| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Neurofibromatosis Type 1 (NF1) Related Plexiform Neurofibromas (PN) |
| Nerwiakowłókniaki splotowate (PN) w przebiegu nerwiakowłókniakowatości typu 1 (NF1) |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Adolescent Children with Neurofibromatosis Type 1 (NF1) Related Plexiform Neurofibromas (PN) |
| Nastoletni pacjenci z nerwiakowłókniakami splotowatymi (PN) w przebiegu nerwiakowłókniakowatości typu 1 (NF1) |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Not possible to specify |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10029270 |
| E.1.2 | Term | Neurofibromatosis, type 1 (von Recklinghausen's disease) |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To investigate the effect of a low fat meal on the PK of selumetinib capsules after multiple doses at 25 mg/m2
[If T3 is conducted] To investigate the effect of a low fat meal on the PK of selumetinib capsules after multiple doses at the adjusted dose
To investigate the GI toxicities of selumetinib capsules after multiple doses under fed conditions (T1 and T3) compared to fasted conditions (T2) |
Ocena wpływu posiłku niskotłuszczowego na farmakokinetykę (PK) selumetynibu w postaci kapsułek po podaniu wielokrotnych dawek wynoszących 25 mg/m2
[W przypadku przeprowadzenia T3 (okres leczenia 3] Ocena wpływu posiłku niskotłuszczowego na PK selumetynibu w postaci kapsułek po podaniu wielokrotnych dostosowanych dawek
Ocena działania toksycznego selumetynibu w postaci kapsułek na przewód pokarmowy po podaniu wielokrotnych dawek po posiłku (T1, okres leczenia 1, i T3) w porównaniu z podaniem na czczo (T2, okres leczenia 2) |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To further assess the safety and tolerability of selumetinib capsules by assessment of all AEs, laboratory variables and vital signs
To further evaluate the PK of selumetinib and N-desmethyl selumetinib metabolite after multiple doses under fed conditions, compared to fasted conditions |
Dodatkowa ocena bezpieczeństwa i tolerancji selumetynibu w postaci kapsułek, na podstawie oceny wszystkich zdarzeń niepożądanych (AE), parametrów laboratoryjnych i podstawowych parametrów życiowych
Dodatkowa ocena PK selumetynibu i jego metabolitu N-desmetyloselumetynibu po podaniu wielokrotnych dawek po posiłku, w porównaniu z podaniem na czczo |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male and female participants aged ≥ 12 to < 18 years at the time of signing the informed consent.
2. All study participants must be diagnosed with (i) NF1 per NIH Consensus Development Conference Statement and (ii) inoperable PN. In addition to PN, participants must have at least 1 other diagnostic criterion for NF1 as defined in protocol.
3. Participants must require treatment for NF1 and inoperable PN due to actual symptoms or because of the potential to develop significant clinical complications, as judged by the Investigator, as defined in the protocol.
4. Participants who have had prior treatment with any MEKi (including selumetinib) may be considered for inclusion in this study.
5. Participants must have a BSA ≥ 1.3 and ≤ 2.5 m2 |
1. Uczestnicy i uczestniczki w wieku od ≥12 do <18 w chwili podpisania formularza świadomej zgody.
2. Wszyscy uczestnicy badania muszą mieć rozpoznanie (i) NF1 zgodnie z oświadczeniem ustalonym na konferencji w sprawie wypracowania konsensusu NIH oraz (ii) nieoperacyjnego PN. Oprócz PN u uczestników powinno występować co najmniej 1 inne kryterium diagnostyczne NF1 podane w protokole badania.
3. Pacjenci muszą wymagać leczenia z powodu NF1 i nieoperacyjnego PN z powodu rzeczywistych objawów lub ze względu na ryzyko wystąpienia istotnych powikłań klinicznych według uznania badacza, zgodnie z definicją w protokole badania.
4. Uczestnicy, którzy byli wcześniej leczeni dowolnym lekiem z grupy MEKi (w tym selumetynibem), mogą być kandydatami do udziału w niniejszym badaniu.
