| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer |
| Cáncer de pulmón microcítico en estadio extendido |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer |
| Cáncer de pulmón microcítico en estadio extendido |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10041068 |
| E.1.2 | Term | Small cell lung cancer extensive stage |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
1. To estimate the objective response rate as assessed by blinded independent central review according to RECIST 1.1
2. To estimate 6-month progression free survival rate as assessed by blinded independent central review according to RECIST 1.1 |
1. Calcular la tasa de respuestas objetivas, según una evaluación central independiente con enmascaramiento conforme a los criterios RECIST 1.1
2. Calcular la tasa de supervivencia sin progresión a los 6 meses, según una evaluación central independiente con enmascaramiento conforme a los criterios RECIST 1.1 |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To evaluate duration of response based on RECIST 1.1 as assessed by blinded independent central review
2. To evaluate progression free survival based on RECIST 1.1 as assessed by blinded independent central review
3. To evaluate overall survival
4. To evaluate the best tumor size change as assessed by blinded independent central review
5. To evaluate the safety and tolerability of investigational treatment combinations based on proportion of adverse events
6. To evaluate changes in health-related quality of life assessments from baseline using the EORTC-QLQ-C30 |
1. Determinar la duración de la respuesta conforme a los criterios RECIST 1.1, según una evaluación central independiente con enmascaramiento
2. Determinar la supervivencia sin progresión conforme a los criterios RECIST 1.1, según una evaluación central independiente con enmascaramiento
3. Determinar la supervivencia global
4. Determinar la mejor variación del tamaño tumoral, según una evaluación central independiente con enmascaramiento
5. Determinar la seguridad y tolerabilidad de las combinaciones de tratamientos en investigación según la proporción de acontecimientos adversos
6. Determinar las variaciones de las evaluaciones de la calidad de vida relacionada con la salud con respecto al momento basal según el cuestionario QLQ-C30 de la EORTC |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Has histologically or cytologically confirmed diagnosis of ES-SCLC in need of first-line therapy
2. Has extensive-stage SCLC defined as Stage IV (T any, N any, M1a/b/c) by the American Joint Committee on Cancer, Eighth Edition
3. Is male or female, at least 18 years of age at the time of providing documented informed consent
4. Male participants are eligible to participate if they agree to the following during the intervention period and for at least the time needed to eliminate each study intervention after the last dose of study intervention. The length of time required to continue contraception for each study intervention is as follows:
- Lenvatinib (7 days)
- Etoposide, Cisplatin, or Carboplatin (180 days)
- Pembrolizumab, MK-4830, or MK-5890 (no contraception measures)
● Refrain from donating sperm
PLUS either:
● Be abstinent from heterosexual intercourse as their preferred and usual lifestyle (abstinent on a long-term and persistent basis) and agree to remain abstinent
OR
● Must agree to use contraception unless confirmed to be azoospermic (vasectomized or secondary to medical cause) as detailed below:
- Agree to use a male condom plus partner use of an additional contraceptive method when having penile-vaginal intercourse with a WOCBP who is not currently pregnant
● Contraceptive use by men should be consistent with local regulations regarding the methods of contraception for those participating in clinical studies. If the contraception requirements in the local label for any of the study interventions is more stringent than the requirements above, the local label requirements are to be followed
5. A female participant is eligible to participate if she is not pregnant or breastfeeding, and at least one of the following conditions applies:
● Is not a WOCBP
OR
● Is WOCBP and using a contraceptive method that is highly effective (with a failure rate of <1% per year), with low user dependency, or be abstinent from heterosexual intercourse as their preferred and usual lifestyle (abstinent on a long-term and persistent basis), during the intervention period and for at least the time needed to eliminate each study intervention after the last dose of study intervention and agrees not to donate eggs (ova, oocytes) to others or freeze/store for her own use for the purpose of reproduction during this period. The length of time required to continue contraception for each study intervention is as follows:
- Lenvatinib (30 days)
- Etoposide, Cisplatin, or Carboplatin (180 days)
- Pembrolizumab, MK-4830, or MK-5890 (120 days)
