| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Lupus nephritis |
| Nefritis lúpica |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Inflammation of the kidneys that is a severe complication of systemic lupus |
| Inflamación de los rinñones que es una complciación severa del lupus sistémico |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10025140 |
| E.1.2 | Term | Lupus nephritis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038359 - Renal and urinary disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To demonstrate the superiority of ianalumab, compared to placebo, in achieving stable complete response (CRR) at week 72 |
| Demostrar la superioridad de ianalumab frente a placebo para alcanzar una respuesta renal completa (RRC) estable en la semana 72 |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To demonstrate the superioity of ianalumab versus placebo in time to first occurrence of reduction in protein to creatinine ratio; stable overall renal response at week 52; stable CRR at week 72; coricosteriod dose <5mg/day between week 24 and 72; in reducing renal flares from Week 24 through 72; in BILAG-2004 at week 72; in FACIT-Fatigue at week 72; to evaulate the safety and tolerability of ianalumab, to charterize the pharmacokinetics of ianalumab; and to evalue immogenicity of ianalumab. |
| Demostrar la superioridad de ianalumab frente a placebo en el tiempo hasta la primera reducción en el cociente proteína/creatinina; respuesta renal global (RRG) estable en la semana 52; RRC estable en la semana 72; dosis de corticosteroides <5 mg/día entre la semana 24 y la semana 72; reducir los brotes renales desde la semana 24 hasta la semana 72; en el BILAG-2004 en la semana 72; en la FACIT-Fatigue en la semana 72; evaluar la seguridad y la tolerabilidad de ianalumab, caracterizar la farmacocinética (PK) de ianalumab y evaluar la inmunogenicidad de ianalumab. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Participants eligible for inclusion in this study must meet all of the following criteria:
1. Adult male and female patients aged 18 years or older at the time of baseline
2. Signed informed consent must be obtained prior to participation in the study.
3. Have a confirmed clinical diagnosis of SLE according to EULAR/ACR SLE classification criteria
Have a positive anti-nuclear antibody (ANA) test result defined as an ANA titer ≥1:80 (based on Hep-2 immunofluorescence assay or equivalence by enzyme immunoassay assay) at the screening visit based on the study’s central laboratory results.
5. Presence of active LN at screening requiring induction therapy, as defined by meeting the 3 following criteria, requiring:
• Biopsy within 6 months prior to screening period indicating ISN/RPS class III or IV active glomerulonephritis with or without co-existing class V features, or pure class V membranous LN. If no biopsy was performed within 6 months prior to screening period, a biopsy will need to be performed during the screening period after having met all other inclusion/exclusion criteria.
• Urine protein creatinine ratio (UPCR) ≥1.0 on 24-hour urine collection at Screening
• Threshold renal function requirement or eGFR ≥25 mL/min/1.73 m2 (Patients with eGFR <30 mL/min/1.73 m2 require renal biopsy during the screening period showing sclerosis in ≤50% of glomeruli)Induction therapy, as defined by starting high dose corticosteroids and MPA, may begin before Screening but should be initiated upon or within 60 days prior to randomization. Participants who have been on MPA for SLE including LN may be eligible if they have received, or will receive, the induction therapy within 60 days prior to or on Day 0. This is comprised of initiation of high dose corticosteroids with MPA dose increased to reach the target dose for induction in the participant.
6. Patients must be currently on, or willing to initiate SoC induction therapy for LN according to the institutional practices using MPA.
7. Receipt of at least one dose of pulse methylprednisolone i.v. (500-1000 mg) or equivalent for treatment of current episode of active LN during the past 60 days prior to or at screening/randomization
8. Weigh at least 35 kg at screening
9. Ability to communicate well with the Investigator to understand and comply with the requirements of the study |
Los participantes elegibles para ser incluidos en este estudio deben cumplir todos los criterios siguientes:
1. Participantes adultos de ambos sexos >/=18 años de edad en el momento de la basal.
2. Se debe obtener el consentimiento informado firmado antes de la participación en el estudio.
3. Tener un diagnóstico clínico confirmado de LES según los criterios EULAR/ACR para la clasificación del LES.(Aringer et al 2019; ver sección 16.3)
4. Tener un resultado positivo en la prueba de anticuerpos antinucleares (AAN) definido como un título de AAN >/=1:80 (análisis por inmunofluorescencia en HEp-2 o un inmunoensayo enzimático equivalente) en la visita de selección según los resultados del laboratorio central del estudio.
