| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Progressing desmoid tumors |
| Tumores desmoides progresivos |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| desmoid tumors |
| Desmoides progresivos |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10059352 |
| E.1.2 | Term | Desmoid tumour |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Part A: To evaluate the safety and tolerability of AL102 in subjects with progressive desmoid tumors
Part B: To evaluate effects of AL102 on disease progression in subjects with progressive desmoid tumors |
Parte A: Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de AL102 en sujetos con tumores desmoides progresivos.
Parte B: Evaluar los efectos de AL102 en la evolución de la enfermedad en sujetos con tumores desmoides progresivos. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Part A: To assess the effects of AL102 on desmoid tumor size in subjects with progressive desmoid tumors
Part B:
1. To evaluate additional effects of AL102 on tumor response;
2. To evaluate effects of AL102 on quality of life;
3. To evaluate the safety and tolerability of AL102 in subjects with progressive desmoid tumors |
Parte A: Evaluar los efectos de AL102 sobre el tamaño del tumor desmoide en sujetos con tumores desmoides progresivos.
Parte B:
1. Evaluar los efectos adicionales de AL102 en la respuesta del tumor;
2. Evaluar los efectos de AL102 sobre la calidad de vida;
3. Evaluar la seguridad y tolerabilidad de AL102 en sujetos con
tumores desmoides progresivos. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Part A
1. At least 18 years of age (inclusive) at the time of signing the ICF.
2. Histologically confirmed desmoid tumor (aggressive fibromatosis) by local pathologist (prior to informed consent) that has progressed by ≥ 20% as measured by RECIST v1.1 within 12 months of the screening visit scan.
3. At least 1 measurable lesion amenable to volume measurements by MRI at screening
4. One of the following:
• Treatment naïve subjects whose disease is not amenable to surgery without the risk of significant morbidity; OR
• Recurrent/refractory disease following at least one line of therapy (including surgery, radiation, or systemic therapy).
5. A desmoid tumor in which continued progressive disease will not result in immediate significant risk to the subject.
6. Agrees to provide formalin-fixed paraffin embedded (FFPE) archival or fresh tumor tissue.
7. Must be able to swallow whole capsules with no GI condition affecting absorption; nasogastric or G-tube administration is not allowed.
8. Male or female subjects.
9. Women of childbearing potential (WOCBP) must have a negative serum or urine pregnancy test (minimum sensitivity 25 IU/L or equivalent units of human chorionic gonadotropin [hCG]) within 24 hours prior to the start of investigational product (IP). An extension up to 72 hours is permissible in situations where results cannot be obtained within the standard 24 hour window.
10. WOCBP and men who are sexually active with WOCBP must agree to follow instructions for method(s) of contraception for the duration of the treatment with IP plus 120 days post-treatment completion. Contraception methods should be consistent with local regulations.
11. Capable of giving signed informed consent which includes compliance with the requirements and restrictions listed in the ICF and in this protocol.
Part B
1. ≥12 years of age (inclusive) and ≥ 40 kg at the time of signing the ICF.
2. Histologically confirmed desmoid tumor (aggressive fibromatosis) by local pathologist (prior to informed consent) that has progressed by ≥ 20% as measured by RECIST v1.1 within 12 months of the screening visit scan.
3. Evidence of measurable disease by CT/MRI scan. Measurable lesions are defined according to RECIST v1.1.
4. One of the following:
• Treatment naïve subjects whose disease is not amenable to surgery without the risk of significant morbidity; OR
• Recurrent/refractory disease following at least one line of therapy (including surgery, radiation, or systemic therapy).
5. A desmoid tumor in which continued progressive disease will not result in immediate significant risk to the subject.
6. Agrees to provide FFPE archival or fresh tumor tissue.
7. Must be able to swallow whole capsules with no GI condition affecting absorption; nasogastric or G-tube administration is not allowed.
Gender and Reproductive Considerations
8. Male or female subjects.
9. WOCBP must have a negative serum or urine pregnancy test (minimum sensitivity 25 IU/L or equivalent units of hCG) within 24 hours prior to the start of IP. An extension up to 72 hours is permissible in situations where results cannot be obtained within the standard 24-hour window.
