| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Diffuse Cutaneous Systemic Sclerosis |
| Sclerosi sistemica cutanea diffusa |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Disease characterized by skin hardening (fibrosis) and problems in many organs of the body. |
| Malattia caratterizzata da indurimento della pelle (fibrosi) e problemi in molti organi del corpo |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10042953 |
| E.1.2 | Term | Systemic sclerosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004859 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective is to demonstrate the efficacy of 1 or 2 dose regimens of HZN-825 versus placebo in subjects with diffuse cutaneous SSc, as determined by a comparison of change in forced vital capacity (FVC) % predicted after 52 weeks of treatment |
| L'obiettivo primario è dimostrare l'efficacia di 1 o 2 regimi di dosaggio di HZN-825 rispetto al placebo in soggetti affetti da SSc cutanea diffusa, determinata mediante il confronto della variazione nella % di capacità vitale forzata (FVC) prevista dopo 52 settimane di trattamento |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1.Evaluate the effect of 2 dose regimens of HZN-825 vs. placebo on Health Assessment Questionnaire-Disability Index after 52 weeks of treatment.
2.Evaluate the effect of 2 dose regimens of HZN-825 vs. placebo on Physician Global Assessment (MDGA) after 52 weeks of treatment.
3.Evaluate the effect of 2 dose regimens of HZN-825 vs. placebo on Patient Global Assessment (PTGA) after 52 weeks of treatment.
4.Evaluate the effect of 2 dose regimens of HZN-825 vs. placebo on the Physical Effects subscale of the scleroderma skin patient-reported outcome after 52 weeks of treatment.
5.Evaluate the effect of 2 dose regimens of HZN-825 vs. placebo on the Physical Limitations subscale of the SSPRO-18 after 52 weeks of treatment.
6.Evaluate the effect of 2 dose regimens of HZN-825 vs. placebo on the modified Rodnan skin score, after 52 weeks of treatment.
7. Evaluate the effect of 2 dose regimens of HZN-825 vs. placebo on ACRCRISS after 52 weeks of treatment. |
Valutare l'effetto di 2 regimi di dosaggio di HZN-825:
1. rispetto al placebo sul Questionario di valutazione dello stato di salute-indice di disabilità dopo 52 settimane di trattamento.
2. rispetto al placebo sulla Valutazione globale del medico dopo 52 settimane di trattamento.
3. rispetto al placebo sulla Valutazione globale del paziente dopo 52 settimane di trattamento.
4. rispetto al placebo sulla Sottoscala relativa agli effetti fisici degli esiti riferiti dal paziente per la sclerodermia cutanea dopo 52 settimane di trattamento.
5. rispetto al placebo sulla Sottoscala relativa alle limitazioni fisiche degli SSPRO-18 dopo 52 settimane di trattamento.
6. rispetto al placebo sul punteggio cutaneo di Rodnan modificato dopo 52 settimane di trattamento.
7. rispetto al placebo su ACRCRISS dopo 52 settimane di trattamento. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Written informed consent.
2.Male or female between the ages of 18 and 75 years, inclusive, at Screening.
3.Meets the 2013 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism classificationcriteria for SSc with a total score of =9 (Van den Hoogen et al., 2013).
4.Classified as having skin involvement proximal to the elbow and knee (diffuse cutaneous SSc subset byLeRoy and Medsger, 2001).
5.At the time of enrollment, less than 36 months since the onset of the first SSc manifestation, other thanRaynaud's phenomenon.
6.Based on data available through medical history and/or medical records, the subject should have at least 1 ofthe following:
a.disease duration =18 months
b.increase =3 in mRSS units compared with the last visit within the previous 1 month to 6 months
c.involvement of 1 new body area with =2 mRSS units or 2 new body areas with =1 mRSS unit
d.documentation of worsening skin thickening for subjects who did not have mRSS performed during theprevious visit
e.presence of tendon friction rub at Screening
7.Presence of at least 1 of the following features of elevated acute phase reactants at Screening:
•high-sensitivity C-reactive protein (hsCRP) =0.6 mg/dL (=6 mg/L),
•erythrocyte sedimentation rate (ESR) =28 mm/hr,
•platelet count =330 × 109/L (330,000/µL).
8.Skin thickening from SSc in the forearm suitable for repeat biopsy.
9.mRSS units =15 at Screening.