The investigator should evaluate the potential for contraceptive method failure (ie, noncompliance, recently initiated) in relationship to the first dose of study intervention
- A WOCBP must have a negative highly sensitive pregnancy test (urine or serum as required by local regulations) within 24 hours before the first dose of study intervention
- If a urine test cannot be confirmed as negative (eg, an ambiguous result), a serum pregnancy test is required. In such cases, the participant must be excluded from participation if the serum pregnancy result is positive
- The investigator is responsible for review of medical history, menstrual history, and recent sexual activity to decrease the risk for inclusion of a woman with an early undetected pregnancy
- Contraceptive use by women should be consistent with local regulations regarding the methods of contraception for those participating in clinical studies. If the contraception requirements in the local label for any of the study interventions is more stringent than the requirements above, the local label requirements are to be
followed
6. The participant (or legally acceptable representative) has provided documented informed consent for the study
7. Has measurable disease per RECIST 1.1 as assessed by local site investigator/radiology and verified by BICR. Lesions situated in a previously irradiated area are considered measurable if progression has been shown in such lesions. At least 1 lesion that meets the criteria for being measurable, as defined by RECIST 1.1, must be appropriate for selection as a target lesion
8. Submits an archival tumor tissue sample or newly obtained core, incisional, or excisional biopsy of a tumor lesion not previously irradiated where such sample exist. The sample may be submitted after enrollment but must be submitted within 4 weeks after randomization
9. Has an ECOG performance status of 0 or 1 assessed within 7 days before randomization
10. Has adequate organ function as defined in the protocol. Specimens must be collected within 10 days before the first dose of study intervention
11. Has adequately controlled BP with or without antihypertensive medications, defined as BP ≤150/90 mm Hg with no changes in antihypertensive medications within 1 week before randomization
12. Has a predicted life expectancy of >3 months |
1.Diagnóstico confirmado histológica/citológicamente de CPM-EE con necesidad de tratamiento de 1ª línea
2.Presencia de CPM en estadio extendido, definido como un estadio IV según el sistema del American Joint Committee on Cancer
3.Mujer o varón de 18 años en adelante en el momento de otorgar el CI documentado
4.Podrán participar varones que se comprometan a lo siguiente durante el período de intervención y durante, el tiempo necesario para eliminar cada intervención del estudio después de recibir la última dosis de la misma El tiempo que tendrá que mantenerse la anticoncepción con cada intervención del estudio es: Lenvatinib (7 días); Etopósido, cisplatino o carboplatino (180 días) y Pembrolizumab, MK 4830 o MK 5890 (sin necesidad de medidas anticonceptivas)
●Abstenerse de donar semen
●Abstenerse de mantener relaciones heterosexuales, como modo de vida habitual y preferido, y compromiso de mantener dicha abstinencia
O ●Comprometerse a utilizar métodos anticonceptivos, a menos que se confirme la presencia de azoospermia, según se detalla a continuación: Comprometerse a utilizar preservativo masculino más uso por parte de la pareja de un método anticonceptivo adicional cuando mantengan relaciones sexuales con penetración vaginal con MEF que no estén embarazadas
●El uso de anticonceptivos por los varones deberá cumplir la normativa local sobre métodos anticonceptivos para participantes en estudios clínicos. Si los requisitos de anticoncepción de la ficha técnica local de cualquiera de las intervenciones del estudio son más estrictos que los requisitos anteriores, deberán seguirse los requisitos de la FT local
5. Podrán participar mujeres que no estén embarazadas ni en período de lactancia y que cumplan al menos una de las condiciones siguientes:
●No es una MEF, o
●Es una MEF y utiliza un método anticonceptivo muy eficaz (índice de fallos<1% anual), con baja dependencia de la usuaria, o practica la abstinencia de relaciones heterosexuales como modo de vida preferido y habitual (abstinencia a largo plazo y persistente), durante el período de intervención y durante, como mínimo, el tiempo necesario para eliminar cada intervención del estudio después de recibir la última dosis de la misma y se compromete a no donar óvulos a otras personas ni congelarlos/conservarlos para su propio uso con fines de reproducción durante este período. El tiempo que tendrá que mantenerse la anticoncepción con cada intervención del estudio es el siguiente: Lenvatinib (30 días);Etopósido, cisplatino o carboplatino (180 días);Pembrolizumab, MK 4830 o MK 5890 (120 días)
El investigador deberá evaluar la posibilidad de fracaso del método anticonceptivo en relación con la primera dosis de la intervención del estudio
