| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| advanced esophageal or esophagogastric junction (EGJ) cancers |
| cánceres avanzados de esófago o de la unión esofagogástrica (UEG) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
cancer of the tube connecting mouth to
stomach |
| cáncer del tubo que conecta la boca con el estómago |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10015362 |
| E.1.2 | Term | Esophageal cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of autologous genetically modified SPEAR T-cells (ADP-A2M4CD8) in HLA-A*02 positive subjects with MAGE-A4 expressing advanced esophageal or EGJ cancers |
| Evaluar la eficacia de los linfocitos T con receptores de afinidad mejorada para péptidos específicos (SPEAR) modificados genéticamente y autógenos (ADP A2M4CD8) en pacientes que presentan HLA-A*02 y cáncer de esófago o de la UEG avanzado que expresa MAGE-A4 |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate the safety and tolerability of autologous genetically modified T-cells (ADPA2M4CD8) in HLA-A*02 positive subjects
with MAGE-A4 expressing advanced esophageal or EGJ cancers
To evaluate the efficacy of autologous genetically modified T-cells (ADP-A2M4CD8) in HLA-A*02 positive subjects with MAGE-A4
expressing advanced esophageal or EGJ cancers
Development and validation of an in vitro diagnostic (IVD) assay for the screening of tumor antigen expression for regulatory
approval
Characterize the surrogates of treatment effect |
Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de los linfocitos T autógenos modificados genéticamente (ADP-A2M4CD8) en pacientes con HLA-A*02 y cáncer de esófago o de la UEG avanzado que expresa MAGE-A4
Evaluar la eficacia de los linfocitos T autógenos modificados genéticamente (ADP-A2M4CD8) en pacientes con HLA A*02 y cáncer de esófago o de la UEG avanzado que expresa MAGE-A4
El desarrollo y la validación de pruebas diagnósticas in vitro (DIV) que detecten la expresión del antígeno tumoral, para su aprobación reglamentaria |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Subject (or legally authorized representative) has voluntarily agreed to participate by giving written Informed Consent/Assent (as applicable) in accordance with International Council for Harmonization (ICH) GCP guidelines and applicable local regulations.
2. Subject (or legally authorized representative) has agreed to abide by all protocol-required procedures including study-related assessments and management by the treating institution for the duration of the study, including the LTFU.
3. Age ≥ 18 years to ≤ 75 years at the time the Pre-screening Informed Consent.
4. Histologically or cytogenetically confirmed diagnosis of advanced (metastatic or inoperable) esophageal or EGJ cancers.
5. Subject has received prior treatment for advanced or metastatic disease before treatment with ADP-A2M4CD8 as the next therapy.
a. Esophageal or EGJ cancers
Prior therapy requirements in the unresectable locally advanced or metastatic setting:
− Subjects should have received a platinum and/or fluoropyrimidine-based regimen (such as FOLFOX).
− Subjects may have been offered taxane-containing regimen, ramucirumab, and/or irinotecan-containing regimen, if available; unless discussed and agreed upon with the sponsor.
− Subjects whose tumors are known to be HER2/neu positive should have received or refused trastuzumab, if available.
b. Esophageal squamous cell carcinoma
Prior therapy requirements in the metastatic or unresectable locally advanced:
− Subjects should have received a platinum and/or fluoropyrimidine-based regimen (such as FOLFOX) and may include a taxane-containing regimen, and/or irinotecan-containing regimen.
− Subjects whose tumors express PD-L1 or MSI-H/dMMR tumors, anti-PD-1/antiPD-L1 therapy should have been received or
refused if available; unless discussed and agreed upon with the sponsor.
6. Measurable disease according to RECIST v1.1 criteria.
7. Positive for HLA-A*02:01, HLA-A*02:03, or HLA-A*02:06 allele via Adaptimmune-designated central laboratory testing. HLA-A*02 alleles having the same protein sequence in the peptide binding domains (P group) will also be included. Other HLAA*02 alleles may be eligible after adjudication with the Sponsor. The Sponsor will review the results of HLA typing for
inclusion alleles and will adjudicate subject eligibility based on HLA results.