10.FVC =45% predicted at Screening, as determined by spirometry.
11.Willing and able to comply with the prescribed treatment protocol and evaluations for the duration of thetrial. |
1.Consenso informato scritto.
2.Soggetto di sesso maschile o femminile di età compresa tra i 18 e i 75 anni, compiuti, al momento dello Screening.
3.In linea con i criteri di classificazione dell'American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism del 2013 per la SSc con un punteggio totale di =9 (Van den Hoogen et al., 2013)
4.Classificazione di coinvolgimento cutaneo prossimale al gomito e al ginocchio (sottotipo SSc cutanea diffusa secondo LeRoy e Medsger, 2001).
5.Al momento dell'arruolamento, meno di 36 mesi dall'insorgenza della prima manifestazione di SSc, diversa dal fenomeno di Raynaud.
6.Sulla base dei dati disponibili attraverso l'anamnesi e/o le cartelle cliniche, il soggetto deve avere almeno 1 delle seguenti caratteristiche:
a. durata della malattia =18 mesi
b.aumento =3 delle unità mRSS rispetto all'ultima visita nel periodo compreso tra 1 mese e 6 mesi precedenti
c.coinvolgimento di 1 nuova area del corpo con =2 unità mRSS o 2 nuove aree del corpo con =1 unità mRSS
d.documentazione di peggioramento dell'ispessimento cutaneo per i soggetti per i quali non è stato valutato il punteggio mRSS durante la visita precedente
e.presenza di sfregamenti tendinei da attrito allo Screening
7.Presenza di almeno 1 delle seguenti caratteristiche di aumento dei reagenti della fase acuta allo Screening:
•proteina C reattiva ad alta sensibilità (hsCRP) =0,6 mg/dL (=6 mg/L),
•velocità di eritrosedimentazione (ESR) =28 mm/h,
•conta piastrinica =330 × 109/L (330.000/µL).
8.Ispessimento cutaneo da SSc a livello dell'avambraccio adatto per la ripetizione della biopsia.
9.Unità mRSS =15 allo Screening.
10.FVC prevista =45% allo Screening, come determinato mediante spirometria.
11.Volontà e capacità di rispettare il protocollo di trattamento prescritto e le valutazioni per tutta la durata della sperimentazione. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Positive for anti-centromere antibodies.
2.Diagnosed with sine scleroderma or limited cutaneous SSc.
3.Diagnosed with other autoimmune connective tissue diseases, except for fibromyalgia,scleroderma-associated myopathy and secondary Sjogren's syndrome.
4.Scleroderma renal crisis diagnosed within 6 months of the Screening Visit.
5.Any of the following cardiovascular diseases:
a.uncontrolled, severe hypertension (=160/100 mmHg) or persistent low blood pressure (systolic bloodpressure <90 mmHg) within 6 months of Screening,
b.myocardial infarction within 6 months of Screening,
c.unstable cardiac angina within 6 months of Screening.
6.DLCO <40% predicted (corrected for hemoglobin). If severe acute respiratory syndrome coronavirus2 (SARS-CoV-2) exposure is of clinical concern for any subject, consider using a DLCO up to 6 monthsbefore the Screening Visit.
7.Pulmonary arterial hypertension (PAH) by right heart catheterization requiring treatment with more than1 oral PAH-approved therapy or any parenteral therapy. Treatment is allowed for erectile dysfunctionand/or Raynaud's phenomenon/digital ulcers.
8.Corticosteroid use for conditions other than SSc within 4 weeks prior to Screening (topical steroids fordermatological conditions and inhaled/intranasal/intra-articular steroids are allowed).
9.Use of any other non-steroid immunosuppressive agent, small biologic molecule, cytotoxic or anti-fibroticdrug within 4 weeks of Screening, including cyclophosphamide, azathioprine (Imuran®) or otherimmunosuppressive or cytotoxic medication.
10.Known active bacterial, viral, fungal, mycobacterial or other infection, including tuberculosis or atypicalmycobacterial disease (fungal infections of nail beds are allowed).
11.Use of a United States Food and Drug Administration-approved agent for SSc or an investigational agent forany condition within 90 days or 5 half-lives, whichever is longer, prior to Screening or anticipated useduring the course of the trial.
12.Malignant condition in the past 5 years (except successfully treated basal/squamous cell carcinoma of theskin or cervical cancer in situ).
