| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Virus Diseases [C02] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine the effectiveness of enoxaparin and apixaban in patients hospitalized (but not yet intubated) with confirmed COVID-19 |
| Determinare l’efficacia di enoxaparina e apixaban nei pazienti ricoverati in ospedale (ma non ancora intubati) con COVID-19 confermata |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To determine the safety of enoxaparin and apixaban in patients hospitalized (but not yet intubated) with confirmed COVID-19 |
| Determinare la sicurezza di enoxaparina e apixaban nei pazienti ricoverati in ospedale (ma non ancora intubati) con COVID-19 confermata |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Hospitalization within the prior 24 hours for either confirmed (based
on PCR or antigen positive test for SARS-CoV-2) or suspected COVID-19
based on 3 criteria (all 3 must be present for suspected cases):
a. Fever >38 degrees Celsius
b. O2 saturation =94
c. Abnormal laboratory marker (at least 1)
i. d-dimer =1.0 µg /mL
ii. CRP >2 mg/L
iii. Ferritin >300 µg /L
iv. Lymphopenia <1500 cells /m3
2. Patient or legal guardian provides written informed consent |
1. Ricovero in ospedale nelle precedenti 24 ore per COVID-19 confermata (in base alla positività del test della PCR o dell’antigene di SARS-CoV-2) o per sospetto di COVID-19 in base a 3 criteri (tutti e 3 devono essere presenti nei casi sospetti):
a. Febbre superiore a 38 °C
b. Saturazione dell’ossigeno = 94
c. Marker di laboratorio anormale (almeno 1)
i. d-dimero = 1,0 µg/ml
ii. CRP > 2 mg/l
iii. Ferritina > 300 µg/l
iv. Linfopenia < 1500 cellule/m3
2. Il paziente o il tutore legale devono aver fornito il consenso informato scritto |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Age <18 years
2. Mechanical ventilation on admission or high likelihood for the need for
invasive mechanical ventilation within 24 hours of admission
3. Anticipated duration of hospital stay <72 hours
4. Treatment with therapeutic dose UFH or LMWH, vitamin K antagonists,
or NOACs within seven days
5. Active bleeding
6. Risk factors for bleeding, including:
a. intracranial surgery or stroke within 3 months
b. history of intracerebral arteriovenous malformation
c. cerebral aneurysm or mass lesions of the central nervous system
d. intracranial malignancy
e. history of intracranial bleeding
f. history of bleeding diatheses (e.g., hemophilia)
g. history of gastrointestinal bleeding within previous 3 months
h. thrombolysis within the previous 7 days
i. presence of an epidural or spinal catheter
j. recent major surgery <14 days
k. uncontrolled hypertension (sBP > 200 mmHg or dBP > 120 mmHg)
l. other physician-perceived contraindications to anticoagulation
m. Platelet count <50 x109/L, INR >2.0, or baseline aPTT
>50 seconds
n. Hemoglobin <80 g/L (to minimize the likelihood of requiring red blood cell transfusion if potential bleeding were to occur)
o. current treatment with antithrombotics or antiplatelet agents including but not limited to ticagrelor, prasugrel, and aspirin> 100mg, or non-steroidal anti-inflammatory drugs (e.g. ibuprofen, naproxyn, etc.) due to increased risk of bleeding, unless such agents can be permanently discontinued (aspirin <= 100mg and clopidogrel <=75mg is permitted)
7. Acute or subacute bacterial endocarditis
8. History of heparin induced thrombocytopenia (HIT) or other heparin
allergy including hypersensitivity
9. Patients with non-COVID-19 related clinical condition for which life
expectancy is <6 months
10. Pregnancy (women of childbearing potential are required to have a
negative pregnancy test prior to enrollment)
11. Active enrollment in other trials related to anticoagulation
12. Patients has end stage kidney disease (ESKD) on chronic dialysis
13. Patient is a member of a vulnerable population: In the judgment of the investigator the patient is unable to give Informed Consent for reasons of severe chronic incapacity, immaturity, adverse personal circumstances or lack of autonomy. This may include: Individuals with mental disability, persons in nursing homes, children, impoverished persons, persons in emergency situations, homeless persons, nomads, refugees, and those incapable of giving informed consent. Vulnerable
populations also may include members of a group with a hierarchical structure such as university students, subordinate hospital and laboratory personnel, employees of the Sponsor, members of the armed forces, and persons kept in detention. Note: Patients who are unable to give informed consent because of their acute illness may enter the trial if consent is provided by a legally authorized representative. |
1. Età < 18 anni
2. Ventilazione meccanica al momento del ricovero o elevata probabilità della necessità di una ventilazione meccanica invasiva entro 24 ore dal ricovero
3. Durata prevista del ricovero in ospedale < 72 ore
4. Trattamento con dose terapeutica di UFH o LMWH, antagonisti della vitamina K o NOAC entro sette giorni
5. Emorragie attive
6. Fattori di rischio per emorragie, inclusi:
a. chirurgia intracranica o ictus nei precedenti 3 mesi
b. anamnesi di malformazione arterovenosa intracerebrale
c. aneurisma cerebrale o masse nel sistema nervoso centrale
d. tumore maligno intracranico
e. anamnesi di emorragie intracraniche
f. anamnesi di diatesi emorragiche (ad es., emofilia)
g. anamnesi di emorragie gastrointestinali nei precedenti 3 mesi
h. trombolisi nei precedenti 7 giorni
i. presenza di un catetere epidurale o spinale
j. intervento chirurgico maggiore nei precedenti 14 giorni
k. ipertensione non controllata (sBP > 200 mmHg o dBP > 120 mmHg)
l. altre controindicazioni agli anticoagulanti indicate dal medico
m. conta piastrinica <50 x109/l, INR > 2,0 o aPTT al basale
> 50 secondi
n. Emoglobina < 80 g/l (per minimizzare la probabilità della necessità di una trasfusione di eritrociti in caso di potenziale emorragia)