8. Tumor (either an archival specimen or a fresh biopsy) shows MAGE-A4 expression of ≥ 2+ staining in ≥ 30% of the cells by IHC. All samples must have been pathologically reviewed by an Adaptimmune-designated central laboratory confirming expression.
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status of 0 or 1.
10. Left ventricular ejection fraction (LVEF) ≥ 50% or the institutional lower limit of normal range
11. Fit for leukapheresis and adequate venous access can be established for the cell collection.
12. Females of childbearing potential (FCBP) must have a negative urine or serum pregnancy test AND must agree to use a highly effective method of contraception starting at the first dose of chemotherapy and continuing for at least 12 months or 4 months after the gene modified cells are no longer detected in the blood, whichever is longer.
OR
Male subjects must be surgically sterile or agree to use a double barrier contraception method or abstain from heterosexual activity with an FCBP starting at the first dose of chemotherapy and continuing for 4 months thereafter (or longer if indicated in the country-specific monograph/label for cyclophosphamide).
13. Subject must have adequate organ function as indicated by the laboratory values in the table presented in protocol. |
1. El paciente (o su representante legal) acepta participar de forma voluntaria otorgando su consentimiento informado por escrito (según proceda) conforme a las normas de la BPC del Consejo Internacional de Armonización (ICH) y las normativas locales pertinentes.
2. El paciente (o su representante legal) acepta cumplir todos los procedimientos que requiera el protocolo, incluidas las evaluaciones del estudio y el abordaje terapéutico por parte del centro donde recibe tratamiento a lo largo de todo el estudio, incluido el SLP.
3. Tener ≥18 y <75 años de edad en el momento de firmar el consentimiento informado en la preselección.
4. Diagnóstico con confirmación histológica o citogenética de cáncer de esófago o de la UEG avanzado (metastásico o inoperable).
5. El paciente ha recibido un tratamiento anterior para el cáncer metastásico o avanzado antes de este siguiente tratamiento con ADP-A2M4CD8.
a. Cáncer de esófago o de la UEG
Requisitos del tratamiento anterior en pacientes con cáncer metastásico o avanzado localmente irresecable:
- Los pacientes deben haber recibido una pauta con un derivado del platino o fluoropirimidina (por ejemplo, FOLFOX).
- A los pacientes se les puede haber ofrecido una pauta con taxanos, ramucirumab o irinotecán, en caso de estar disponible, salvo que se haya consultado y acordado de otra manera con el promotor.
- Los pacientes cuyos tumores expresen HER2/neu deben haber recibido o rechazado trastuzumab, de estar disponible.
b. Carcinoma escamocelular de esófago
Requisitos del tratamiento anterior en pacientes con cáncer metastásico o avanzado localmente irresecable:
- Los pacientes deben haber recibido una pauta con un derivado del platino o fluoropirimidina (por ejemplo, FOLFOX) y puede incluirse una pauta con taxanos o irinotecán.
- Los pacientes cuyos tumores expresen PD-L1 o sean tumores con una inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H) / deficiencia de MMR (dMMR) deben haber recibido o rechazado, de estar disponible, un tratamiento anti-PD-1/anti-PD-L1, salvo que se haya consultado y acordado de otra manera con el promotor
6. Enfermedad mensurable según los criterios RECIST v1.1.
7. Positivo para el alelo HLA-A*02:01, HLA-A*02:03, o HLA-A*02:06 según los análisis realizados en un laboratorio central designado por Adaptimmune. Se incluirán también los alelos HLA-A*02 que tengan la misma secuencia de proteína en los dominios de unión a péptidos (grupo P). Podrán incluirse otros alelos HLA-A*02 tras la confirmación por parte del promotor. El promotor revisará los resultados de la caracterización de los HLA para los alelos de inclusión y confirmará la idoneidad del paciente en función de dichos resultados.
8. El tumor (ya sea una muestra de archivo o una biopsia en fresco) tiene una expresión de MAGE A4 ≥2 y tinción en ≥30 % de las células mediante IHQ. Todas las muestras deben contar con una revisión anatomopatológica realizada por un laboratorio central designado por Adaptimmune que confirme la expresión.
9. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.
10. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥50 % o el límite inferior de la normalidad según los valores del centro.
11. Es idóneo para la leucocitaféresis y se puede identificar un acceso venoso adecuado para la extracción de células.
12. Las pacientes en edad fértil (MEF) deben haber obtenido un resultado negativo en la prueba de embarazo en orina o suero Y acceder a utilizar un método anticonceptivo de gran eficacia desde el momento en que reciba la primera dosis de quimioterapia y durante un mínimo de 12 meses o hasta 4 meses después de que ya no puedan detectarse en la sangre las células modificadas genéticamente, lo que sea más largo.
O BIEN
Los pacientes varones deben haberse sometido a esterilización quirúrgica o acceder a utilizar un método anticonceptivo de doble barrera o abstenerse de mantener relaciones heterosexuales con una MEF, desde el momento en que reciban la primera dosis de quimioterapia y hasta 4 meses después (o más tiempo si así lo requiere la ficha técnica nacional de la ciclofosfamida).
13. La función orgánica debe ser adecuada conforme a los valores analíticos que se indican en la tabla presentada en el protocolo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Positive for HLA-A*02:05 in either allele via Adaptimmune-designated central laboratory testing. HLA-A*02 alleles having the same protein sequence as HLA-A*02:05 in the peptide binding domains (P groups) will also be excluded. Other alleles may be exclusionary after adjudication with the Sponsor.
2. Received or plans to receive the therapy/treatment listed in the protocol prior to leukapheresis or lymphodepleting chemotherapy.
3. Toxicity from previous anti-cancer therapy must have recovered to ≤ Grade 1 prior to enrollment (except for non-clinically significant toxicities, e.g., alopecia and vitiligo). Subjects with Grade 2 toxicities that are deemed stable or irreversible (e.g., peripheral neuropathy) can be enrolled.
4. History of allergic reactions attributed to compounds of similar chemical or biologic composition to fludarabine, cyclophosphamide, or other agents used in the study.
5. History of autoimmune or immune-mediated disease. Subjects with hypothyroidism, diabetes, adrenal insufficiency, or pituitary insufficiency that are stable on replacement therapy are eligible. Subjects with disorders such as asthma, psoriasis, or atopic dermatitis that are well controlled without requiring systemic immunosuppression are also eligible.
6. Leptomeningeal disease, carcinomatous meningitis, or symptomatic CNS metastases. Subjects with a prior history of symptomatic CNS metastases must have received treatment (i.e., stereotactic radiosurgery and whole brain radiation or surgery) and be neurologically stable for at least 1 month, not requiring anti-seizure medications and off of steroids for at
least 14 days prior to leukapheresis and lymphodepletion. Anti-seizure prophylaxis is permitted. Subjects who have asymptomatic CNS metastases without associated edema, shift, requirement for steroids, or anti-seizure medications for the treatment of seizures are eligible.
7. Any other prior malignancy that is not in complete remission. Resectable squamous or basal cell carcinoma of the skin is acceptable. Prior malignancies that have been surgically resected and show no evidence of disease are acceptable.
8. Uncontrolled intercurrent illness including, but not limited to:
- Ongoing or active infection
- COVID-19 infection or a positive COVID-19 RT-PCR test within 28 days of leukapheresis or lymphodepleting chemotherapy. If subject has had a positive COVID-19 test, then 2 subsequent negative tests are required, taken at least 7 days apart
- Clinically significant cardiac disease defined by congestive heart failure New York Heart Association Class 3 or Class 4
- Uncontrolled clinically significant arrhythmia
- Acute Coronary Syndrome (angina or myocardial infarction) in last 6 months
- Congenital or family history of long QT syndrome or a history of torsade de pointes
- Current uncontrolled hypertension despite optimal medical therapy
- History of stroke or CNS bleeding; transient ischemic attack or reversible ischemic neurologic deficit in the last 6 months
9. Active infection with HIV, HBV, HCV, or HTLV as defined in the protocol.
10. Pregnant or breastfeeding.
11. In the opinion of the Investigator, the subject is unlikely to fully comply with protocol requirements. |
1. Positivo para HLA-A*02:05 en cualquier alelo según los análisis realizados en un laboratorio central designado por Adaptimmune. Se excluirán también los alelos HLA-A*02 que tengan la misma secuencia de proteína que HLA-A*02:05 en los dominios de unión a péptidos (grupo P). Podrán excluirse otros alelos tras la confirmación por parte del promotor.