5. Presencia de nefritis lúpica (NL) activa en la selección que requiera terapia de inducción definida por el cumplimiento de estos tres criterios:
• Biopsia durante los 6 meses anteriores al periodo de selección que indique glomerulonefritis activa de clase III o IV de la ISN/RPS con o sin características de clase V coexistentes o NL membranosa pura de clase V. Si no se ha realizado una biopsia durante los 6 meses anteriores al periodo de selección, será necesario realizarla durante el periodo de selección después de haber cumplido todos los demás criterios de inclusión/exclusión.
• Cociente proteína/creatinina (P/C) en orina >/=1,0 en una recogida de orina de 24 horas en la selección.
• Valor exigido de función renal o tasa de filtración glomerular (TFGe) >/=25 ml/min/1,73 m2 (los pacientes con una TFGe <30 ml/min/1,73 m2 deben realizarse una biopsia renal durante el periodo de selección que indique esclerosis en </=50 % de los glomérulos). La terapia de inducción, es decir, introducir una dosis elevada de corticosteroides y ácido micofenólico (AMF), podría iniciarse antes de la selección, pero debe ser durante los 60 días anteriores a la aleatorización. Los participantes que hayan recibido AMF para lupus eritematoso sistémico (LES), incluyendo la NL, pueden considerarse aptos si han recibido o van a recibir la terapia de inducción durante los 60 días anteriores al día 0 o ese mismo día. Esto incluye el inicio de una dosis elevada de corticosteroides con un aumento de la dosis de AMF para que el participante alcance la dosis deseada para la inducción.
6. Los participantes deben estar recibiendo o tener intención de iniciar un tratamiento de inducción SoC para la NL conforme a las prácticas del centro con ácido micofenólico (AMF)
7. Administración de al menos una dosis de metilprednisolona en pulsos i.v. (500-1000 mg) o equivalente para el tratamiento del episodio de NL activa durante los 60 dias anteriores a o en el periodo de selección/aleatorización.
8. Peso de al menos 35 kg en la selección.
9. Capacidad para comunicarse bien con el investigador y comprender y cumplir los requisitos del estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Participants meeting any of the following criteria are not eligible for inclusion in this study.
1. Severe renal impairment as defined by i.) Stage 4 Chronic Kidney Disease (CKD), or ii.) presence of oliguria (defined as a documented urine volume <400 mL/24 hrs), or iii.) End-Stage Renal Disease (ESRD) requiring dialysis or transplantation.
2. Sclerosis in >50% of glomeruli on renal biopsy.
3. Use of other investigational drugs within 5 half-lives of enrollment, or within 30 days or until the expected pharmacodynamic effect has returned to baseline, whichever is longer, or longer if required by local regulations
4. Prior use of any B cell depleting therapy (e.g., ianalumab, rituximab or other anti-CD
20 mAb, anti-CD22 mAb, or anti-CD52 mAb) within 36 weeks prior to randomization or as long as B cell count <50 cells/μL
5. Prior treatment with any of the following within 12 weeks prior to randomization:
• belimumab (anti-BAFF mAb), abatacept (CTLA4-Fc Ig), anti-tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) mAb, immunoglobulins (i.v./s.c.) plasmapheresis
• any other immuno-suppressants (e.g., i.v. or oral cyclophosphamide), calcineurin inhibitors (e.g., cyclosporine, voclosporin, tacrolimus), JAK inhibitors or other kinase inhibitors
• thalidomide treatment and/or one of the following DMARDs: methotrexate or an imidazole derivative (e.g., azathioprine, mizoribine)
• Use of anti-malarials permitted if stable dosing regimen prior to randomization
Combination of other DMARDs is not permitted.