5. Uczestnicy muszą mieć BSA wynoszącą ≥1,3 i ≤2,5 m2. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Evidence or suspicion of optic glioma, malignant glioma, MPNST, or other cancer requiring treatment with chemotherapy or radiation therapy
2. Prior malignancy requiring active treatment (except for adequately treated basal cell or squamous cell skin cancer, in situ cervical cancer, or other cancer from which the participant had been disease free for ≥ 2 years or which would not have limited survival to < 2 years).
3. A life-threatening illness, medical condition, organ system dysfunction of laboratory finding which, in the Investigator's opinion, could compromise the participant's safety, interfere with the absorption or metabolism of selumetinib, or put the study outcomes at undue risk.
4. Participants with clinically significant cardiovascular disease as listed in the protocol.
5. Liver function tests: bilirubin > 1.5 × the ULN for age (with the exception of those with Gilbert syndrome) or AST/ALT > 2 × upper limit of normal.
6. Renal Function: Creatinine clearance or radioisotope glomerular filtration rate < 30 mL/min/1.73 m2 or a serum creatinine > 1.2 mg/dL (for participants aged between 12 and 15 years) or > 1.5 mg/dL for participants aged > 15 years).
7. Participants with abnormal ophthalmological findings/conditions as listed in the protocol.
8. Have any unresolved chronic toxicity, associated with previous therapy for NF1-PN:
- Gastrointestinal toxicity of CTCAE Grade 1 or higher.
- Have any other unresolved chronic toxicity with CTCAE Grade ≥ 2, except hair changes (such as alopecia or high lightening).
9. Participants who have previously been treated with a MEKi (including selumetinib) and either discontinued treatment or required a dose reduction due to toxicity
10. Have had recent major surgery within a minimum of 4 weeks prior to starting study intervention, with the exception of surgical placement for vascular access. Have planned major surgery during the treatment period.
11. Any multivitamin containing vitamin E must be stopped at least 7 days prior to initiation of selumetinib. |
1. Potwierdzone występowanie lub podejrzenie glejaka nerwu wzrokowego, złośliwego glejaka, złośliwego nowotworu osłonek nerwów obwodowych (MPNST) lub innego nowotworu wymagającego leczenia chemioterapią lub radioterapią.
2. Wcześniejszy nowotwór złośliwy wymagający aktywnego leczenia (z wyjątkiem prawidłowo leczonego raka podstawnokomórkowego lub kolczystokomórkowego skóry, raka in situ szyjki macicy lub innej choroby nowotworowej w remisji od ≥2 lat lub która nie ograniczałaby przeżycia do <2 lat).
3. Zagrażająca życiu choroba, stan medyczny, zaburzenie funkcjonowania układu narządów lub wyniki oznaczenia laboratoryjnego, które zdaniem badacza mogą zagrażać bezpieczeństwu pacjenta, zaburzyć wchłanianie lub metabolizm selumetynibu bądź zakłócić wyniki badania.
4. Uczestnicy z istotnymi klinicznie chorobami krążenia definiowanymi w protokole badania.
5. Badania czynnościowe wątroby: bilirubina >1,5 × górna granica normy (GGN) dla danej grupy wiekowej (z wyjątkiem osób z zespołem Gilberta) lub AST/ALT >2 × GGN.
6. Czynność nerek: klirens kreatyniny lub zmierzony w badaniu radioizotopowym współczynnik przesączania kłębuszkowego <30 ml/min/1,73 m2, lub stężenie kreatyniny w surowicy >1,2 mg/dl (w przypadku uczestników w wieku od 12 do 15 lat), lub >1,5 mg/dl w przypadku uczestników w wieku >15 lat).
7. Uczestnicy z nieprawidłowymi wynikami badań okulistycznych/chorobami oczu zgodnie z danymi w protokole badania.
8. Występowanie niewyleczonego przewlekłego działania toksycznego związanego z wcześniejszą terapią stosowaną z powodu PN w przebiegu NF1:
• działanie toksyczne na przewód pokarmowy stopnia 1 lub wyższego wg CTCAE;
• występowanie innego niewyleczonego przewlekłego działania toksycznego stopnia ≥2. wg CTCAE, z wyjątkiem zmian dotyczących włosów (takich jak łysienie lub jaśnienie u nasady).
9. Uczestnicy, którzy byli wcześniej leczeni lekiem z grupy MEKi (w tym selumetynibem) i przerwali leczenie lub wymagali zmniejszenia dawki z powodu działania toksycznego.
