. aspettativa di vita > 30 giorni.
11. In grado di sottoporsi a risonanza magnetica con mezzo di contrasto Gadolinio.
12. Adeguata funzione ematologica, epatica e renale degli organi.
13. Donne in età fertile con un test di gravidanza negativo, contraccezione efficace.
14. Gli uomini con una partner femminile con potenziale di gravidanza che usano una
contraccezione efficace e si astengono dal donare lo sperma durante lo studio e per 31
settimane dalla fine del trattamento. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patients whose intracranial disease changes between the eligibility MRI and the SRS planning MRI, making the patient unsuitable for randomized treatment in the study or requiring alternative specific treatment.
2. Any melanoma brain metastasis >40mm.
3. Evidence of leptomeningeal disease, except for pathological findings seen during a previous resection of brain disease, with no evidence of leptomeningeal disease elsewhere at the time of resection or at study entry.
4. Ocular melanoma (both uveal and conjunctival) (mucosal and acral melanoma are eligible).
5. Current neurological symptoms from brain metastases or a requirement for corticosteroids, analgesics, or other treatments for symptom management.
6. Previous brain radiotherapy (previous brain metastasis surgery for melanoma is allowed).
7. Previous systemic therapy for melanoma, unless it was administered in the neoadjuvant or adjuvant setting, before the development of any brain metastases and completed = 6 months before enrollment in this study.
8. Patients with significant active, known, or suspected autoimmune disease requiring past or current immunosuppression.
9. Current systemic treatment with corticosteroids, or within 7 days of randomization, except for prednisone at non-immunosuppressive doses of = 10 mg/day (or equivalent).
10. Active infection requiring treatment.
11. History of interstitial lung disease.
12. Any concurrent malignancy (excluding in situ disease, basal cell carcinoma, and squamous cell carcinoma of the skin) requiring any treatment or a history of another malignancy, unless the patient has been disease-free for 1 year.
13. Severe or unstable pre-existing medical conditions or other conditions that could interfere with patient safety, consent, or compliance.
14. Pregnant or breastfeeding females.
15. Administration of any form of live vaccine within 30 days prior to the start of the trial and during the trial. The use of other vaccines is cautioned within 30 days prior to the start of the trial and during the treatment phase of the trial. |
1. Pazienti la cui malattia intracranica cambia tra la risonanza magnetica di ammissibilità e la
risonanza magnetica di pianificazione SRS, rendendo il paziente inadatto al trattamento
randomizzato nello studio, o richiede un trattamento alternativo specifico.
2. Qualsiasi metastasi cerebrali di melanoma >40mm.
3. Evidenza di malattia leptomeningea, ad eccezione dei risultati patologici visti in occasione
di una precedente resezione della malattia cerebrale, ma nessuna evidenza di malattia
leptomeningea altrove al momento della resezione o all'ingresso dello studio.
4. Melanoma oculare (sia uveale che congiuntivale) (il melanoma mucoso e acrale
sono ammissibili).
5. Attuali sintomi neurologici da metastasi cerebrali o una richiesta di
corticosteroidi, analgesia o altri trattamenti per la gestione dei sintomi.
6. Radioterapia precedente al cervello (è permesso un precedente intervento chirurgico
per metastasi cerebrali da melanoma)
7. Una precedente terapia sistemica per il melanoma, a meno che non sia stata
somministrata in ambito neo adiuvante o adiuvante, prima dello sviluppo di qualsiasi
metastasi cerebrale e completata = 6 mesi prima dell'arruolamento in questo studio.
8. Pazienti con una significativa malattia autoimmune attiva, nota o sospetta, che richiede
immunosoppressione passata o attuale.
9. Trattamento sistemico attuale con corticosteroidi, o entro 7 giorni dalla
randomizzazione, eccetto prednisone a dosi non immunosoppressive di = 10
mg/giorno (o equivalente).
10. Infezione attiva che richiede una terapia.
11. Storia di malattia polmonare interstiziale.
12. Qualsiasi malignità concomitante (esclusa la malattia in situ, il carcinoma a cellule basali
e il carcinoma a cellule squamose della pelle) che richiede un qualsiasi trattamento o una
storia di un'altra malignità, a meno che il paziente sia stato libero da malattia per 1 anno.
13. Condizioni mediche preesistenti gravi o instabili o altre condizioni che potrebbero
interferire con la sicurezza, il consenso o la conformità del paziente.
14. Femmine incinte o che allattano.
15. Somministrazione di qualsiasi forma di vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio della
sperimentazione e durante la sperimentazione. L'uso di altri vaccini è cautelativo entro
30 giorni dall'inizio della sperimentazione e durante la fase di trattamento della
sperimentazione. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The incidence of neurologic-specific death in the entire patient population at 1 year from the start of nivolumab and ipilimumab, where the immediate cause of death is due to brain metastases. |
| L'incidenza di morte neurologica specifica nell'intera popolazione di pazienti a 1 anno dall'inizio d nivolumab e ipilimumab, dove la causa immediata di morte è dovuta a metastasi cerebrali. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 1 year from the start of treatment with nivolumab and ipilimumab. |
| 1 anno dall'inizio del trattamento con nivolumab e ipilimumab |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 2 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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