6. Receipt of more than 3000 mg i.v. pulse methylprednisolone (cumulative dose) within 12 weeks prior to Baseline
7. History of major organ transplant or hematopoietic stem cell/bone marrow transplant or are due to receive transplantation
8. Any one of the following laboratory values at screening:
• Hemoglobin levels <8.0 g/dL (one re-test is allowed during the screening period)
• Platelet count <75 x 103/µL
• Absolute neutrophil count (ANC) <1.0 x 103/µL (one re-test is allowed during the screening period)
9. Active viral, bacterial or other infections requiring systemic treatment at the time of screening , or history of recurrent clinically significant infection or of bacterial infections with encapsulated organisms
10. History of known intolerance/hypersensitivity to MPA, or oral corticosteroids, or any component of the study drug(s) or its excipients or to drugs of similar chemical classes
(e.g., mAb of IgG1 class) or to any of the constituents of the study drug (sucrose, L-arginine hydrochloride, L-histidine, polysorbate 80, hydrochloric acid)
11. Receipt of live/attenuated vaccine within a 4-week period prior to randomization
12. History of primary or secondary immunodeficiency, including a positive human immunodeficiency virus (Enzyme-linked immunosorbent assay [ELISA] and Western blot) test result
13. History of malignancy of any organ system (other than localized basal cell carcinoma or squamous cell carcinoma of the skin or in-situ cervical cancer), treated or untreated, within the past 5 years, regardless of whether there is evidence of local recurrence or metastases.
14. Any surgical, medical (e.g., uncontrolled hypertension, heart failure or diabetes), psychiatric or additional physical condition that the Investigator feels may jeopardize the patient in case of participation in this study.
15.Chronic infection with hepatitis B or hepatitis C. Positive serology for hepatitis B surface antigen (HBsAg) excludes the participant.
• HBsAg negative participants who are hepatitis B core antibody (HBcAb) positive are also excluded except if both following criteria are met:
•HBV DNA is negative, and
•hepatitis B monitoring is implemented.
•In these participants , monthly testing of HBsAg and HBV DNA must be performed while on study and at least every 12 weeks after end of treatment for the entire duration of safety follow up; and antiviral prophylaxis must be implemented while on study and up to 12 months after end of study treatment.
•Participants with a positive HCV antibody test should have HCV ribonucleic acid (RNA) levels measured. Participants with positive (detectable) HCV RNA must be excluded.
16.Evidence of active tuberculosis infection (after anti-TB treatment, patients with history of TB may become eligible according to national guidelines). Testing for tuberculosis will be done at Screening unless such testing has been performed in the past 6 months prior to Screening with documented negative result.
NOTE: In case of unclear or indeterminate test results, Investigator should consult with an infectious disease expert to establish absence of active or latent TB infection and document in source data and as a comment in the electronic case report form (eCRF). Patients with latent TB may become eligible if they have received and completed anti-TB treatment according to national guidelines, at least 4 weeks before randomization.
Other protocol-defined exclusion criteria may apply. |
Los participantes que cumplan alguno de los siguientes criterios no son elegibles para participar en este estudio.
1. Insuficiencia renal grave definido por a) enfermedad renal crónica (ERC) en estadio 4, b) presencia de oliguria (definida como un volumen de orina documentado <400 ml/24 horas) o c) enfermedad renal terminal (ERT) que requiera diálisis o trasplante.
2. Esclerosis en >50 % de los glomérulos en la biopsia renal.
3. Uso de otros fármacos en investigación durante 5 vidas medias o durante 30 días antes del reclutamiento o hasta que el efecto farmacodinámico previsto haya vuelto al nivel basal, lo que sea más largo, o más largo requerido por la regulación local.