10. WOCBP and men who are sexually active with WOCBP must agree to follow instructions for method(s) of contraception for the duration of the treatment with IP plus 120 days post-treatment completion. Contraception methods should be consistent with local regulations.
11. Subject and/or legally authorized representative (i.e. parent/guardian) must be capable of giving signed informed consent, which includes compliance with the requirements and restrictions listed in the ICF.
12. Minor subjects must be capable of giving written assent as appropriate per the applicable age (per local regulatory requirements). |
Parte A
1. Tener al menos 18 años de edad (inclusive) en el momento de la firma del FCI.
2. Tumor desmoide confirmado histológicamente (fibromatosis agresiva) por parte de un anatomopatólogo local (antes del consentimiento informado) que haya progresado ≥20 % según lo determinado según los criterios RECIST v1.1 en los 12 meses anteriores a la visita de selección.
3. Al menos 1 lesión medible susceptible de mediciones del volumen mediante RM en la selección.
4. Una de las opciones siguientes:
• Pacientes sin tratamiento previo cuya enfermedad no sea susceptible de cirugía sin riesgo de morbilidad significativa; O BIEN
• Enfermedad recurrente/resistente después de, al menos, una línea de tratamiento (incluyendo cirugía, radioterapia o tratamiento sistémico).
5. Un tumor desmoide, en el cual una progresión continuada de la enfermedad no provocaría de manera inmediata un riesgo significativo para el paciente.
6. El paciente accede a proporcionar tejido tumoral fresco o de archivo fijado en formol e incluido en parafina (FFIP).
7. El paciente debe ser capaz de tragar cápsulas enteras y no debe presentar ninguna afectación GI que afecte a la absorción; no está permitida la administración nasogástrica ni mediante sonda de gastrostomía.
8. Hombres o mujeres.
9. Las mujeres potencialmente fértiles (MPF) deben presentar una prueba del embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/l o unidades equivalentes de gonadotropina coriónica humana [GCh]) en las 24 horas previas al inicio del producto en investigación (PEI). Se permite una ampliación hasta 72 horas en situaciones en las que no se puedan obtener los resultados dentro del plazo estándar de 24 horas.
10. Las MPF y los hombres que sean sexualmente activos con MPF deben aceptar seguir las instrucciones sobre los métodos anticonceptivos durante todo el tratamiento con el PEI más los 120 días siguientes a la finalización del tratamiento.
Los métodos anticonceptivos deben ser coherentes con la normativa local.
11. Ser capaz de dar su consentimiento informado firmado, lo que incluye el cumplimiento de los requisitos y las restricciones que se enumeran en el FCI y en este protocolo.
Parte B
1. Pacientes ≥12 años (inclusive) y ≥40 kg en el momento de la firma del FCI.
2. Tumor desmoide confirmado histológicamente (fibromatosis agresiva) por parte de un anatomopatólogo local (antes del consentimiento informado) que haya progresado ≥20 % según lo determinado según los criterios RECIST v1.1 en los 12 meses anteriores a la visita de selección.
3. Indicios de enfermedad medible mediante TC/RM. Las lesiones medibles se definen según los criterios RECIST v1.1.
4. Una de las opciones siguientes:
• Pacientes sin tratamiento previo cuya enfermedad no sea susceptible de cirugía sin riesgo de morbilidad significativa; O BIEN
• Enfermedad recurrente/resistente después de, al menos, una línea de tratamiento (incluyendo cirugía, radioterapia o tratamiento sistémico).
5. Un tumor desmoide, en el cual una progresión continuada de la enfermedad no provocaría de manera inmediata un riesgo significativo para el paciente.
6. El paciente accede a proporcionar tejido tumoral fresco o de archivo FFIP.
7. El paciente debe ser capaz de tragar cápsulas enteras y no debe presentar ninguna afectación GI que afecte a la absorción; no está permitida la administración nasogástrica ni mediante sonda de gastrostomía.
Consideraciones relativas al género y la reproducción
8. Hombres o mujeres.
9. Las MPF deben presentar una prueba del embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/l o unidades equivalentes de GCh) en las 24 horas previas al inicio del PEI. Se permite una ampliación hasta 72 horas en situaciones en las que no se puedan obtener los resultados dentro del plazo estándar de 24 horas.