2. Haber recibido o tener previsto recibir la terapia/tratamientos enumerados en el protocolo antes de la leucocitaféresis o la quimioterapia productora de linfopenia
3. Las reacciones adversas de tratamientos antineoplásicos anteriores deben haberse resuelto hasta un grado ≤1 antes de la inclusión (excepto las reacciones adversas sin relevancia clínica, como la alopecia y el vitíligo). Puede incluirse a aquellos pacientes con reacciones adversas de grado 2 que se consideren estables o irreversibles (p. ej., la neuropatía periférica).
4. Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a la fludarabina, la ciclofosfamida u otros fármacos que se administren en el estudio.
5. Antecedentes de enfermedad inmunitaria o autoinmunitaria. Los pacientes con hipotiroidismo, diabetes, insuficiencia suprarrenal o insuficiencia hipofisaria que se mantengan estables con un tratamiento de reposición pueden participar. Los pacientes con trastornos tales como el asma, la psoriasis o la dermatitis atópica que estén controlados adecuadamente y no precisen de una inmunodepresión sistémica también pueden participar.
6. Carcinomatosis leptomeníngea, meningitis carcinomatosa o metástasis sintomáticas en el SNC. Los pacientes con antecedentes de metástasis sintomáticas en el SNC deben haber recibido tratamiento (es decir, radiocirugía estereotáctica y cirugía o radiación de todo el cerebro) y mostrar estabilidad neurológica durante un mínimo de 1 mes, sin precisar medicamentos anticonvulsivos y sin haber recibido corticoesteroides durante al menos los 14 días anteriores a la leucocitaféresis y la producción de linfopenia. La prevención con anticonvulsivos está permitida. Los pacientes con metástasis asintomáticas en el SNC sin edema, desplazamientos, necesidad de corticoesteroides ni anticonvulsivos para tratar las convulsiones pueden participar. REQUISITO REGIONAL PARA EL REINO UNIDO: Carcinomatosis leptomeníngea, meningitis carcinomatosa o metástasis sintomáticas en el SNC.
7. Cualquier otra neoplasia maligna previa que no haya remitido por completo. Se acepta el carcinoma basocelular o escamocelular cutáneo operable. Se aceptan las neoplasias malignas previas extirpadas quirúrgicamente sin indicios de enfermedad.
8. Enfermedades intercurrentes no controladas, entre otras:
• Infección activa o en curso
• Infección por el virus de la COVID-19 o resultado positivo para la COVID-19 en una RCP-RT durante los 28 días previos a la leucocitaféresis o la quimioterapia productora de linfopenia. Si el paciente ha obtenido un resultado positivo en la prueba de la COVID-19, deberá obtener 2 resultados negativos sucesivos en pruebas realizadas con un mínimo de 7 días de intervalo entre ellas
• Cardiopatía clínicamente significativa definida como insuficiencia cardiaca congestiva de clase 3 o 4 según la New York Heart Association
• Arritmia clínicamente significativa no controlada
• Síndrome coronario agudo (angina o infarto de miocardio) durante los 6 últimos meses
• Antecedentes familiares o congénitos de síndrome de QT largo o antecedentes de taquicardia ventricular en entorchado
• Hipertensión en curso no controlada a pesar del tratamiento farmacológico adecuado
• Antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia en el sistema nervioso central; accidente isquémico transitorio o déficit neurológico isquémico reversible durante los 6 últimos meses
9. Infección activa por VIH, VHB, VHC o HTLV, según se define a continuación:
• Serología positiva para el VIH.
