| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
complement 3 glomerulopathy
immunoglobulin A nephropathy
primary membranous nephropathy |
glomerulopatía del complemento 3 (C3G)
nefropatía por inmunoglobulina A (IgAN)
nefropatía membranosa primaria (PMN) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
C3 G
IgA nephropathy
primary membranous nephropathy |
glomerulopatía del complemento 3 (C3G)
nefropatía por inmunoglobulina A (IgAN)
nefropatía membranosa primaria (PMN) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Immune system processes [G12] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10021263 |
| E.1.2 | Term | IgA nephropathy |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038359 - Renal and urinary disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10027170 |
| E.1.2 | Term | Membranous nephropathy |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038359 - Renal and urinary disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10077827 |
| E.1.2 | Term | C3 glomerulopathy |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038359 - Renal and urinary disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the therapeutic potential of BCX9930 as assessed by proteinuria measures |
| • Evaluar el potencial terapéutico de BCX9930, analizado mediante la medición de proteinuria |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate the safety and tolerability of BCX9930
To evaluate the therapeutic potential of BCX9930 as assessed by other measures of clinical benefit
To evaluate effects of BCX9930 on light microscopic, immunofluorescence, and ultrastructural morphologic findings
To characterize the effects of BCX9930 on blood and urine biomarkers of complement activation and consumption
To evaluate the correlation of BCX9930-associated changes in blood and urine biomarkers of complement activation and consumption with changes in proteinuria |
Evaluar la seguridad y tolerabilidad de BCX9930
Evaluar el potencial terapéutico de BCX9930 según la evaluación de otras medidas de beneficio clínico
Evaluar los efectos de BCX9930 sobre los hallazgos morfológicos microscópicos ópticos, de inmunofluorescencia y ultraestructurales
Caracterizar los efectos de BCX9930 sobre biomarcadores en sangre y orina de activación y consumo del complemento
Evaluar la correlación de los cambios asociados con BCX9930 en los biomarcadores en sangre y orina de la activación y el consumo del complemento con los cambios en la proteinuria |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
| PK / PD sub-study - within the main protocol |
| farmacocinéticos (PK)/ farmacodinámicos(PD) |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Willing and able to provide written informed consent
2. Male or non-pregnant, non-lactating female subjects ≥ 18 years of age
3. Body weight ≥ 40 kg.
4. Primary diagnosis of C3G, IgAN, or PMN confirmed by central pathology review of digital images and pathology reports of renal biopsy samples
5. For subjects with C3G only, documentation of duration of illness of at least 90 days by either a prior biopsy collected ≥ 90 days prior to screening confirming a diagnosis of C3G OR a clinical diagnosis of C3G with at least one documented proteinuria assessment ≥ 90 days prior to initial screening visit.
6. For subjects with C3G only, proteinuria defined as ≥ 1 g of urinary protein per 24 hours at screening that has not shown a ≥ 25% decrease from the most recent documented proteinuria assessment, which was collected ≥ 30 days prior to and ≤ 180 days of initial screening visit.
7. For subjects with IgAN only, proteinuria defined as 1 g to ≤ 4 g of urinary protein per 24 hours at screening that has not shown a ≥ 25% decrease from the most recent documented proteinuria assessment, which was collected ≥ 30 days prior to and ≤ 180 days of initial screening visit.
8. For subjects with PMN only, an anti-phospholipase A2 receptor antibody (aPLA2Rab) Immunoglobulin G (IgG) titer of ≥ 150 U/mL and 3.5 g to ≤11 g of urinary protein per 24 hours at screening that has not shown a ≥ 25% decrease from the most recent documented proteinuria assessment, which was collected ≥ 30 days prior to and ≤ 180 days of initial screening visit.
9. An eGFR ≥ 50 mL/min/1.73 m2 (or ≥ 30 mL/min/1.73 m2 after DMC recommendation)
10. Resting supine vital signs within the following ranges:
• Systolic blood pressure, 80 to 150 mm Hg, inclusive, for adults
• Systolic blood pressure below the 90th percentile, for adolescents per Section 12.10.1
• Diastolic blood pressure ≤ 90 mm Hg
11. Treatment with a stable, maximum recommended or maximum tolerated dose of an angiotensin converting enzyme inhibitor (ACEi) or angiotensin receptor blocker (ARB) for at least 60 days prior to the Day 1
12. Contraception requirements - WOCBP and female partners of male subjects to use highly effective contraception methods
13. Documentation of current vaccination against N. meningitidis Types A, C, W and Y, and S. pneumoniae vaccine, or must be vaccinated or willingness to start vaccination series at least 14 days prior to Day 1
14. In the opinion of the investigator, the subject is expected to comply adequately with all required study procedures and restrictions for the study |
1. Aceptar y ser capaz de proporcionar un consentimiento informado por escrito (o, para los sujetos que no han alcanzado la mayoría de edad, aceptar y ser capaz de proporcionar un asentimiento por escrito con el consentimiento informado por escrito proporcionado adicionalmente por los padres o el tutor legal del sujeto).
