| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Active Sjögren's syndrome |
| Syndrome de Sjögren actif |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Sjögren's syndrome |
| Syndrome de Sjögren |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10040767 |
| E.1.2 | Term | Sjogren's syndrome |
| E.1.2 | System Organ Class | 10028395 - Musculoskeletal and connective tissue disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To demonstrate superiority of ianalumab over placebo based on change from baseline in ESSDAI score at Week 48.
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| Démontrer la supériorité du ianalumab par rapport au placebo sur la variation du score ESSDAI (EULAR Sjogren's Syndrome Disease activity Index) à la semaine 48 par rapport à la baseline. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Key secondary objectives analysis plan B (EU):
To demonstrate superiority of ianalumab over placebo based on:
●proportion of patients achieving ≥3 points reduction from baseline in ESSDAI score at Week 48
● proportion of patients achieving low systemic disease activity defined as ESSDAI<5 at Week 48
● To evaluate the proportion of patients achieving ≥ 1 point or 15% reduction from baseline in ESSPRI at Week 48
To demonstrate superiority of ianalumab over placebo based on:
● proportion of patients achieving ≥3 points reduction from baseline in ESSDAI score at Week 24
● change from baseline in stimulated whole salivary flow (sSF) rate at Week 48
● change from baseline in Physician’s Global Assessment (PhGA) at Week 48
● change from baseline in Patient’s Global Assessment (PaGA) at Week 48
● change from baseline in functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue (FACIT-F) score at Week 48.
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Objectifs secondaires principaux plan d’analyse B (EU):
● Démontrer la supériorité du ianalumab par rapport au placebo :
- d'après la proportion de patients ayant obtenu une réduction ≥ 3 points du score ESSDAI à la semaine 48 par rapport à la baseline
- d'après la proportion de patients ayant obtenu une "faible activité de la maladie systémique" définie comme un score ESSDAI < 5 à la semaine 48
● Evaluer la proportion de patients ayant obtenu ≥ 1 point ou 15 % de réduction du score ESSPRI (EULAR Sjogren’s Syndrome Patient Reported Index) à la semaine 48 par rapport à la baseline
● Démontrer la supériorité du ianalumab par rapport au placebo:
- d'après la proportion de patients ayant obtenu une réduction ≥ 3 points du score ESSDAI à la semaine 24 par rapport à la baseline
- d'après la variation du débit salivaire total stimulé (sSF) à la semaine 48 par rapport à la baseline
- d'après la variation du score de l'évaluation de l’activité globale de la maladie par le médecin (PhGA) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Participants eligible for inclusion in this study must meet all of the following criteria:
1. Signed informed consent must be obtained prior to participation in the study
2. Women and men ≥ 18 years of age
3. Classification of Sjögren's syndrome according to the ACR/EULAR 2016 criteria(Shiboski et al 2017)
4. Time since diagnosis of Sjögren's of ≤ 7.5 years at screening
5. Positive anti-Ro/SSA antibody at screening
● Patients negative for anti-Ro/SSA antibody are eligible, if they have a positive salivary gland biopsy confirmed by central expert review
● Enrollment of anti-Ro/SSA-negative patients will be limited up to ≤10% of the study population
6. Screening ESSDAI score of ≥ 5 within the following 8 domains: constitutional, lymphadenopathy, glandular, articular, cutaneous, renal, hematological and biologic.
7. Stimulated whole salivary flow (sSF) rate of ≥ 0.05 mL/min at screening
8. Ability to communicate well with the Investigator, understand and agree to comply with the requirements of the study
9. Patients taking hydroxychloroquine (≤ 400 mg/day), methotrexate (≤ 25 mg/week) or azathioprine (≤ 150 mg/day) alone or in combination, are allowed to continue their medication,
and must have been on a stable dose for at least 30 days prior to randomization. Stable dose within the predefined dose limits should be maintained throughout the 52 weeks of the blinded treatment period of the study
10. Patients taking systemic corticosteroids have to be on a stable dose of ≤ 10 mg/day predniso(lo)ne or equivalent for at least 30 days before randomization. Stable dose should be maintained throughout the 52 weeks of the blinded treatment period of the study, however
limited increases of the corticosteroid dose for a limited time and tapering of background steroids are allowed during the course of the study as described in Section 6.2.1
11. Patients taking
● disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs) other than specifically allowed in
inclusion criterion #9 must or
● the following Traditional Chinese Medicines: Total glucoside of peony (TGP) or Tripterium glycosides (TG)discontinue these medications at least 30 days prior to randomization, except for leflunomide, which has to be discontinued for 8 weeks prior to
randomization unless a cholestyramine wash-out has been performed. |
Pour l’inclusion dans l’étude, les patients doivent remplir tous les critères suivants :
