| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Virus Diseases [C02] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 23.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10084268 |
| E.1.2 | Term | COVID-19 |
| E.1.2 | System Organ Class | 10021881 - Infections and infestations |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine the effectiveness of enoxaparin and apixaban in patients hospitalized (but not yet intubated) with confirmed COVID-19 |
| Określenie skuteczności enoksaparyny i apiksabanu u pacjentów hospitalizowanych (ale niezaintubowanych) z potwierdzonym COVID-19 |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To determine the safety of enoxaparin and apixaban in patients hospitalized (but not yet intubated) with confirmed COVID-19 |
| Określenie profilu bezpieczeństwa enoksaparyny i apiksabanu u pacjentów hospitalizowanych (ale niezaintubowanych) z potwierdzonym COVID-19. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Hospitalization within the prior 24 hours for either confirmed (based on PCR or antigen positive test for SARS-CoV-2) or suspected COVID-19 based on 3 criteria (all 3 must be present for suspected cases):
a. Fever >38 degrees Celsius
b. O2 saturation ≤94
c. Abnormal laboratory marker (at least 1)
i. d-dimer ≥1.0 μg /mL
ii. CRP >2 mg/L
iii. Ferritin >300 μg /L
iv. Lymphopenia <1500 cells /m3
2. Patient or legal guardian provides written informed consent |
1. Hospitalizacja w ciągu ostatnich 24 godzin w przypadku potwierdzenia (na podstawie testu PCR lub dodatniego wyniku testu antygenowego na SARS-CoV-2) lub podejrzenia COVID-19 na podstawie trzech kryteriów (w przypadku podejrzenia COVID-19, muszą być spełnione wszystkie trzy kryteria):
a. Gorączka > 38 stopni Celsjusza
b. Saturacja O2 ≤94
c. Nieprawidłowy marker laboratoryjny (przynajmniej jeden)
i. d-dimer ≥1,0 μg/ml
ii. CRP> 2 mg/l
iii. Ferrytyna> 300 μg/l
iv. Limfopenia <1500 komórek/m3
2. Pacjent lub opiekun prawny wyraża świadomą zgodę na piśmie
|
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Age <18 years
2. Mechanical ventilation on admission or high likelihood for the need for invasive mechanical ventilation within 24 hours of admission
3. Anticipated duration of hospital stay <72 hours
4. Treatment with therapeutic dose UFH or LMWH, vitamin K antagonists, or NOACs within seven days
5. Active bleeding
6. Risk factors for bleeding, including:
a. intracranial surgery or stroke within 3 months
b. history of intracerebral arteriovenous malformation
c. cerebral aneurysm or mass lesions of the central nervous system
d. intracranial malignancy
e. history of intracranial bleeding
f. history of bleeding diatheses (e.g., hemophilia)
g. history of gastrointestinal bleeding within previous 3 months
4
h. thrombolysis within the previous 7 days
i. presence of an epidural or spinal catheter
j. recent major surgery <14 days
k. uncontrolled hypertension (sBP > 200 mmHg or dBP > 120 mmHg)
l. other physician-perceived contraindications to anticoagulation
m. Platelet count <50 x109/L, INR >2.0, or baseline aPTT
>50 seconds
n. Hemoglobin <80 g/L (to minimize the likelihood of requiring red blood cell transfusion if potential bleeding were to occur)
o. current treatment with antithrombotics or antiplatelet agents including but not limited to ticagrelor, prasugrel, and aspirin> 100mg, or non-steroidal anti-inflammatory drugs (e.g. ibuprofen, naproxyn, etc.) due to increased risk of bleeding, unless such agents can be permanently discontinued (aspirin <= 100mg and clopidogrel <=75mg is permitted)
7. Acute or subacute bacterial endocarditis
8. History of heparin induced thrombocytopenia (HIT) or other heparin allergy including hypersensitivity
9. Patients with non-COVID-19 related clinical condition for which life expectancy is <6 months
10. Pregnancy (women of childbearing potential are required to have a negative pregnancy test prior to enrollment)