10. Las MPF y los hombres que sean sexualmente activos con MPF deben aceptar seguir las instrucciones sobre los métodos anticonceptivos durante todo el tratamiento con el PEI más los 120 días siguientes a la finalización del tratamiento.
Los métodos anticonceptivos deben ser coherentes con la normativa local.
11. El paciente y/o el representante legal autorizado (es decir, los progenitores/tutores) deben ser capaces de dar su consentimiento informado firmado, lo que incluye el cumplimiento de los requisitos y las restricciones que se enumeran en el FCI.
12. Los pacientes menores deben poder dar su asentimiento por escrito, según proceda según la edad correspondiente (según las disposiciones reglamentarias locales). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Part A
1. Diagnosed with a malignancy in the past 2 years. However, subjects with the following diagnoses may enroll as long as there is no current evidence of disease:
• Non-melanoma skin cancers
• Melanoma in situ
• Treated thyroid cancer
• Treated cervical carcinoma in situ
• Early-stage prostate cancer that has undergone definitive treatment or under active surveillance
2. Current or recent (within 2 months of IP administration) GI disease or disorders that increase the risk of diarrhea, such as inflammatory bowel disease and Crohn’s disease
3. Evidence of uncontrolled, active infection, requiring systemic anti-bacterial, anti-viral or anti-fungal therapy ≤7 days prior to administration of IP
4. Myocardial infarction within 6 months prior to enrollment, greater than Class 1 angina pectoris, or has NYHA Class III or IV heart failure, symptomatic ventricular arrhythmias, sustained ventricular tachycardia, TdP, the long QT syndrome, pacemaker dependence, or electrocardiographic evidence of acute ischemia
5. History of additional risk factors for TdP
6. Unstable or severe uncontrolled medical condition or any important medical illness or abnormal laboratory finding
7. Pregnant or breastfeeding or expecting to conceive children within the projected duration of the study
8. ECOG performance status ≥2
9. Abnormal organ and marrow function at Screening defined as:
a. Neutrophils <1500/mm3
b. Platelet count <100,000/mm3
c. Hemoglobin <9 g/dL
d. Electrolytes (potassium, calcium, magnesium, and phosphorus, using corrected value if low serum albumin level is present) outside the normal limits of the local laboratory
e. Total bilirubin >1.5x ULN (except known Gilbert’s syndrome >3x ULN)
f. Aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) >2.5x ULN
g. Serum creatinine > ULN and creatinine clearance (CrCl) <60 mL/min
h. Uncontrolled triglyceride ≥Grade 2 elevations per CTCAE v5.0 (>300 mg/dL or >3.42 mmol/L)
10. ECG Exclusions
a. Mean QT interval corrected for heart rate using Fridericia’s formula (QTcF) ≥450 msec
b. QRS duration > 110 ms
c. PR interval > 240 ms
d. Marked ST-T wave abnormalities which would make it difficult to measure the QT interval
11. Any treatments for desmoid tumors within 4 weeks prior to first dose
12. Chronic NSAIDs for the treatment of desmoid tumors within 4 weeks of first dose
13. Prior treatment with GSI or other agents targeting the Notch pathway
14. Use of strong inhibitors of CYP3A4 or strong inducers of CYP3A4
18. Contraindication to MRI
Part B
1. Diagnosed with a malignancy in the past 2 years. However, subjects with the following diagnoses may enroll as long as there is no current evidence of disease:
• Non-melanoma skin cancers
• Melanoma in situ
• Treated thyroid cancer
• Treated cervical carcinoma in situ
• Early-stage prostate cancer that has undergone definitive treatment or under active surveillance
2. Current or recent (within 2 months of IP administration) GI disease or disorders that increase the risk of diarrhea, such as inflammatory bowel disease and Crohn’s disease
