| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Diffuse Cutaneous Systemic Sclerosis |
| Esclerosis sistémica cutánea difusa |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Disease characterized by skin hardening (fibrosis) and problems in many organs of the body. |
| Enfermedad caracterizada por un engrosamiento de la piel (fibrosis) y problemas en muchos órganos del cuerpo |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10042953 |
| E.1.2 | Term | Systemic sclerosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004859 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective is to demonstrate the efficacy of 1 or 2 dose regimens of HZN-825 versus placebo in subjects with diffuse cutaneous SSc, as determined by a comparison of change in forced vital capacity (FVC) % predicted after 52 weeks of treatment |
| El objetivo principal consiste en demostrar la eficacia de una o dos pautas posológicas de HZN-825, en comparación con placebo, en sujetos con ES cutánea difusa, determinada mediante una comparación de la variación de la capacidad vital forzada (CVF) (porcentaje del valor teórico) después de 52 semanas de tratamiento. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1.Evaluate the effect of 2 dose regimens of HZN-825 vs. placebo on Health Assessment Questionnaire-Disability Index after 52 weeks of treatment.
2.Evaluate the effect of 2 dose regimens of HZN-825 vs. placebo on Physician Global Assessment (MDGA) after 52 weeks of treatment.
3.Evaluate the effect of 2 dose regimens of HZN-825 vs. placebo on Patient Global Assessment (PTGA) after 52 weeks of treatment.
4.Evaluate the effect of 2 dose regimens of HZN-825 vs. placebo on the Physical Effects subscale of the scleroderma skin patient-reported outcome after 52 weeks of treatment.
5.Evaluate the effect of 2 dose regimens of HZN-825 vs. placebo on the Physical Limitations subscale of the SSPRO-18 after 52 weeks of treatment.
6.Evaluate the effect of 2 dose regimens of HZN-825 vs. placebo on the modified Rodnan skin score, after 52 weeks of treatment.
7. Evaluate the effect of 2 dose regimens of HZN-825 vs. placebo on ACR-CRISS after 52 weeks of treatment. |
1.Evaluar efecto de 2 pautas posológicas de HZN-825, en comparación con placebo, sobre escala HAQ-DI después 52 semanas de tratam
2.Evaluar efecto de 2 pautas posológicas de HZN-825, en comparación con placebo, sobre escala MDGA después 52 semanas de tratam
3.Evaluar efecto de 2 pautas posológicas de HZN-825, en comparación con placebo, sobre escala PTGA después 52 semanas de tratam
4.Evaluar efecto de 2 pautas posológicas de HZN-825, en comparación con placebo, sobre subescala de efectos físicos de la escala SSPRO-18 después 52 semanas de tratam
5.Evaluar efecto de 2 pautas posológicas de HZN-825, comparación con placebo, sobre subescala de limitaciones físicas de escala SSPRO-18 después 52 semanas de tratam
6.Evaluar efecto de 2 pautas posológicas de HZN-825, en comparación con placebo, sobre la puntuación mRSS después 52 semanas de tratam
7.Evaluar efecto de 2 pautas posológicas de HZN-825, en comparación con placebo, sobre el índice ACR-CRISS después 52 semanas de tratam |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Written informed consent.
2. Male or female between the ages of 18 and 75 years, inclusive, at Screening.
3. Meets the 2013 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism classificationcriteria for SSc with a total score of ≥9
(Van den Hoogen et al., 2013).
4. Classified as having skin involvement proximal to the elbow and knee (diffuse cutaneous SSc subset byLeRoy and Medsger, 2001).
5. At the time of enrollment, less than 36 months since the onset of the first SSc manifestation, other thanRaynaud's phenomenon.
6. Based on data available through medical history and/or medical records, the subject should have at least 1 ofthe following:
a. disease duration ≤18 months
b. increase ≥3 in mRSS units compared with the last visit within the previous 1 month to 6 months
c. involvement of 1 new body area with ≥2 mRSS units or 2 new body areas with ≥1 mRSS unit
d. documentation of worsening skin thickening for subjects who did not have mRSS performed during theprevious visit
e. presence of tendon friction rub at Screening
7. Presence of at least 1 of the following features of elevated acute phase reactants at Screening:
• high-sensitivity C-reactive protein (hsCRP) ≥0.6 mg/dL (≥6 mg/L),
• erythrocyte sedimentation rate (ESR) ≥28 mm/hr,
• platelet count ≥330 × 109/L (330,000/μL).