2. Sujetos varones o mujeres no embarazadas, no lactantes ≥ 18 años de edad.
• Solo para la cohorte C3G (cuando esté permitido), sujetos varones o mujeres no embarazadas y no lactantes de 12 a < 18 años de edad.
3. Peso ≥ 40 kg.
4. Diagnóstico primario de C3G, IgAN o PMN confirmado por revisión patológica central de imágenes digitales e informes de patología de muestras de biopsia renal
5. Solo para sujetos con C3G, documentación de la duración de la enfermedad de al menos 90 días mediante una biopsia previa obtenida ≥ 90 días antes del cribado que confirme un diagnóstico de C3G o un diagnóstico clínico de C3G con al menos una evaluación de proteinuria documentada ≥ 90 días antes de la visita de selección inicial.
6. Solo para sujetos con C3G, proteinuria definida como ≥ 1 g de proteína urinaria por 24 horas en el cribado que no ha mostrado una disminución ≥ 25 % con respecto a la evaluación de proteinuria documentada más reciente, que se obtuvo ≥ 30 días antes y ≤ 180 días de visita de selección inicial.
7. Solo para sujetos con IgAN, proteinuria definida como 1 g ≤ 4 g de proteína urinaria por 24 horas en el cribado que no ha mostrado una disminución ≥ 25 % de la evaluación de proteinuria documentada más reciente, que fue recolectada ≥ 30 días antes y ≤ 180 días de la visita de selección inicial.
8. Solo para sujetos con PMN, un título de inmunoglobulina G (IgG) de anticuerpo anti-receptor de fosfolipasa A2 (aPLA2Rab) de ≥ 150 U/mL y de 3,5 g ≤ 11 g de proteína urinaria de 24 horas en el cribado que no ha mostrado un ≥ 25 % de disminución de la evaluación de proteinuria documentada más reciente, que se recopiló ≥ 30 días antes y ≤ 180 días de la visita de selección inicial.
9. Una TFGe de ≥ 50 ml/min/1,73 m2
10. Signos vitales en decúbito supino dentro de los siguientes rangos:
• Presión arterial sistólica, 80 a 150 mm Hg inclusive, para adultos
• Presión arterial sistólica por debajo del percentil 90, para adolescentes por sección 12.10.1
• Presión arterial diastólica ≤ 90 mm Hg
11. Tratamiento con una dosis estable, máxima recomendada o máxima tolerada de un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o bloqueador del receptor de angiotensina (BRA) durante al menos 60 días antes de la visita del día 1 y, en opinión del investigador, la expectativa de continuar la misma dosis y régimen para dicho tratamiento durante el estudio.
12. Requisitos de anticoncepción: WOCBP acepta usar un método anticonceptivo altamente eficaz
13. Documentación de vacunación actual contra Neisseria meningitidis Tipos A, C, W y Y, y contra Streptococcus pneumoniae, o estar dispuesto a comenzar la serie de vacunación al menos 14 días antes del Día 1
14. En opinión del investigador, se espera que el sujeto cumpla adecuadamente con todos los procedimientos requeridos y las restricciones para el ensayo clínico |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Known congenital deficiency of C1s, C1r, C1q, C2, C4. Known variants in complement factor H, complement factor I, C3, and complement factor B or genomic rearrangements in the complement factor-H-related proteins are not exclusionary.
2. Receiving hemodialysis or peritoneal dialysis or anticipated to receive dialysis during the duration of this study.
3. History of hematopoietic cell transplant or solid organ transplant or anticipated candidate for transplantation during the study.
4. History of transfusion with blood or blood products, or plasmapheresis or plasma exchange, within 30 days prior to screening.
5. Myocardial infarction or cerebrovascular accident within 30 days prior to screening, or current and uncontrolled clinically significant cardiovascular or cerebrovascular condition, including unstable angina, severe congestive heart failure, unexplained syncope, arrhythmia, and critical aortic stenosis.
6. History of malignancy within 5 years prior to the screening visit, with the exception of adequately treated non-melanoma skin or superficial bladder cancer, curatively treated carcinoma in situ of the cervix, or other curatively treated solid tumor deemed by the investigator and medical monitor to be at low risk for recurrence.
7. Any clinical or pathological evidence of monoclonal gammopathy of unclear or renal significance, lupus or other systemic autoimmune disease, or other conditions (eg, infection-associated disease or associated with another systemic disease, anti-phospholipid antibody syndrome with significant clinical disease, immune complex glomerulonephritis, immunoglobulin A [IgA] vasculitis with nephritis [Henoch-Schönlein purpura] or morphologic features of secondary membranous nephropathy). Presence of C3 or C5 nephritic factors (eg, autoantibodies directed at C3 or C5 convertase), in the absence of known infection or other systemic disease, are not exclusionary for this study.