10.Poważny zabieg chirurgiczny co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem udziału w badaniu z wyjątkiem chirurgicznego zabiegu założenia dostępu żylnego. Planowy poważny zabieg chirurgiczny w okresie leczenia.
11.Przyjmowanie dowolnego preparatu multiwitaminowego zawierającego witaminę E należy przerwać co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem przyjmowania selumetynibu. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1. Geometric mean ratio and 90% CI of selumetinib AUC0-12, SS for T1 (fed) versus T2 (fasted)
2. Geometric mean ratio and 90% CI of selumetinib AUC0-12, SS for T3 (fed) versus T2 (fasted)
3. Descriptive statistics for GI AEs graded by CTCAE Version 5.0; Gastrointestinal toxicity diary incorporating the mBSFS-C and Nausea and Vomiting Symptom Rating Scale (adapted from the Children’s Cancer and Leukaemia Group); Usage of GI concomitant medication |
1. Stosunek średnich geometrycznych i 90% CI dla AUC0 12, SS selumetynibu w przypadku T1 (po posiłku) w porównaniu z T2 (na czczo)
2. Stosunek średnich geometrycznych i 90% CI dla AUC0 12, SS selumetynibu w przypadku T3 (po posiłku) w porównaniu z T2 (na czczo)
3. Statystyka opisowa dla zdarzeń niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego sklasyfikowanych wg CTCAE w wersji 5.0; Dzienniczek dotyczący działań toksycznych na przewód pokarmowy obejmujący skalę mBSFS-C oraz skalę objawów nudności i wymiotów (na podstawie Children’s Cancer and Leukemia Group); Stosowanie leków towarzyszących działających na przewód pokarmowy |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
PK: Day 8 of each treatment period;
Safety: from screening until 30 days after last dose |
PK: dzień 8 każdego okresu leczenia
Bezpieczeństwo: od fazy przesiewowej (screening) do 30 dnia po podaniu ostatniej dawki |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Safety and tolerability will be evaluated in terms of AEs, clinical safety laboratory assessments (clinical chemistry, haematology, urinalysis), physical examination, weight, vital signs, ECG, ECHO or cardiac MRI, ophthalmologic assessment and performance status; Assessments related to AEs will include: occurrence/frequency, relationship to study intervention, CTCAE grade, seriousness, death, AEs leading to discontinuation of study intervention, AEs of special interest
2. Plasma concentrations and PK parameters of selumetinib and N-desmethyl selumetinib after multiple dose administration, including, but not limited to: Cmax, AUClast, tmax, tlast |
1. Bezpieczeństwo i tolerancja będą oceniane na podstawie AE, kliniczno-laboratoryjnych ocen bezpieczeństwa (badanie biochemiczne, morfologia krwi, badanie ogólne moczu), badania przedmiotowego, pomiaru masy ciała, pomiarów podstawowych parametrów życiowych, EKG, ECHO lub RM serca, badania okulistycznego i oceny stanu sprawności; Oceny dotyczące AE będą obejmowały: występowanie/częstotliwość; związek z interwencją w ramach badania; stopień wg CTCAE; nasilenie; zgon; AE prowadzące do przerwania udziału w badaniu ; AE o szczególnym znaczeniu.
2. Stężenie osoczowe i parametry PK selumetynibu i N-desmetyloselumetynibu po podaniu wielokrotnych dawek, w tym m.in.: Cmax, AUClast, tmax, tlast |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
PK: Day 8 of each treatment period;
Safety: from screening until 30 days after last dose |
PK: dzień 8 każdego okresu leczenia
Bezpieczeństwo: od fazy przesiewowej (screening) do 30 dnia po podaniu ostatniej dawki |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | No |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| The trial evaluating the effect of food on the safety and pharmacokinetics of selumetinib |
| Badanie oceniająca wpływ żywności na bezpieczeństwo i farmakokinetykę selumetynibu |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Badanie jednoramienne, sekwencyjne z dwoma lub trzema okresami leczenia |
| Single-arm, Sequential, two or three period study |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 5 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Russian Federation |
| United States |
| Poland |
| Spain |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LSLV |
| „LVLS” (Last Visit Last Subject) |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 7 |
Print