13.Women of childbearing potential or male subjects not agreeing to use highly effective method(s) of birthcontrol throughout the trial and for 1 month after last dose of trial drug. Male subjects must refrain fromsperm donation and females from egg/ova donation for this same time period.
14.Pregnant or lactating women.
15.Current drug or alcohol abuse or history of either within the previous 2 years, in the opinion of theInvestigator or as reported by the subject.
16.Previous enrollment in this trial or participation in a prior HZN-825 or SAR100842 clinical trial.
17.Known history of positive test for human immunodeficiency virus.
18.Active hepatitis (hepatitis B: positive hepatitis B surface antigen and positive anti-hepatitis B core antibody[anti-HBcAb] and negative hepatitis B surface antibody [HBsAb] or positive for HBcAb with a positive testfor HBsAb and with presence of hepatitis B virus DNA at Screening; hepatitis C: positive anti-hepatitis Cvirus [anti-HCV] and positive RNA HCV).
19.Current alcoholic liver disease, primary biliary cirrhosis or primary sclerosing cholangitis.
20.Previous organ transplant (including allogeneic and autologous marrow transplant).
21.International normalized ratio >2, prolonged prothrombin time >1.5 × the upper limit of normal (ULN) orpartial thromboplastin time >1.5 × ULN at Screening.
22.Alanine aminotransferase or aspartate aminotransferase >2 × ULN.
23.Estimated glomerular filtration rate <30 mL/min/1.73 m2 at Screening.
24.Total bilirubin >2 × ULN. Subjects with documented diagnosis of Gilbert's syndrome may be enrolled iftheir total bilirubin is =3.0 mg/dL.
25.Any other condition that, in the opinion of the Investigator, would preclude enrollment in the trial. |
1.Positività per gli anticorpi anti-centromero.
2.Diagnosi di SSc sine scleroderma o SSc cutanea limitata.
3.Diagnosi di altre malattie autoimmuni del tessuto connettivo, tranne fibromialgia, miopatia associata a sclerodermia e sindrome di Sjogren secondaria.
4.Crisi renale sclerodermica diagnosticata nei 6 mesi precedenti la Visita di screening.
5.Una delle seguenti patologie cardiovascolari:
a.ipertensione grave non controllata (=160/100 mmHg) o pressione arteriosa persistentemente bassa (pressione sistolica <90 mmHg) nei 6 mesi precedenti lo Screening,
b.Infarto del miocardio nei 6 mesi precedenti lo screening,
c.angina cardiaca instabile nei 6 mesi precedenti lo Screening.
6.DLCO prevista <40% (aggiustata per l'emoglobina). In caso di dubbio clinico circa l'esposizione alla sindrome respiratoria acuta grave da coronavirus 2 (SARS-CoV-2) per qualsiasi soggetto, considerare l'utilizzo di una DLCO misurata fino a 6 mesi prima della Visita di screening.
7.Ipertensione arteriosa polmonare (PAH) confermata da cateterismo cardiaco destro che richiede trattamento con più di 1 terapia orale approvata per la PAH o qualsiasi terapia parenterale. È consentito il trattamento per la disfunzione erettile e/o fenomeno di Raynaud/ulcere digitali.
8.Uso di corticosteroidi per condizioni diverse dalla SSc nelle 4 settimane precedenti lo Screening (sono ammessi steroidi topici per condizioni dermatologiche e steroidi inalati/intranasali/intra-articolari).
9.Uso di qualsiasi altro agente immunosoppressivo non steroideo, farmaco a piccola molecola, farmaco citotossico o antifibrotico nelle 4 settimane precedenti lo Screening, inclusi ciclofosfamide, azatioprina (Imuran®) o altro farmaco immunosoppressivo o citotossico.
10.Infezioni batteriche, virali, fungine, micobatteriche o altre infezioni, compresa la tubercolosi o la malattia micobatterica atipica (le infezioni fungine del letto ungueale sono ammesse).
11.Uso di un agente approvato dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti per la SSc o di un agente sperimentale per qualsiasi condizione nei 90 giorni o nelle 5 emivite precedenti lo Screening, a seconda del periodo più lungo, o uso previsto nel corso della sperimentazione.
12.Condizione maligna nei 5 anni precedenti (eccetto carcinoma cutaneo a cellule basali o cellule squamose trattato con successo o carcinoma della cervice in situ).