3. Evidence of uncontrolled, active infection, requiring systemic anti-bacterial, anti-viral or anti-fungal therapy ≤7 days prior to administration of IP
4. Myocardial infarction within 6 months prior to enrollment, greater than Class 1 angina pectoris, or has NYHA Class III or IV heart failure, symptomatic ventricular arrhythmias, sustained ventricular tachycardia, TdP, the long QT syndrome, pacemaker dependence, or electrocardiographic evidence of acute ischemia
5. History of additional risk factors for TdP
6. Unstable or severe uncontrolled medical condition or any important medical illness or abnormal laboratory finding
7. Pregnant or breastfeeding or expecting to conceive children within the projected duration of the study
Diagnostic Assessments
8. ECOG performance status ≥2
9. Abnormal organ and marrow function at Screening defined as:
a. Neutrophils <1500/mm3
b. Platelet count <100,000/mm3
c. Hemoglobin <9 g/dL
d. Electrolytes (potassium, calcium, magnesium, and phosphorus, using corrected value if low serum albumin level is present) outside the normal limits of the local laboratory
e. Total bilirubin >1.5x ULN (except known Gilbert’s syndrome >3x ULN)
f. AST and ALT >2.5x ULN
g. Serum creatinine > ULN and CrCl <60 mL/min (calculation of CrCl will be based on acceptable institution standard)
h. Uncontrolled triglyceride ≥Grade 2 elevations per CTCAE v5.0 (>300 mg/dL or >3.42 mmol/L)
10. ECG Exclusions
a. Mean QTcF ≥450 msec
b. Second or third degree AV block
11. Any treatments for desmoid tumors within 4 weeks prior to first dose
12. Chronic NSAIDs for the treatment of desmoid tumors within 4 weeks of first dose
13. Prior treatment with GSI or other agents targeting the Notch pathway
14. Use of strong inhibitors of CYP3A4 or strong inducers of CYP3A4
Other protocol defined criteria could apply |
Parte A
1. Diagnóstico de neoplasia maligna en los últimos 2 años. Sin embargo, los pacientes con los siguientes diagnósticos pueden inscribirse, siempre y cuando no exista evidencia de enfermedad en curso:
• Cánceres de piel no melanocíticos
• Melanoma in situ
• Cáncer de tiroides tratado
• Carcinoma cervicouterino in situ tratado
• Cáncer de próstata en estadio temprano que se ha sometido a tratamiento definitivo o en vigilancia activa
2. Enfermedad o trastornos GI actuales o recientes (en los 2 meses previos a la administración del PEI) que aumenten el riesgo de diarrea, como enfermedad inflamatoria intestinal y enfermedad de Crohn
3. Indicios de infección activa no controlada, que requieran tratamiento sistémico antibacteriano, antivírico o antifúngico ≤7 días antes de la administración del PEI
4. Infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la inscripción, mayor que la angina de pecho de clase 1 o insuficiencia cardiaca de clase III o IV de la NYHA, arritmias ventriculares sintomáticas, taquicardia ventricular sostenida, taquicardia ventricular polimorfa en entorchado, síndrome de QT largo, dependencia de marcapasos o evidencia electrocardiográfica de isquemia aguda
5. Antecedentes de factores de riesgo adicionales para taquicardia ventricular polimorfa en entorchado
6. Enfermedad inestable o grave no controlada, o cualquier enfermedad médica importante o hallazgo analítico anómalo
7. Mujeres embarazadas, en periodo de lactancia o que tengan la intención de concebir hijos durante la duración prevista del estudio
8. Estado general ≥2 según el ECOG
9. Función anómala de la médula ósea y orgánica en la selección, definida en el protocolo
10. Exclusiones de ECG
a. Intervalo QT medio corregido para la frecuencia cardíaca mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) ≥450 ms
b. Duración del QRS >110 ms
c. Intervalo PR >240 ms
d. Anomalías marcadas en la onda ST-T, lo que haría difícil medir el intervalo QT