-Las MEF deberán dar negativo en una prueba de embarazo de alta sensibilidad (en orina o suero) realizada en las 24 hs previas a la primera dosis de la intervención del estudio
-Cuando no pueda confirmarse que el resultado de una prueba en orina es, será necesario hacer una prueba de embarazo en suero.En tales casos, la posible participante será excluida si el resultado de la prueba de embarazo en suero es positivo
-El investigador es responsable de revisar los antecedentes médicos, los antecedentes menstruales y la actividad sexual reciente para reducir el riesgo de incluir a una mujer con un embarazo de poco tiempo no detectado
-El uso de anticonceptivos por las mujeres deberá cumplir la normativa local sobre métodos anticonceptivos para participantes en estudios clínicos. Si los requisitos de anticoncepción de la ficha técnica local de cualquiera de las intervenciones del estudio son más estrictos que los requisitos anteriores, deberán seguirse los requisitos de la ficha técnica local
6.El participante (o su representante legal) ha otorgado su consentimiento informado documentado para el estudio
7.Presencia de enfermedad mensurable conforme a los criterios RECIST 1.1, según la evaluación del investigador o radiólogo del centro y verificada mediante una ECIE.Las lesiones ubicadas en una zona irradiada previamente se considerarán mensurables siempre que se haya constatado progresión en dichas lesiones.Presencia de al menos una lesión que cumpla los criterios de lesión mensurable, definidos por los criterios RECIST 1.1, y que sea adecuada para elección como lesión diana
8.Envío de una muestra de tejido tumoral de archivo o de una biopsia reciente, de una lesión tumoral no irradiada previamente, cuando se disponga de dicha muestra
9. Estado funcional del ECOG de 0 o 1 determinado en los 7 días previos a la aleatorización
10. Presencia de una función orgánica adecuada. Las muestras se obtendrán en los 10 días previos a la 1a dosis de la intervención del estudio
11.Presión arterial debidamente controlada, con o sin antihipertensivos, definida como una PA ≤150/90 mm Hg sin modificaciones de la medicación antihipertensiva en la semana previa a la aleatorización
12.Esperanza de vida prevista superior a 3 meses |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Has had major surgery within 3 weeks before first dose of study interventions
2. Has a preexisting ≥Grade 3 gastrointestinal or non-gastrointestinal fistula
3. Has urine protein ≥1 g/24 hours
4. Has a LVEF below the institutional (or local laboratory) normal range, as determined by MUGA or ECHO
5. Prolongation of QTcF interval to >480 ms
6. Has clinically significant cardiovascular disease or major arterial thromboembolic event within 12 months before first dose of study intervention, including New York Heart Association Class III or IV congestive heart failure, unstable angina, myocardial infarction, cerebral vascular accident, or cardiac arrhythmia associated with hemodynamic instability
7. Has active hemoptysis (bright red blood of at least 0.5 teaspoon) within 3 weeks before the first dose of study intervention
8. Has gastrointestinal malabsorption or any other condition that might affect oral study intervention absorption
9. Has serious nonhealing wound, ulcer, or bone fracture within 28 days before first dose of study intervention
10. Has any major hemorrhage or venous thromboembolic events within 3 months before the first dose of study intervention. Participants with venous thrombosis diagnosed more than 3 months before the first dose of study intervention must be on stable doses of anticoagulants
11. Has a history of inflammatory bowel disease
12. Has a history of a gastrointestinal perforation within 6 months before the first dose of study intervention
13. Is considered a poor medical risk due to a serious, uncontrolled medical disorder or nonmalignant systemic disease. Examples include, but are not limited to, uncontrolled major seizure disorder, unstable spinal cord compression, or superior vena cava syndrome
14. Has received prior therapy with an anti-PD-1, anti-PD-L1, or anti PD-L2 agent or with an agent directed to another stimulatory or coinhibitory T-cell receptor (eg, anti-CTLA-4, anti-OX-40, anti-CD137, anti-CD27)
15. Has received prior treatment (chemotherapy, radiotherapy, or surgical resection) including investigational agents for SCLC
16. Is expected to require any other form of antineoplastic therapy for SCLC, including radiation therapy, while on study
17. Has received a live or live-attenuated vaccine within 30 days before the first dose of study intervention. Administration of killed vaccines are allowed
18. Is currently participating in or has participated in a study of an investigational agent or has used an investigational device within 4 weeks before the first dose of study intervention
19. Has radiographic evidence of encasement or invasion of a major blood vessel, or of intratumoral cavitation