8. Skin thickening from SSc in the forearm suitable for repeat biopsy.
9. mRSS units ≥15 at Screening.
10. FVC ≥45% predicted at Screening, as determined by spirometry.
11. Willing and able to comply with the prescribed treatment protocol and evaluations for the duration of thetrial. |
1. Consentimiento informado por escrito.
2. Varón o mujer de entre 18 y 75 años, ambos inclusive, en el momento de selección.
3. Cumplimiento de los criterios de clasificación de la ES del American College of Rheumatology/Liga Europea contra el Reumatismo de 2013 con una puntuación total ≥ 9 (Van den Hoogen y cols., 2013).
4. Afectación cutánea proximal al codo y la rodilla (subpoblación con ES cutánea difusa según LeRoy y Medsger, 2001).
5. En el momento de inscripción, transcurso de menos de 36 meses desde el comienzo de la primera manifestación de la ES, distinta del fenómeno de Raynaud.
6. Según los datos disponibles en la historia clínica, el sujeto debe presentar al menos una de las circunstancias siguientes:
a. Duración de la enfermedad ≤ 18 meses.
b. Aumento ≥ 3 unidades mRSS con respecto a la última visita realizada entre los 1 y 6 meses previos.
c. Afectación de una nueva región corporal con ≥ 2 unidades mRSS o de 2 nuevas regiones corporales con ≥ 1 unidad mRSS.
d. Documentación de un empeoramiento del engrosamiento cutáneo en los sujetos en los que no se realizó una evaluación mRSS en la visita anterior.
e. Presencia de roce tendinoso por fricción en el período de selección
7. Presencia de al menos una de las siguientes características de reactantes de fase aguda elevados en el período de selección:
• Proteína C-reactiva ultrasensible (PCRus) ≥ 0,6 mg/dl (≥ 6 mg/l).
• Velocidad de sedimentación globular (VSG) ≥ 28 mm/h.
• Recuento de plaquetas ≥ 330 × 109/l (330.000/μl).
8. Engrosamiento cutáneo por ES en el antebrazo adecuado para practicar nuevas biopsias.
9. Unidades mRSS ≥ 15 en el período de selección.
10. CVF ≥ 45% del valor teórico en el período de selección, determinada mediante espirometría.
11. Disposición y capacidad para cumplir el protocolo de tratamiento prescrito y las evaluaciones durante todo el ensayo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Positive for anti-centromere antibodies.
2. Diagnosed with sine scleroderma or limited cutaneous SSc.
3. Diagnosed with other autoimmune connective tissue diseases, except
for fibromyalgia,scleroderma-associated myopathy and secondary Sjogren's syndrome.
4. Scleroderma renal crisis diagnosed within 6 months of the Screening Visit
5. Any of the following cardiovascular diseases:
a. uncontrolled, severe hypertension (≥160/100 mmHg) or persistent low blood pressure (systolic bloodpressure <90 mmHg) within 6 months of Screening,
b. myocardial infarction within 6 months of Screening,
c. unstable cardiac angina within 6 months of Screening.
6. DLCO <40% predicted (corrected for hemoglobin). If severe acute respiratory syndrome coronavirus2 (SARS-CoV-2) exposure is of clinical concern for any subject, consider using a DLCO up to 6 monthsbefore the Screening Visit.
7. Pulmonary arterial hypertension (PAH) by right heart catheterization requiring treatment with more than1 oral PAH-approved therapy or any parenteral therapy. Treatment is allowed for erectile dysfunctionand/or Raynaud's phenomenon/digital ulcers.
8. Corticosteroid use for conditions other than SSc within 4 weeks prior to Screening (topical steroids fordermatological conditions and inhaled/ intranasal/intra-articular steroids are allowed).
9. Use of any other non-steroid immunosuppressive agent, small biologic molecule, cytotoxic or anti-fibroticdrug within 4 weeks of Screening,
including cyclophosphamide, azathioprine (Imuran®) or otherimmunosuppressive or cytotoxic medication.
10. Known active bacterial, viral, fungal, mycobacterial or other infection, including tuberculosis or atypicalmycobacterial disease (fungal infections of nail beds are allowed).
11. Use of a United States Food and Drug Administration-approved agent for SSc or an investigational agent forany condition within 90 days or 5
half-lives, whichever is longer, prior to Screening or anticipated useduring the course of the trial.
12. Malignant condition in the past 5 years (except successfully treated basal/squamous cell carcinoma of theskin or cervical cancer in situ).