o. trattamento in corso con antitrombotici o agenti antipiastrinici, inclusi senza limitarsi a ticagrelor, prasugrel e aspirina > 100 mg farmaci antinfiammatori non steroidei (ad es., ibuprofene, naprossene, ecc.) a causa dell’aumento del rischio di emorragie, tranne nel caso in cui tali agenti possano essere interrotti in modo permanente (sono permessi l’aspirina = 100 mg e il clopidogrel = 75 mg)
7. Endocardite batterica acuta o subacuta
8. Anamnesi di trombocitopenia indotta da eparina (HIT) o altra allergia all’eparina inclusa l’ipersensibilità
9. Pazienti con condizioni clinica non correlata alla COVID-19 per i quali l’aspettativa di vita è inferiore a 6 mesi
10. Gravidanza (prima dell’arruolamento le donne potenzialmente fertili devono avere un risultato negativo del test di gravidanza)
11. Arruolamento attivo in altri studi correlati all’anticoagulazione
12. I pazienti hanno una patologia renale terminale (ESKD) e sono in dialisi cronica
13. Il paziente appartiene alla popolazione vulnerabile: a seconda del giudizio dello sperimentatore, il paziente non è in grado di fornire il consenso informato per motivi di incapacità, immaturità, circostanze personali avverse o mancanza di autonomia. Queste persone possono includere: soggetti con invalidità mentale, persone in case di riposo, bambini, persone in condizioni economiche fragili, persone in situazioni di emergenza, persone senzatetto, nomadi, rifugiati e altre persone che non sono in grado di fornire il consenso informato. Le popolazioni vulnerabili possono inoltre includere persone appartenenti a un gruppo con struttura gerarchica come studenti universitari, personale subordinato di ospedali e laboratori, dipendenti dello sponsor, membri delle forze armate e persone detenute in carcere. Nota: I pazienti che non sono in grado di dare il consenso informato a causa della loro malattia acuta possono partecipare alla sperimentazione se il consenso è fornito da un rappresentante legalmente autorizzato.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Effectiveness – The primary effectiveness outcome endpoint is the time to first event rate within 30 days of randomization of the composite of all-cause mortality, intubation requiring mechanical ventilation, systemic thromboembolism (including pulmonary emboli) confirmed by imaging or requiring surgical intervention OR ischemic stroke confirmed by imaging
Safety – The primary safety outcome endpoint is the in-hospital rate of BARC 3 or 5 bleeding (binary) |
Efficacia: l’esito di efficacia primaria è il periodo di tempo fino al tasso del primo evento entro 30 giorni dalla randomizzazione del composito di mortalità da tutte le cause, intubazione che richiede ventilazione meccanica, tromboembolia sistemica (inclusi embolia polmonare) confermati mediante imaging o che richiedano un intervento chirurgico OPPURE ictus ischemico confermato mediante imaging
Sicurezza: l’endpoint primario dell’esito relativo alla sicurezza è il tasso ambulatoriale di emorragie BARC 3 o 5 (binario) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 30 days after the randomisation |
| 30 giorni dalla randomizzazione |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Infarto miocardico (in base alla 4° definizione universale, tipi 1, 2 e 3)
2. Trombosi venosa profonda con conferma mediante imaging
3. Intubazione e ventilazione meccanica
4. Morte da tutte le cause
5. Morte da causa specifica
6. Ictus confermato mediante imaging o autopsia (tutti, ischemici ed emorragici)
7. Embolia polmonare confermata mediante imaging o autopsia
8. Tromboembolia sistemica confermata mediante imaging o che richiede intervento chirurgico
9. Giorni senza supporto degli organi
10. Totale dei giorni in terapia intensiva
11. Totale dei giorni non in terapia intensiva
12. Necessità di ventilazione meccanica non invasiva o di catetere nasale a flusso elevato
13. Giorni senza ventilatore (giorni di vita senza il supporto del ventilatore meccanico)
14. Totale dei giorni in ospedale
15. Giorni non in ospedale (giorni di vita al di fuori dell’ospedale valutati nei 90 giorni dopo la randomizzazione)
16. Emorragie BARC 2, 3 o 5
17. Trombocitopenia indotta da eparina confermata in laboratorio (HIT) |
1. Infarto miocardico (in base alla 4° definizione universale, tipi 1, 2 e 3)
2. Trombosi venosa profonda con conferma mediante imaging
3. Intubazione e ventilazione meccanica
4. Morte da tutte le cause
5. Morte da causa specifica
6. Ictus confermato mediante imaging o autopsia (tutti, ischemici ed emorragici)
7. Embolia polmonare confermata mediante imaging o autopsia
8. Tromboembolia sistemica confermata mediante imaging o che richiede intervento chirurgico
9. Giorni senza supporto degli organi
10. Totale dei giorni in terapia intensiva
11. Totale dei giorni non in terapia intensiva
12. Necessità di ventilazione meccanica non invasiva o di catetere nasale a flusso elevato
13. Giorni senza ventilatore (giorni di vita senza il supporto del ventilatore meccanico)
14. Totale dei giorni in ospedale
15. Giorni non in ospedale (giorni di vita al di fuori dell’ospedale valutati nei 90 giorni dopo la randomizzazione)
16. Emorragie BARC 2, 3 o 5
17. Trombocitopenia indotta da eparina confermata in laboratorio (HIT) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 30 days and 90 days after randomization |
| 30, 90 giorni dalla randomizzazione |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 12 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 25 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| United States |
| Poland |
| Portugal |
| Spain |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| LVLS |
| ultima visita dell'ultimo paziente |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 18 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 18 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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