11. Active enrollment in other trials related to anticoagulation
12. Patients has end stage kidney disease (ESKD) on chronic dialysis
13. Patient is a member of a vulnerable population: In the judgment of the investigator the patient is unable to give Informed Consent for reasons of severe chronic incapacity, immaturity, adverse personal circumstances or lack of autonomy. This may include: Individuals with mental disability, persons in nursing homes, children, impoverished persons, persons in emergency situations, homeless persons, nomads, refugees, and those incapable of giving informed consent. Vulnerable populations also may include members of a group with a hierarchical structure such as university students, subordinate hospital and laboratory personnel, employees of the Sponsor, members of the armed forces, and persons kept in detention. Note: Patients who are unable to give informed consent because of their acute illness may enter the trial if consent is provided by a legally authorized representative. |
1. Wiek <18 lat
2. Wentylacja mechaniczna przy przyjęciu lub duże prawdopodobieństwo konieczności inwazyjnej wentylacji mechanicznej w ciągu 24 godzin od przyjęcia
3. Przewidywany czas pobytu w szpitalu <72 godzin
4. Leczenie dawkami terapeutycznymi UFH lub LMWH, antagonistami witaminy K lub NOAC w ciągu siedmiu dni
5. Aktywne krwawienie
6. Czynniki ryzyka krwawienia, w tym:
a. operacja wewnątrzczaszkowa lub udar w ciągu 3 miesięcy
b. historia śródmózgowej malformacji tętniczo-żylnej
c. tętniak mózgu lub masowe zmiany w ośrodkowym układzie nerwowym
d. nowotwory wewnątrzczaszkowe
e. historia krwawienia wewnątrzczaszkowego
f. historia skaz krwotocznych (np. hemofilia)
g. historia krwawienia z przewodu pokarmowego w ciągu ostatnich 3 miesięcy
h. tromboliza w ciągu ostatnich 7 dni
i. obecność cewnika zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego
j. niedawna poważna operacja <14 dni
k. niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (sBP> 200 mmHg lub dBP> 120 mmHg)
l. inne przeciwwskazania do leczenia przeciwzakrzepowego, zgodnie z opinią lekarza
m. Liczba płytek krwi <50 x 109 / l, INR> 2,0 lub wyjściowy aPTT >50 sekund
n. Hemoglobina <80 g / l (w celu zminimalizowania prawdopodobieństwa konieczności przetoczenia czerwonych krwinek w przypadku możliwości wystąpienia potencjalnego krwawienia)
o. aktualne leczenie lekami przeciwzakrzepowymi lub przeciwpłytkowymi, w tym między innymi tikagrelorem, prasugrelem i aspiryną> 100 mg lub niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (np. ibuprofen, naproksen itp.) ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia, chyba że użycie takich środki może być trwale zaprzestane (dopuszczalne są aspiryna <= 100 mg i klopidogrel <= 75 mg)
7. Ostre lub podostre bakteryjne zapalenie wsierdzia.
8. Historia trombocytopenii wywołanej heparyną (HIT) lub inna alergia na heparynę w tym nadwrażliwość
9. Pacjenci w stanie klinicznym niezwiązanym z COVID-19, dla których oczekiwana długość życia wynosi mniej niż 6 miesięcy
10. Ciąża (kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego przed włączeniem do badania)
11. Aktywny udział w innych badaniach związanych z antykoagulacją
12. Pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek (ESKD) poddawani długotrwałej dializie
13. Pacjent należy do wrażliwej populacji: w ocenie Badacza pacjent nie jest w stanie wyrazić świadomej zgody z powodu niezdolności, niedojrzałości, niekorzystnych okoliczności osobistych lub braku samodzielności. Mogą to być: osoby niepełnosprawne umysłowo, osoby przebywające w domach opieki, dzieci, osoby o niskim statusie materialnym, osoby w sytuacjach wyjątkowych, bezdomni, koczownicy, uchodźcy i osoby niezdolne do wyrażenia świadomej zgody. Do grup wrażliwych mogą również należeć członkowie grupy o strukturze hierarchicznej, na przykład studenci, podległy personel szpitalny i laboratoryjny, pracownicy Sponsora, członkowie sił zbrojnych oraz osoby zatrzymane.