20. Has symptomatic ascites, pleural effusion, or pericardial effusion. A participant who is clinically stable following treatment for these conditions (including therapeutic thoraco-or paracentesis) is eligible
21. Has a diagnosis of immunodeficiency or is receiving chronic systemic steroid therapy (in dosing exceeding 10 mg daily of prednisone equivalent) or any other form of immunosuppressive therapy within 7 days prior the first dose of study intervention
22. Has a known additional malignancy that is progressing or has required active treatment within the past 3 years
23. Has known active CNS metastases and/or carcinomatous meningitis
24. Has a history of severe hypersensitivity reaction (≥ Grade 3) to any study intervention and/or any of its excipients
25. Has an active autoimmune disease that has required systemic treatment in past 2 years (ie, with use of disease modifying agents, corticosteroids or immunosuppressive drugs). Replacement therapy (eg, thyroxine, insulin, or physiologic corticosteroid replacement therapy for adrenal or pituitary insufficiency) is not considered a form of systemic treatment and is allowed
26. Has a history of (noninfectious) pneumonitis/interstitial lung disease that required steroids or has current pneumonitis/interstitial lung disease
27. Has a known history of, or active, neurologic paraneoplastic syndrome
28. Has an active infection requiring systemic therapy
29. Has a known history of HIV infection. No HIV testing is required unless mandated by local health authority
30. Has a known history of Hepatitis B (defined as HBsAg reactive) or known active Hepatitis C virus (defined as HCV RNA [qualitative] is detected) infection
31. Has a history or current evidence of any condition, therapy, or laboratory abnormality that might confound the results of the study, interfere with the participant's participation for the full duration of the study, or is not in the best interest of the participant to participate, in the opinion of the treating investigator
32. Has a known psychiatric or substance abuse disorder that would interfere with the participant’s ability to cooperate with the requirements of the study
33. Has had an allogenic tissue/solid organ transplant |
1.Antecedentes de una intervención de cirugía mayor en las 3 semanas previas a la 1ª dosis de la intervención del estudio
2.Presencia de una fístula gastrointestinal o no gastrointestinal de grado≥3
3.Proteinuria ≥1g/24horas
4.FEVI por debajo del intervalo normal del centro, determinada mediante MUGA o ecocardiograma
5.Prolongación del intervalo QTcF>480 ms
6.Presencia de una enfermedad cardiovascular significativa o episodio tromboembólico arterial importante en los 12 meses previos a la 1ª dosis de la intervención del estudio, como insuficiencia cardíaca congestiva en clase III o IV de la New York Heart Association, angina de pecho inestable, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o arritmia cardíaca asociada a inestabilidad hemodinámica
7.Hemoptisis activa en las 3 semanas previas a la 1ª dosis de la intervención del estudio
8.Presencia de malabsorción gastrointestinal o cualquier otra afección que pueda afectar a la absorción de la intervención del estudio oral
9.Presencia de una herida o úlcera no cicatrizada o una fractura ósea no consolidada grave en los 28 días previos a la 1ª dosis de la intervención del estudio
10.Hemorragia importante o episodios tromboembólicos venosos en los 3 meses previos a la 1ª dosis de la intervención del estudio.Los participantes con trombosis venosa diagnosticada más de 3 meses antes de la 1ª dosis de la intervención del estudio deberán estar recibiendo dosis estables de anticoagulantes
11.Antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal
12.Antecedentes de perforación digestiva en los 6 meses previos a la 1ª dosis de la intervención del estudio
13.Se considera que el participante tiene un riesgo médico elevado debido a un trastorno médico grave y no controlado o una enfermedad sistémica no maligna.Como trastorno convulsivo importante no controlado, compresión medular inestable o síndrome de la vena cava superior
14.Recepción de tto. previo con un fármaco anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti- PD-L2 o con un fármaco dirigido contra otro receptor de los linfocitos T estimulador o coinhibidor
15.Recepción de tto. previo (quimioterapia, radioterapia o resección quirúrgica), incluidos fármacos en investigación, contra el CPM
16.Previsión de necesitar cualquier otra forma de tratamiento antineoplásico contra el CPM, incluida la radioterapia, durante el estudio
17.Recepción de una vacuna de microorganismos vivos o vivos atenuados en los 30 días previos a la 1ª dosis de la intervención del estudio.Se permite la administración de vacunas inactivadas
18.Participación activa o pasada en un estudio de un fármaco en investigación o uso de un dispositivo en investigación en las 4 semanas previas a la administración de la 1ª dosis de la intervención del estudio