• Infección activa por el virus de la hepatitis B, confirmada por una prueba de antígenos de superficie de la hepatitis B. Los pacientes que obtengan un resultado negativo en la prueba de antígenos de superficie de la hepatitis B y uno positivo en la prueba de anticuerpos centrales de la hepatitis B no deben presentar ADN detectable de la hepatitis B y deben recibir tratamiento preventivo frente a la reactivación vírica. El tratamiento preventivo debe comenzar antes de la quimioterapia productora de linfopenia y continuar durante 6 meses.
• Infección activa por el virus de la hepatitis C, confirmada por la prueba del ARN de la hepatitis C. A los pacientes que obtengan un resultado positivo para el VHC se les realizará una prueba de detección del ARN del VHC mediante RCP-RT o una prueba de ADN ramificado. Si el resultado es positivo para anticuerpos del VHC, la idoneidad se determinará en función del valor negativo del ARN en la prueba de detección.
• Serología positiva para el HTLV-1 o 2.
(veáse información completa en el protocolo) |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| ORR per RECIST v1.1 by independent review |
| La tasa de respuesta global (TRG) según los criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST) v1.1 determinados por una revisión independiente |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The clinical cut-off for the primary analysis will occur once the last subject dosed has up to 6 months follow-up post-T-cell infusion or has ended the Interventional phase of the study. |
| La fecha tope para el análisis principal será cuando el último paciente que haya recibido el medicamento se haya sometido a 6 meses de seguimiento posterior a la infusión de linfocitos T o haya terminado la fase de intervención del estudio |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Adverse events (AEs) including serious adverse events
- Incidence, severity, and duration of the AEs of special interest
- Replication competent lentivirus (RCL)
- T-cell clonality and insertional oncogenesis (IO)
- Time to response (TTR) per RECIST v1.1 by independent review
- Duration of response (DoR) per RECIST v1.1 by independent review
- Best overall response (BOR) per RECIST v1.1 by independent review
- Progression-free survival (PFS) per RECIST v1.1 by independent review
- Overall survival (OS)
- Retention of additional tumor tissue during Pre-screening to enable development and validation of the MAGE-A4 antigen expression companion diagnostic assay
- Peak expansion (i.e., maximum persistence) and time to peak expansion by responder status and overall |
• Los acontecimientos adversos (AA), incluidos los acontecimientos adversos graves
• La incidencia, la gravedad y la duración de los AA de especial interés
• El lentivirus competente para la replicación (LCR)
• La oncogénesis por inserción (OI) y la clonalidad de los linfocitos T
• El tiempo hasta la respuesta (ThR) según los RECIST v1.1 determinados por una revisión independiente
• La duración de la respuesta (DdR) según los RECIST v1.1 determinados por una revisión independiente
• La mejor respuesta global (MRG) según los RECIST v1.1 determinados por una revisión independiente
• La supervivencia sin progresión (SSP) según los RECIST v1.1 determinados por una revisión independiente
• La supervivencia global (SG)
• La conservación de tejido tumoral adicional durante la preselección para permitir el desarrollo y la validación de una prueba diagnóstica con fines terapéuticos que detecte la expresión del antígeno MAGE-A4
• La expansión máxima (es decir, la persistencia máxima) y el tiempo que transcurre hasta la expansión máxima, por estado del paciente que responde y en general |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The clinical cut-off for the primary analysis will occur once the last subject dosed has up to 6 months follow-up post-T-cell infusion or has ended the Interventional phase of the study. At this time, all safety and secondary efficacy endpoints will also be summarized to provide supportive evidence to the primary assessment. |
| La fecha tope para el análisis principal será cuando el último paciente que haya recibido el medicamento se haya sometido a 6 meses de seguimiento posterior a la infusión de linfocitos T o haya terminado la fase de intervención del estudio. En este momento, todos los criterios de valoración de seguridad y eficacia secundarios también se resumirán para proporcionar evidencia de apoyo a la evaluación principal. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | Yes |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 10 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| United States |
| France |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The study will be considered complete when all subjects complete 15 years of follow-up, die, or withdraw early from the study. |
| El estudio se considerará terminado cuando todos los pacientes hayan completado 15 años de seguimiento, hayan muerto o se hayan retirado de forma anticipada del estudio. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
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