1. Recueil du formulaire de consentement éclairé signé avant la participation à l’étude.
2. Femmes et hommes âgés de 18 ans et plus
3. Classification du syndrome de Sjögren conformément aux critères ACR/EULAR de 2016
4. Ancienneté du diagnostic de syndrome de Sjögren ≤ 7,5 ans au moment de la sélection
5. Séropositivité pour les anticorps anti-Ro/SSA à la sélection
● Les patients négatifs à la recherche d’anticorps anti-Ro/SSA sont éligibles, s'ils ont une biopsie positive des glandes salivaires confirmée à la relecture centralisée.
● L’inclusion de patients négatifs à la recherche d’anticorps anti-Ro/SSA sera limitée à ≤ 10 % de la population de l'étude.
6. Score ESSDAI à la sélection ≥ 5 dans les 8 domaines suivants : Signes généraux, Lymphadénopathie, Glandulaire, Articulaire, Cutané, Rénal, Hématologique et Biologique.
7. Débit salivaire total stimulé (sSF) ≥ 0,05 ml/min à la sélection.
8. Être en mesure de bien communiquer avec l'investigateur, de comprendre et d’accepter de respecter les exigences de l'étude.
9. Les patients sous hydroxychloroquine (≤ 400 mg/jour), méthotrexate (≤ 25 mg/semaine) ou azathioprine (≤ 150 mg/jour) seul ou en association sont autorisés à poursuivre leur traitement et doivent avoir été sous dose stable pendant au moins 30 jours avant la randomisation.
Une dose stable dans les limites posologiques prédéfinies doit être maintenue tout au long des 52 semaines de la période de traitement en aveugle de l'étude.
10. Les patients sous corticoïdes systémiques doivent être sous dose stable de predniso(lo)ne ≤ 10 mg/jour ou d’un médicament équivalent pendant au moins 30 jours avant la randomisation.
Une dose stable doit être maintenue tout au long des 52 semaines de la période de
traitement en aveugle de l'étude, toutefois des augmentations limitées de la dose de
corticoïdes pendant une durée limitée et une diminution progressive des stéroïdes en
traitement de fond sont autorisées pendant le déroulement de l'étude, comme décrit dans
la section 6.2.1.
11. Les patients sous
● traitements de fond antirhumatismaux (DMARD) autres que ceux spécifiquement autorisés dans le critère d'inclusion n°9, ou
● prenant les traitements traditionnels chinois suivants : glucosides totaux de pivoine(TGP) ou tripterium (TG)
doivent arrêter ces médicaments au moins 30 jours avant la visite de randomisation à l'exception du léflunomide, qui doit être arrêté 8 semaines avant la randomisation sauf si le sevrage s'accompagne d’une prise de cholestyramine. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Exclusion criteria
1. Presence of another autoimmune rheumatic disease that is active and constitutes the principal illness, specifically:
● Moderate-to-severe active systemic lupus erythematosus (SLE) with anti-dsDNA positivity and renal involvement, or other organ involvement that impedes on ability to score ESSDAI domains
● Active rheumatoid arthritis (RA) that impedes on the ability to score the ESSDAI articular domain
● Systemic sclerosis
● Any other concurrent connective tissue disease (e.g., lupus nephritis (LN), large vessel vasculitis (LVV), Sharp syndrome (mixed connective tissue disease) that is active and requires immunosuppressive treatment outside the scope of this trial and would impede on Sjögren's syndrome organ domain assessments.