13.Donne in età fertile o soggetti di sesso maschile che non accettano di utilizzare metodi di contraccezione altamente efficaci per tutta la durata della sperimentazione e per 1 mese dopo l'ultima dose di farmaco in studio. I soggetti di sesso maschile devono astenersi dalla donazione di sperma e i soggetti di sesso femminile dalla donazione di ovuli per lo stesso periodo di tempo.
14.Donne in gravidanza o allattamento.
15.Attuale abuso o anamnesi di abuso di droghe o alcool nei 2 anni precedenti, secondo il giudizio dello sperimentatore o secondo quanto riferito dal soggetto.
16.Precedente arruolamento in questa sperimentazione o partecipazione a una precedente sperimentazione clinica con HZN-825 o SAR100842.
17.Anamnesi nota di test positivo per il virus dell'immunodeficienza umana.
18.Epatite attiva (epatite B: antigene di superficie dell'epatite B positivo e anticorpo anti-core dell'epatite B [anti-HBcAb] positivo e anticorpo di superficie dell'epatite B [HBsAb] negativo o positività per HBcAb con un test positivo per HBsAb e con presenza di DNA del virus dell'epatite B allo Screening; epatite C: positività per il virus dell'epatite C [anti-HCV] e HCV RNA positivo).
19.Attuale malattia epatica alcolica, cirrosi biliare primaria o colangite sclerosante primaria.
20.Precedente trapianto d'organo (compreso il trapianto di midollo allogenico e autologo).
21.Rapporto internazionale normalizzato >2, tempo di protrombina prolungato >1,5 × il limite superiore della norma (ULN) o tempo di tromboplastina parziale >1,5 × ULN allo Screening.
Si prega di fare riiferimento alla sinossi per la lista completa. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Change in FVC % predicted from Baseline to Week 52 |
| Variazione nella % di FVC prevista dalla baseline alla Settimana 52 |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| From Baseline to Week 52 |
| Dal baseline alla Settimana 52 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1.Change from Baseline in HAQ-DI at Week 52.
2.Change from Baseline in MDGA at Week 52.
3.Change from Baseline in PTGA at Week 52.
4.Change from Baseline in the Physical Effects subscale of the SSPRO-18 at Week 52.
5.Change from Baseline in the Physical Limitations subscale of the SSPRO-18 at Week 52.
6.Proportion of subjects with an mRSS decrease of =5 points and 25% from Baseline at Week 52.
7.Responder rate (defined as ACR-CRISS [predicted probability] of at least 0.6) at Week 52.
8.Proportion of subjects with an improvement in =3 of 5 core measures from Baseline: =20% in mRSS, =20%in HAQ-DI, =20% in PTGA, =20% in MDGA and =5% for FVC % predicted at Week 52(ACR-CRISS-20). |
1.Variazione rispetto alla baseline nell'HAQ-DI alla Settimana 52.
2.Variazione rispetto alla baseline nella MDGA alla Settimana 52.
3.Variazione rispetto alla baseline nella PTGA alla Settimana 52.
4.Variazione rispetto alla baseline nella sottoscala relativa agli effetti fisici degli SSPRO-18 alla Settimana 52.
5.Variazione rispetto alla baseline nella sottoscala relativa alle limitazioni fisiche degli SSPRO-18 alla Settimana 52.
6.Percentuale di soggetti con una riduzione dell'mRSS di =5 punti e 25% dalla baseline alla Settimana 52.
7.Tasso di responder (definito come [probabilità prevista] ACR-CRISS di almeno 0,6) alla Settimana 52.
8.Percentuale di soggetti con un miglioramento in =3 delle 5 misure del core set dalla baseline: =20% nell'mRSS, =20% nell'HAQ-DI, =20% nella PTGA, =20% nella MDGA e =5% per la % di FVC prevista alla Settimana 52 (ACR-CRISS-20) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| From Baseline to Week 52 |
| Dal baseline alla Settimana 52 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Tolerability and dose-ranging |
| Tollerabilità e dosaggio variabile |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 76 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Israel |
| Japan |
| Korea, Democratic People's Republic of |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| United States |
| Austria |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Poland |
| Portugal |
| Romania |
| Spain |
| Switzerland |
| United Kingdom |
| Argentina |
| Greece |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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