13. Women of childbearing potential or male subjects not agreeing to use highly effective method(s) of birthcontrol throughout the trial and for 1
month after last dose of trial drug. Male subjects must refrain fromsperm donation and females from egg/ova donation for this same time period.
14. Pregnant or lactating women.
15. Current drug or alcohol abuse or history of either within the previous 2 years, in the opinion of theInvestigator or as reported by the subject.
16. Previous enrollment in this trial or participation in a prior HZN-825 or SAR100842 clinical trial.
17. Known history of positive test for human immunodeficiency virus.
18. Active hepatitis (hepatitis B: positive hepatitis B surface antigen and positive anti-hepatitis B core antibody[anti-HBcAb] and negative
hepatitis B surface antibody [HBsAb] or positive for HBcAb with a positive testfor HBsAb and with presence of hepatitis B virus DNA at Screening; hepatitis C: positive anti-hepatitis Cvirus [anti-HCV] and positive RNA HCV).
19. Current alcoholic liver disease, primary biliary cirrhosis or primary sclerosing cholangitis.
20. Previous organ transplant (including allogeneic and autologous marrow transplant).
21. International normalized ratio >2, prolonged prothrombin time >1.5 × the upper limit of normal (ULN) orpartial thromboplastin time >1.5 ×ULN at Screening.
22. Alanine aminotransferase or aspartate aminotransferase >2 × ULN.
23. Estimated glomerular filtration rate <30 mL/min/1.73 m2 at Screening.
24. Total bilirubin >2 × ULN. Subjects with documented diagnosis of Gilbert's syndrome may be enrolled iftheir total bilirubin is ≤3.0 mg/dL.
25. Any other condition that, in the opinion of the Investigator, would preclude enrollment in the trial. |
1. Positividad para anticuerpos anticentrómero.
2. Diagnóstico de ES sin esclerodermia o ES cutánea limitada.
3. Diagnóstico otras enfermedades autoinmunitarias del tejido conjuntivo, excepto fibromialgia, miopatía asociada a esclerodermia y síndrome de Sjögren secundario.
4. Crisis renal esclerodérmica diagnosticada en los 6 meses previos a visita selección.
5. Presencia alguna siguientes enfermedades cardiovasculares:
a. Hipertensión grave no controlada (≥ 160/100 mm Hg) o presión arterial baja persistente (presión arterial sistólica < 90 mm Hg) en los 6 meses previos a selección; b.Infarto de miocardio en los 6 meses previos a selección; c.Angina de pecho inestable en los 6 meses previos a selección.
6. DLCO < 40% del valor teórico (corregido por la hemoglobina). En caso de que la exposición al coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV-2) suponga un problema clínico en un sujeto, se considerará la posibilidad de utilizar una DLCO obtenida hasta 6 meses antes de visita de selección.
7. Hipertensión arterial pulmonar (HAP) mediante cateterismo cardíaco derecho que precise tratamiento con más de un tratamiento oral aprobado para la HAP o cualquier tratamiento parenteral. Se permite el tratamiento para la disfunción eréctil y para el fenómeno de Raynaud o las úlceras digitales.
8. Uso corticosteroides por enfermedades distintas de la ES en las 4 semanas previas a selección (se permite el uso de esteroides tópicos por enfermedades dermatológicas y de esteroides inhalados, intranasales e intraarticulares).
9. Uso de cualquier otro inmunodepresor no esteroideo, molécula biológica pequeña, fármaco citotóxico o antifibrótico en las 4 semanas previas a la selección, como ciclofosfamida, azatioprina (Imuran®) u otros inmunodepresores o citotóxicos.
10. Infección activa conocida por bacterias, virus, hongos, micobacterias u otros microorganismos, incluida la tuberculosis y enfermedades por micobacterias atípicas (se permiten las micosis de los lechos ungueales).
11. Uso de un fármaco aprobado por la Food and Drug Administration estadounidense para tratar la ES o de un fármaco experimental para tratar cualquier enfermedad en los 90 días, o el equivalente a 5 semividas, lo que suponga más tiempo, previos a la selección o uso previsto durante el ensayo.
12. Neoplasia maligna en los últimos 5 años (excepto carcinoma basocelular o espinocelular de piel tratado con éxito o cáncer de cuello uterino in situ).
13. Mujeres en edad fértil o varones que no acepten utilizar métodos anticonceptivos muy eficaces durante todo el ensayo y hasta un mes después de recibir la última dosis del fármaco del ensayo. Los varones deberán abstenerse de donar semen y las mujeres, de donar óvulos durante ese mismo período.
14. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
15. Abuso actual de drogas o alcohol o antecedentes de cualquiera de ellos en los 2 años previos, en opinión del investigador o según lo indicado por el sujeto.
16. Inscripción previa en este ensayo o participación en un ensayo clínico previo de HZN-825 o SAR100842.
17. Antecedentes de un resultado positivo en la prueba del virus de la inmunodeficiencia humana.
18. Hepatitis activa (hepatitis B: antígeno de superficie del virus de la hepatitis B positivo, anticuerpos contra el antígeno central del virus de la hepatitis B [anti-HBc] positivos y anticuerpos contra el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B [anti-HBs] negativos o anti-HBc positivos con anti-HBs positivos y presencia de ADN del virus de la hepatitis B en el período de selección; hepatitis C: anticuerpos contra el virus de la hepatitis C [anti-VHC] y ARN del VHC positivos).
19. Presencia de hepatopatía alcohólica, cirrosis biliar primaria o colangitis esclerosante primaria.
20. Trasplante de órgano previo (incluido alo y autotrasplante de médula ósea).
21. Cociente internacional normalizado > 2, tiempo de protrombina prolongado > 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) o tiempo de tromboplastina parcial > 1,5 veces el LSN en el período de selección.
22. Alanina aminotransferasa o aspartato aminotransferasa > 2 veces el LSN.
23. Filtración glomerular estimada < 30 ml/min/1,73 m2 en el período de selección.
24. Bilirrubina total > 2 veces el LSN. Podrán participar sujetos con diagnóstico documentado de síndrome de Gilbert en caso de que la bilirrubina total sea ≤ 3,0 mg/dl.
25. Cualquier otro trastorno que, en opinión del investigador, impida la inscripción en el ensayo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Change in FVC % predicted from Baseline to Week 52 |
| Variación del % CVF desde el momento basal a la semana 52 |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| From Baseline to Week 52 |
| Desde el momento basal a la semana 52 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1.Change from Baseline in HAQ-DI at Week 52.
2.Change from Baseline in MDGA at Week 52.
3.Change from Baseline in PTGA at Week 52.
4.Change from Baseline in the Physical Effects subscale of the SSPRO-18 at Week 52.
5.Change from Baseline in the Physical Limitations subscale of the SSPRO-18 at Week 52.
6.Proportion of subjects with an mRSS decrease of ≥5 points and 25% from Baseline at Week 52.
7.Responder rate (defined as ACR-CRISS [predicted probability] of at least 0.6) at Week 52.
8.Proportion of subjects with an improvement in ≥3 of 5 core measures from Baseline: ≥20% in mRSS, ≥20%in HAQ-DI, ≥20% in PTGA, ≥20% in MDGA and ≥5% for FVC % predicted at Week 52(ACR-CRISS-20). |
1.Variación de la puntuación HAQ-DI entre el momento basal y la semana 52.
2.Variación de la puntuación MDGA entre el momento basal y la semana 52
3.Variación de la puntuación PTGA entre el momento basal y la semana 52
4.Variación de la subescala de efectos físicos de la escala SSPRO-18 entre el momento basal y la semana 52.
5.Variación de la subescala de limitaciones físicas de la escala SSPRO-18 entre el momento basal y la semana 52.
6.Proporción de sujetos con una disminución de la puntuación mRSS ≥ 5 puntos y del 25% entre el momento basal y la semana 52.
7.Tasa de sujetos con respuesta (definida como una puntuación ACR-CRISS [probabilidad prevista] ≥ 0,6) en la semana 52.
8.Proporción de sujetos con una mejora en ≥ 3 de 5 mediciones básicas con respecto al momento basal: ≥ 20% de la puntuación mRSS, ≥ 20% de la puntuación HAQ-DI, ≥ 20% de la puntuación PTGA, ≥ 20% de la puntuación MDGA y ≥ 5% de la CVF (porcentaje del valor teórico) en la semana 52 (ACR-CRISS-20). |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| From Baseline to Week 52 |
| Desde el momento basal a la semana 52 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Tolerability and dose-ranging |
| Tolerabilidad y rango de dosis |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 13 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 76 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Israel |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| United States |
| Austria |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Poland |
| Portugal |
| Romania |
| Spain |
| Switzerland |
| United Kingdom |
| Argentina |
| Greece |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Ultima visita ultimo paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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