2. Use of other investigational drugs within 5 half-lives of enrollment, or within 30 days or until the expected pharmacodynamic effect has returned to baseline, whichever is longer, or longer if required by local regulations
3. Prior treatment with ianalumab
4. Prior use of a B-cell depleting therapy other than ianalumab (e.g., rituximab, other anti-CD20 mAb, anti-CD22 mAb or anti-CD52 mAb) within 36 weeks prior to randomization or as long as B-cell count is <50 cells/μL
5. Prior treatment with any of the following within 6 months prior to randomization:
iscalimab (anti CD-40), belimumab (anti-BAFF mAb), abatacept (CTLA4-Fc Ig), anti-tumor necrosis factor alpha (TNFα) biologic agents, immunoglobulins (i.v./s.c.) plasmapheresis; i.v. or oral cyclophosphamide and mycophenolate mofetil (MMF), i.v. or oral cyclosporine A;
any other immunosuppressants (e.g., JAK inhibitors or other kinase inhibitors) unless explicitly allowed in inclusion criterion #9
6. Use of corticosteroids (predniso(lo)ne or equivalent corticosteroid) at dose >10 mg/day
7. Any one of the following laboratory values at screening:
● Hemoglobin levels < 8.0 g/dL
● White blood cells (WBC) count < 2.0 x 103/µL
● Platelet count < 80 x 103/µL
● Absolute neutrophil count (ANC) < 0.8 x 103/µL (one re-test is allowed during the screening period)
8. Active viral, bacterial or other infections requiring systemic treatment at the time of screening or randomization, or history of recurrent clinically significant infection or of bacterial infections with encapsulated organisms
9. History of hypersensitivity to any of the study drugs or its excipients or to drugs of similar chemical classes (e.g., mAb of IgG1 class) or to any of the constituents of the study drug formulation (sucrose, L-histidine hydrochloride/ L-histidine, polysorbate 20)
10. History of major organ, hematopoietic stem cell or bone marrow transplant
11. Required regular use of medications known to cause dry mouth/eyes as a regular and major side effect, and which have not been on a stable dose for at least 30 days prior to Screening, or any anticipated change in the treatment regimen during the course of the study
12. Use of topical ocular prescription medications (excluding artificial tears, gels, lubricants) that have not been on a stable dose for at least 90 days prior to randomization, or any anticipated change in the treatment regimen during the course of the study
13. Receipt of live/attenuated vaccine within a 4-week period prior to randomization
14. History of primary or secondary immunodeficiency, including a positive human immunodeficiency virus (HIV) (ELISA and Western blot) test result
15. History of malignancy of any organ system (other than localized basal cell carcinoma of the skin or in situ cervical cancer or Sjögren’s related lymphoma), treated or untreated, within the past 5 years, regardless of whether there is evidence of local recurrence or metastases.
16. History of sarcoidosis
17. Any surgical, medical (e.g., uncontrolled hypertension, heart failure or diabetes mellitus), psychiatric or additional physical condition that the Investigator feels may jeopardize the patient in case of participation in this study
18. Chronic infection with hepatitis B (HBV) or hepatitis C (HCV).
19. Evidence of active tuberculosis (TB) infection (after anti-TB treatment, patients with history of or latent TB may become eligible according to national guidelines)
20. Pregnant or nursing (lactating) women
21. Women of child-bearing potential, defined as all women physiologically capable of becoming pregnant, unless they are using highly effective methods of contraception while on study treatment and for 6 months after stopping of investigational medication.
22. Patients with a known history of non-compliance to medication, or who were unable or unwilling to complete PRO questionnaires, or who are unable or unwilling to use the device for collection of PROs. |
Les patients remplissant au moins un des critères suivants ne sont pas éligibles pour inclusion dans cette étude :
1. Présence d'une autre maladie rhumatismale auto-immune active et constituant la maladie primitive, notamment :
a. Lupus érythémateux systémique actif (SLE) modéré à sévère, avec positivité des anti-ADNdb et atteinte rénale, ou autre atteinte d'un organe qui entrave l’évaluation des scores des domaines de l’ESSDAI.
b. Polyarthrite rhumatoïde active (PR) qui entrave l’évaluation du score du domaine articulaire de l’ESSDAI.
c. Sclérodermie systémique.
d. Toute autre maladie concomitante du collagène (par ex. glomérulonéphrite lupique [GNL]), vascularite des gros vaisseaux (VGV), syndrome de Sharp (maladie du collagène mixte), active et nécessitant un traitement immunosuppresseur n'entrant pas dans le cadre de cet essai et susceptible d’entraver les évaluations des domaines organiques du syndrome de Sjögren.
2. Administration d’autres médicaments à l’essai dans les 30 jours ou les 5 demi-vies précédant l’inclusion ou jusqu'à ce que l'effet pharmacodynamique attendu soit revenu à la baseline, la durée la plus longue prévalant ou un délai plus long si la réglementation locale l’exige.
3. Traitement antérieur par ianalumab.
4. Utilisation antérieure d’un traitement de déplétion des lymphocytes B autre que le ianalumab (par ex. rituximab, autre Acm anti-CD 20, Acm anti-CD22 ou Acm anti-CD52) dans les 36 semaines précédant la randomisation ou tant que le nombre de lymphocytes B est < 50 cellules/μL.