19.Signos radiológicos de atrapamiento o invasión de un vaso sanguíneo importante o de cavitación intratumoral
20.Presencia de ascitis, derrame pleural o derrame pericárdico sintomático.Podrán participar candidatos que se encuentren clínicamente estables tras recibir tto. por estos procesos
21.Diagnóstico de inmunodeficiencia o recepción de tto. sistémico crónico con corticoides (más de 10 mg diarios de prednisona o equivalente) o cualquier otra forma de tto. inmunodepresor en los 7 días previos a la 1ª dosis de la intervención del estudio
22.Presencia de otra neoplasia maligna conocida que esté en progresión o que haya precisado tto. activo en los últimos 3 años
23.Metástasis activas en el SNC y/o meningitis carcinomatosa conocidas
24.Antecedentes de hipersensibilidad grave (grado≥3) a la intervención del estudio y/o a cualquiera de sus excipientes
25.Presencia de una enfermedad autoinmunitaria activa que haya precisado tto. sistémico en los 2 últimos años. El tto. de reposición (como tiroxina, insulina o corticoides en dosis fisiológicas por insuficiencia suprarrenal o hipofisaria) no se considera una forma de tto. sistémico y se permitirá su uso
26.Antecedentes de neumonitis (no infecciosa)/neumopatía intersticial que precisó corticoides o presencia de una neumonitis/neumopatía intersticial
27.Antecedentes o presencia activa de un síndrome paraneoplásico neurológico
28.Presencia de una infección activa con necesidad de tratamiento sistémico
29.Antecedentes de infección por VIH
30.Antecedentes de infección por el virus de la hepatitis B o de infección activa por el virus de la hepatitis C
31.Antecedentes o datos presentes de cualquier proceso, tratamiento o anomalía analítica que, según el investigador responsable del tratamiento, podría confundir los resultados del estudio,dificultar la participación durante la totalidad del estudio o motivar que la participación no sea lo más conveniente para el posible participante
32. Presencia de un trastorno psiquiátrico o por abuso de sustancias que podría dificultar la capacidad del participante para colaborar en el cumplimiento de los requisitos del estudio
33. Recepción de un alotrasplante de órgano sólido/tejidos |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1. Objective Response Rate (ORR) as Assessed by Blinded Independent Central Review (BICR) per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1 (RECIST 1.1)
2. Six-Month Progression-Free Survival (PFS) as Assessed by BICR per RECIST 1.1 |
1. Tasa de respuestas objetivas (TRO), según una evaluación central independiente con enmascaramiento (ECIE) conforme a los criterios RECIST 1.1
2. Tasa de supervivencia sin progresión (SSP) a los 6 meses, según una evaluación central independiente con enmascaramiento (ECIE) conforme a los criterios RECIST 1.1 |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Up to approximately 5 years
2. Up to approximately 6 months |
1. Hasta aproximadamente 5 años
2. Hasta aproximadamente 6 meses |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Duration of Response (DOR) as Assessed by BICR per RECIST 1.1
2. PFS as Assessed by BICR per RECIST 1.1
3. Overall Survival (OS)
4. Percent Change From Baseline in Tumor Size as Assessed by BICR
5. Number of Participants Who Experienced an Adverse Event (AE)
6. Number of Participants Who Discontinued Study Treatment Due to an AE
7. Change From Baseline in the European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire C30 (EORTC QLQ-C30) Global Health Status/Quality of Life Scale (Items 29 and 30) at Week 19 |
1. Duración de la respuesta conforme a los criterios RECIST 1.1, según una evaluación por ECIE
2.SSP conforme a los criterios RECIST 1.1, según una evaluación por ECIE
3. Supervivencia global (SG)
4. Variación del tamaño tumoral, según una evaluación por ECIE
5. Número de participantes que experimenten eventos adversos (EA)
6. Numero de participanes que discontinúen el tratamiento del estudio debido a un EA
7. Variación entre el momento basal y la semana 19 de la escala de estado de salud general/calidad de vida del cuestionario QLQ-C30 de la EORTC (apartados 29-30) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Up to approximately 5 years
2. Up to approximately 5 years
3. Up to approximately 5 years
4. Baseline, 5 years
5. Up to approximately 5 years
6. Up to approximately 5 years
7. Baseline, Week 19 |
1. Hasta aproximadamente 5 años
2. hasta aproximadamente 5 años
3. hasta aproximadamente 5 años
4. Momento basal, 5 años
5. Hasta aproximadamente 5 años
6. Hasta aproximadamente 5 años
7. Momento basal, semana 19 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 25 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Israel |
| Korea, Republic of |
| Russian Federation |
| United States |
| Austria |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Poland |
| Spain |
| Switzerland |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
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