11. Cualquier tratamiento para tumores desmoides en las 4 semanas anteriores a la primera dosis.
12. Administración crónica de AINE para el tratamiento de tumores desmoides en las 4 semanas anteriores a la primera dosis
13. Tratamiento previo con GSI u otros fármacos dirigidos a la vía de señalización Notch
14. Uso de inhibidores potentes de CYP3A4 o inductores potentes de CYP3A4
18. Contraindicación para RM
Parte B
1. Diagnóstico de neoplasia maligna en los últimos 2 años. Sin embargo, los pacientes con los siguientes diagnósticos pueden inscribirse, siempre y cuando no exista evidencia de enfermedad en curso:
• Cánceres de piel no melanocíticos in situ
• Cáncer de tiroides tratado
• Carcinoma cervicouterino in situ tratado
• Cáncer de próstata en estadio temprano que se ha sometido a tratamiento definitivo o en vigilancia activa
2. Enfermedad o trastornos GI actuales o recientes (en los 2 meses previos a la administración del PEI) que aumenten el riesgo de diarrea, como enfermedad inflamatoria intestinal y enfermedad de Crohn
3. Indicios de infección activa no controlada, que requieran tratamiento sistémico antibacteriano, antivírico o antifúngico ≤7 días antes de la administración del PEI
4. Infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la inscripción, mayor que la angina de pecho de clase 1 o insuficiencia cardiaca de clase III o IV de la NYHA, arritmias ventriculares sintomáticas, taquicardia ventricular sostenida, taquicardia ventricular polimorfa en entorchado, síndrome de QT largo, dependencia de marcapasos o evidencia electrocardiográfica de isquemia aguda
5. Antecedentes de factores de riesgo adicionales para taquicardia ventricular polimorfa en entorchado
6. Enfermedad inestable o grave no controlada, o cualquier enfermedad médica importante o hallazgo analítico anómalo
7. Mujeres embarazadas, en periodo de lactancia o que tengan la intención de concebir hijos durante la duración prevista de las evaluaciones de diagnóstico del estudio
8. Estado general ≥2 según el ECOG
9. Función anómala de la médula ósea y orgánica en la selección, definida en el protocolo
10. Exclusiones de ECG
a. QTcF medio ≥450 ms
b. Bloqueo AV de segundo o tercer grado
11. Cualquier tratamiento para tumores desmoides en las 4 semanas anteriores a la primera dosis.
12. Administración crónica de AINE para el tratamiento de tumores desmoides en las 4 semanas anteriores a la primera dosis
13. Tratamiento previo con GSI u otros fármacos dirigidos a la vía de señalización Notch
14. Uso de inhibidores potentes de CYP3A4 o inductores potentes de CYP3A4
Podrían aplicarse otros criterios definidos en el protocolo |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Part A: Frequency, duration and severity of TEAEs ans SAEs; time to treatment discontinuation due to TEAE
Part B: Progression free survival |
Parte A: Frecuencia, duración e intensidad de los AAST y los AAG; tiempo hasta la interrupción del tratamiento debido a AAST
Parte B: Supervivencia sin progresión |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Part A: throughout study duration
Part B: from randomization until the date of assessment of progression or death by any cause |
Parte A: a lo largo del estudio
Parte B: desde la aleatorización hasta la fecha de la evaluación de la progresión o la muerte por cualquier causa |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Part A: change from baseline to week 16 in tumor volume
Part B:
1. proportion of subjects with ORR;
2. duration of response;
3. change from baseline in quality of life;
4. change from baseline in pain assessment; 5. frequency, duration and severity of TEAEs and SAEs;
6. time to treatment discontinuation due to TEAE |
Parte A: cambio del volumen tumoral entre el inicio y la semana 16
Parte B:
1. proporción de sujetos con TRO;
2. duración de la respuesta;
3. cambio en la calidad de vida respecto al nivel inicial;
4. cambio en la evaluación del dolor respecto al nivel inicial; 5. frecuencia, duración e intensidad de los AAST y AAG;
6. tiempo hasta la interrupción del tratamiento debido a AAST |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Part A: from beseline to week 16
Part B:
1, 3-6. baseline and throughout study duration
2. time from CR or PR until the earlier first documentation of disease progression or death from any cause |
Parte A: entre el inicio y la semana 16
Parte B:
1, 3-6. Inicio y a lo largo del estudio
2. tiempo desde RC o RP hasta la primera documentación de progresión de la enfermedad o muerte por cualquier causa |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Food effect |
| Efecto de la comida |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Parte A: etiqueta abierta; Parte B: doble ciego |
| Part A: open label; Part B: double blind |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 35 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Israel |
| Korea, Republic of |
| New Zealand |
| Taiwan |
| United States |
| Austria |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
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