4. Uso previo de cualquier terapia de depleción de células B (ej., ianalumab, rituximab u otro anti-CD 20 mAb, anti-CD22 mAb, o anti-CD52 mAb) durante las 36 semanas anteriores a la aleatorización o siempre que el recuento de células B sea <50 células/μl.
5. Tratamiento con cualquiera de los fármacos siguientes durante las 12 semanas anteriores a la aleatorización:
• Belimumab, abatacept, anticuerpo monoclonal (AM) anti TNF-alfa, inmunoglobulinas (i.v./s.c.) o plasmaféresis.
• Cualquier otro inmunosupresor (ciclofosfamida i.v. o por vía oral, inhibidores de calcineurina, inhibidores de JAK u otros inhibidores de quinasas).
• Tratamiento con talidomida o uno de los siguientes FAME: metotrexato o un derivado de imidazol (p. ej., azatioprina o mizoribina).
• Se permite el uso de antipalúdicos con una pauta posológica estable antes de la aleatorización.
No se permite la combinación de otros FAME.
6. Administración de más de 3000 mg i.v. de metilprednisolona en pulsos (dosis acumulativa) durante las 12 semanas anteriores a la basal.
7. Antecedentes de trasplante de órganos vitales o trasplante de células madre hematopoyéticas/médula ósea o previsión de recibir un trasplante.
8. Cualquiera de los siguientes valores analíticos en la selección:
• Niveles de hemoglobina <8,0 g/dl.(se permite repetir el test una vez durante el periodo de selección)
• Recuento de plaquetas <75 x 103/μl.
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) <1,0 x 103/μl. (se permite repetir el test una vez durante el periodo de selección)
9. Infecciones víricas, bacterianas o de otro tipo que estén activas y requieran tratamiento sistémico en el momento de la selección o antecedentes de infección recurrente clínicamente significativa o infecciones bacterianas con organismos encapsulados.
10. Antecedentes de intolerancia/hipersensibilidad conocida al AMF, a los corticosteroides orales o a cualquier componente del (los) fármaco(s) del estudio o sus excipiente o a fármacos de clase química similar.
11. Recepción de una vacuna viva/atenuada durante las 4 semanas anteriores a la aleatorización.
12. Antecedentes de inmunodeficiencia primaria o secundaria, incluido un resultado positivo en la prueba del virus de inmunodeficiencia humana (inmunoensayo enzimático Enzyme-linked immunosorbent assay [ELISA] y prueba Western blot).
13. Antecedentes de tumor maligno de cualquier sistema orgánico (salvo carcinoma de células basales o escamosas de la piel localizado o cáncer de cuello uterino in situ), tratado o no tratado, durante los últimos 5 años, independientemente de que existan o no pruebas de recurrencia local o metástasis.
14. Cualquier condición quirúrgica, médica (p. ej., hipertensión no controlada, insuficiencia cardíaca o diabetes), enfermedad psiquiátrica o condición física adicional que el investigador considere que puede afectar al paciente en caso de participar en este estudio.
15. Infección crónica por hepatitis B o hepatitis C. Un resultado positivo en la prueba de serología del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) conlleva la exclusión del participante.
• Los participantes con un resultado negativo en la prueba de HBsAg y un resultado positivo en la prueba de anticuerpos den antígeno nuclear del virus de la hepatitis B (HBcAb) también están excluidos excepto si se cumplen los dos siguientes criterios:
• que el paciente sea negativo para el ADN del VHB y
• que se implemente la monitorización de la hepatitis B.
• En estos participantes, se deben realizar pruebas mensuales de HBsAg y ADN del VHB durante el estudio y al menos cada 12 semanas después de que finalice el tratamiento durante el seguimiento de la seguridad; asimismo, debe aplicarse profilaxis antiviral durante el estudio y hasta 12 meses después de la finalización del tratamiento del estudio.
• Se deben medir los niveles de ácido ribonucleico (ARN) del VHC en los participantes con un resultado positivo en la prueba de anticuerpos del VHC. Los participantes con un resultado positivo (detectable) de ARN del VHC deben quedar excluidos.