|
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Effectiveness – The primary effectiveness outcome endpoint is the time to first event rate within 30 days of randomization of the composite of all-cause mortality, intubation requiring mechanical ventilation, systemic thromboembolism (including pulmonary emboli) confirmed by imaging or requiring surgical intervention OR ischemic stroke confirmed by imaging
● Safety – The primary safety outcome endpoint is the in-hospital rate of BARC 3 or 5 bleeding (binary) |
Skuteczność – głównym punktem końcowym dotyczącym oceny skuteczności jest czas do wystąpienia pierwszego zdarzenia w ciągu 30 dni od randomizacji. Na zdarzenia te składają się śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny, intubacja wymagająca wentylacji mechanicznej, ogólnoustrojowa choroba zakrzepowo-zatorowa (w tym zatorowość płucna) potwierdzona obrazowaniem lub wymagająca interwencji chirurgicznej LUB udar niedokrwienny potwierdzony obrazowaniem
Bezpieczeństwo – głównym punktem końcowym dotyczącym bezpieczeństwa jest odsetek krwawień w szpitalu zgodnie z BARC 3 lub 5 (binarnie)
|
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
30 days after the randomisation
|
| 30 dni od randomizacji |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Myocardial infarction (according to the 4th universal definition, types 1,2, and 3)
2. Deep vein thrombosis with confirmation on imaging
3. Intubation and mechanical ventilation
4. All-cause death
5. Cause specific death
6. Stroke confirmed by imaging or autopsy (all, ischemic and hemorrhagic)
7. Pulmonary emboli confirmed by imaging or autopsy
8. Systemic thromboembolism confirmed by imaging or requiring surgical intervention
9. Organ support-free days
10. Total ICU days
11. ICU-free days
12. Need for non-invasive mechanical ventilation or high flow nasal cannula
13. Ventilator-free days (days alive free of mechanical ventilator support)
14. Total hospital days
15. Hospital-free days (days alive out of hospital assessed through 90 days post randomization)
16. BARC 2, 3 or 5 bleeding
17. Laboratory confirmed Heparin induced thrombocytopenia (HIT) |
1. Zawał mięśnia sercowego (według Czwartej uniwersalnej definicji: typ 1, 2 i 3)
2. Zakrzepica żył głębokich potwierdzona obrazowaniem
3. Intubacja i wentylacja mechaniczna
4. Zgon z jakiejkolwiek przyczyny
5. Zgon z ustalonej przyczyny
6. Udar potwierdzony obrazowaniem lub w sekcji zwłok (każdy rodzaj, niedokrwienny i krwotoczny)
7. Zator tętnicy płucnej potwierdzony obrazowaniem lub w sekcji zwłok
8. Uogólniona choroba zakrzepowo-zatorowa potwierdzona obrazowaniem lub wymagająca interwencji chirurgicznej
9. Ilość dni bez konieczności stosowania wsparcia układu oddechowego lub sercowo-naczyniowego w OIOM (days alive and free of ICU-based respiratory or cardiovascular support)
10. Całkowita liczba dni na OIOM
11. Ilość dni bez konieczności leczenia w OIOM
12. Potrzeba nieinwazyjnej wentylacji mechanicznej lub stosowania kaniuli donosowej z dużym przepływem tlenu
13. Dni bez respiratora (dni, które pacjent przeżył bez konieczności wentylacji mechanicznej)
14. Całkowita długość hospitalizacji
15. Dni bez pobytu w szpitalu (dni, które pacjent przeżył poza szpitalem w ciągu 90 dni po randomizacji)
16. Krwawienie w skali BARC 2, 3 lub 5
17. Trombocytopenia wywołana heparyną (HIT) potwierdzona laboratoryjnie |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 30 days and 90 days after randomization) |
| 30 i 90 dni od randomizacji |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 25 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| United States |
| Italy |
| Portugal |
| Spain |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Ostatnia wizyta ostatniego pacjenta |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 18 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 18 |
Print