5. Traitement antérieur par l’un des médicaments suivants dans les 6 mois précédant la
randomisation :
● iscalimab (anti CD-40), belimumab (anti-BAFF mAb), abatacept (CTLA4-Fc Ig), agents biologiques anti-facteur de nécrose tumorale alpha (TNFα), immunoglobulines (iv/sc) par plasmaphérèse ; cyclophosphamide et mycophénolate mofétil (MMF) par voie iv ou orale, cyclosporine A par voie iv ou orale;
● tout autre immunosuppresseur (par ex, inhibiteurs de JAK ou autres inhibiteurs de kinase) sauf autorisation explicite dans le critère d’inclusion n° 9.
6. Utilisation de stéroïdes (predniso(lo)ne ou corticoïde équivalent) à une dose > 10 mg/jour.
7. Présence de l'une des valeurs biologiques suivantes à la sélection :
● Taux d'hémoglobine inférieur à 8,0 g/dL
● Numération leucocytaire (GB) < 2,0 x 103/μL
● Numération plaquettaire < 80 x 103/μL
● Numération absolue des polynucléaires neutrophiles (ANC) < 0,8 x 103/μL (une seconde numération est autorisée pendant la période de sélection).
8. Infections actives virales, bactériennes ou autres nécessitant un traitement systémique au moment de la sélection ou de la randomisation, ou antécédents d'infection récurrente cliniquement significative ou d'infections bactériennes avec des organismes encapsulés.
9. Antécédents d'hypersensibilité à l'un des médicaments à l'étude ou à ses excipients ou à des médicaments de classes chimiques similaires (par ex. anticorps monoclonaux de classe IgG1) ou à l'un des excipients de la formulation du médicament à l'étude (saccharose, chlorhydrate de L-histidine, L-histidine, polysorbate 20).
10. Antécédents de transplantation d'organe vital, de greffe de cellules souches hématopoïétiques ou de moelle osseuse.
11. Utilisation régulière nécessaire de médicaments connus pour provoquer une sècheresse buccale/oculaire comme effet indésirable régulier et majeur et qui n’ont pas été administrés à dose stable pendant au moins 30 jours avant la sélection, ou toute modification prévue du schéma thérapeutique au cours de l'étude.
12. Utilisation de médicaments topiques oculaires sur prescription (à l'exclusion des larmes artificielles, gels, lubrifiants) qui n’ont pas été administrés à dose stable pendant au moins 90 jours avant la randomisation, ou toute modification prévue du schéma thérapeutique au cours de l'étude.
13. Vaccin vivant/atténué au cours d’une période de 4 semaines précédant la randomisation.
14. Antécédents de pathologies immunodéficitaires primaires ou secondaires, y compris un résultat positif au dépistage du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (ELISA et Western blot).
15. Antécédents de tumeur maligne de tout système d'organes (autre que le carcinome basocellulaire cutané localisé, le cancer du col utérin in-situ ou le lymphome lié au syndrome de Sjögren) traitée ou non au cours des 5 dernières années, que ce soit avec
ou sans signe de récidive locale ou de métastases.
16. Antécédents de sarcoïdose.
17. Pathologies chirurgicales, médicales (par ex. hypertension non contrôlée, insuffisance cardiaque ou diabète sucré), psychiatriques ou physiques supplémentaires qui, de l'avis
de l'investigateur, pourraient compromettre la sécurité du patient en cas de participation à cette étude.
18. Infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB) ou de l'hépatite C (VHC). Une sérologie positive pour l'antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs) entraîne l’exclusion du patient.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Change from baseline in ESSDAI score as compared to placebo. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary endpoints Plan B (EU)
● Proportion of patients achieving ≥3 points reduction from baseline in ESSDAI score at Week 48
● Proportion of patients achieving ESSDAI <5 at Week 48
● Proportion of patients achieving ≥1 point or 15% reduction from baseline in ESSPRI at Week 48
● Proportion of patients achieving ≥3 points reduction from baseline in ESSDAI score at Week 24
● Change from baseline in stimulated whole salivary flow rate at Week 48
● Change from baseline in PhGA at Week 48
● Change from baseline in PaGA at Week 48
● Change from baseline in FACIT-F score at Week 48
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 48 or 24 weeks respectively (detail see section E.5.2) |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| tolerability, immunogenicity |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 39 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Brazil |
| Chile |
| China |
| Guatemala |
| Korea, Democratic People's Republic of |
| Mexico |
| Singapore |
| Turkey |
| United States |
| Austria |
| Belgium |
| Czechia |
| France |
| Germany |
| Lithuania |
| Poland |
| Portugal |
| Spain |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS (referred to in the protocol LPLV= Last Patient Last Visit) |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 9 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 9 |
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