Para más criterios ver protocolo |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Incidence of stable complete renal response (CRR) at Week 72 without treatment discontinuation before Week 72 or renal flares after Week 24.
CRR is defined as
• eGFR ≥90 ml/min/1.73 m2 or no less than 85% of baseline; AND,
• 24-hour UPCR <0.5. |
Incidencia de respuesta renal completa(RRC) estable en la semana 72 sin discontinuación del tratamiento antes de la semana 72 o brotes renales después de la semana 24.
RRC se define como
-TFGe >/=90 ml/min/1,73 m2 o no inferior al 85 % respecto a la basal Y
- CPC de 24 horas <0,5. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| A stable CRR response at Week 72 is defined as CRR at Week 68 and Week 72 |
| Una respuesta renal completa(RRC) estable en la semana 72 se define como RRC en la semana 68 y en la semana 72 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Time to first occurrence of UPCR <0.5 or ≥50% reduction from baseline up to Week 72
2. Incidence of stable ORR at Week 52 without treatment discontinuation before Week 52 or renal flares after Week 24
3. Incidence of stable CRR at Week 72 and average daily corticosteroid dose ≤5mg/day between Week 24 and Week 72 without treatment discontinuation before Week 72 or renal flares after Week 24.
4. Incidence of renal flares from Week 24 through Week 72 or treatment discontinuation before Week 72
5. Change from baseline in BILAG-2004 at Week 72
6. Change from baseline in FACIT-Fatigue at Week 72 |
1. Tiempo hasta la primera reducción <0,5 o >/=50 % en el CPC respecto a la basal hasta la semana 72.
2. Incidencia de respuesta renal global (RRG) estable en la semana 52 sin discontinuación del tratamiento antes de la semana 52 o brotes renales después de la semana 24.
3. Incidencia de respuesta renal completa(RRC) estable en la semana 72 y una dosis diaria media de corticosteroides </=5 mg/día entre la semana 24 y la semana 72 sin discontinuación del tratamiento antes de la semana 72 o brotes renales después de la semana 24.
4. Incidencia de los brotes renales desde la semana 24 hasta la semana 72 o discontinuación del tratamiento antes de la semana 72.
5. Cambio respecto a la basal en la puntuación del BILAG-2004 en la semana 72.
6. Cambio respecto a la basal en la puntuación de la FACIT-Fatigue en la semana 72 |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. UPCR <0.5 or 50% reduction from baseline up to Week 72
2. Stable ORR at Week 52
3. Stable CRR at Week 72 and average daily corticosteroid dose 5mg/day between Week 24 and Week 72
4. Renal flares from Week 24 through Week 72
5. BILAG-2004 at Week 72
6. FACIT-Fatigue at Week 72 |
1. Reducción <0,5 o >/=50 % en el CPC respecto a la basal hasta la semana 72.
2. RRG estable en la semana 52
3. RRC estable en la semana 72 y dosis diaria media de corticosteroides 5 mg/día entre la semana 24 y la semana 72
4. Brotes renales desde la semana 24 hasta la semana 72
5. BILAG-2004 en la semana 72.
6. FACIT-Fatigue en la semana 72 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Tolerability |
| Tolerabilidad |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Controlado con placebo |
| placebo controlled |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 39 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Brazil |
| Canada |
| Chile |
| China |
| Colombia |
| Costa Rica |
| Czechia |
| Estonia |
| France |
| Germany |
| Ghana |
| Guatemala |
| Hong Kong |
| Hungary |
| India |
| Italy |
| Japan |
| Kenya |
| Korea, Republic of |
| Lithuania |
| Malaysia |
| Mexico |
| Peru |
| Romania |
| Russian Federation |
| Singapore |
| Spain |
| Taiwan |
| Thailand |
| United Kingdom |
| United States |
| Viet Nam |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| último paciente, última visita |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 9 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 1 |
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