8. Treatment with azathioprine, canakinumab, cyclophosphamide, cyclosporine, eculizumab, everolimus, hydroxychloroquine, infliximab, sirolimus, ravulizumab, systemic corticosteroids, tacrolimus, or any other systemic immunosuppressive or immunomodulatory therapies within 90 days OR within 180 days for anti-CD20 antibody therapies (eg, rituximab) prior to the screening visit.
a. For subjects with C3G only, ongoing treatment with a stable dosing regimen of mycophenolate mofetil/mycophenolate sodium for at least 6 months prior to Day 1 Visit is allowed.
9. Treatment with renin inhibitors (eg, aliskiren) or sodium-glucose-cotransporter 2 (SGLT2) inhibitor within 60 days prior to Day 1.
10. Current participation in any other investigational drug study or participation in an investigational drug study within 30 days prior to the screening visit, or 5.5 half-lives of the investigational drug, whichever is longer.
11. Any of the following at screening: Hb < 8.5 g/dL; WBC < 2.5 × 109/L; ANC < 1.0 × 109/L; platelet count < 90 × 109/L; ALT, AST, ALP or total bilirubin > 1.5 × ULN; serum albumin < 1.5 g/dL; or international normalized ratio (INR) > 1.4.
a. Subjects with Grade 1 elevated bilirubin due to Gilbert’s syndrome are allowed to enroll
12. Any laboratory parameter at screening that is clinically significant and would represent a safety concern.
13. Clinically significant abnormal electrocardiogram (ECG) prior to dosing at the Day 1 Visit, including a QT interval corrected (QTcF) > 450 msec in males and QTcF > 470 msec in females, or ventricular and/or atrial premature contractions that are more frequent than occasional, and/or as couplets or higher in grouping.
14. Current use of a prohibited concomitant medication within 7 days prior to Day 1
15. Active serious bacterial, viral, or fungal infection or any other serious infection within 14 days of screening
16. Positive serology for HIV, or active infection with HBV or HCV
17. Positive drugs of abuse screen during screening
18. Pregnant, planning to become pregnant, or breastfeeding.
19. Known hypersensitivity to BCX9930 or any of its formulation excipients
20. History of severe hypersensitivity to any medicinal product
21. Any clinically significant medical or psychiatric condition that would interfere with the subject’s ability to participate in the study or increase the risk of participation for that subject |
1. Deficiencia congénita conocida de C1s, C1r, C1q, C2, C4. Las variantes conocidas en el factor de complemento H, el factor de complemento I, C3 y el factor de complemento B o los reordenamientos genómicos en las proteínas relacionadas con el factor de complemento no son excluyentes.
2. Estar recibiendo hemodiálisis o diálisis peritoneal o tener previsto recibir diálisis durante la duración de este estudio.
3. Antecedentes de trasplante de células hematopoyéticas o trasplante de órgano sólido o candidato anticipado para trasplante durante el ensayo clínico.
4. Antecedentes de transfusión con sangre o productos sanguíneos, o plasmaféresis o recambio plasmático, dentro de los 30 días anteriores a la selección.
5. Infarto de miocardio o accidente cerebrovascular en los 30 días anteriores a la selección, o afección cardiovascular o cerebrovascular clínicamente significativa actual y no controlada, incluida angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva grave, síncope inexplicable, arritmia y estenosis aórtica crítica.
6. Antecedentes de malignidad en los 5 años anteriores a la visita de selección, con excepción de cáncer de vejiga superficial o de piel no melanoma tratado adecuadamente, carcinoma in situ del cuello uterino tratado curativamente u otro tumor sólido tratado curativamente que el investigador y el monitor médico consideren con bajo riesgo de recurrencia.
7. Cualquier evidencia clínica o patológica de gammapatía monoclonal de importancia renal o poco clara, lupus u otra enfermedad autoinmune sistémica, u otras afecciones (p. Ej., Enfermedad asociada a infección o asociada con otra enfermedad sistémica, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos con enfermedad clínica significativa, complejo inmune glomerulonefritis, vasculitis por inmunoglobulina A [IgA] con nefritis [púrpura de Henoch-Schönlein] o características morfológicas de nefropatía membranosa secundaria). La presencia de factores nefríticos C3 o C5 (p. ej., autoanticuerpos dirigidos a la convertasa C3 o C5), en ausencia de una infección conocida u otra enfermedad sistémica, no son excluyentes para este estudio.
8. Tratamiento con azatioprina, canakinumab, ciclofosfamida, ciclosporina, eculizumab, everolimus, hidroxicloroquina, infliximab, sirolimus, ravulizumab, corticosteroides sistémicos, tacrolimus o cualquier otra terapia inmunosupresora o inmunomoduladora sistémica en un plazo de 90 días o en el plazo de 180 días en el caso de las terapias con anticuerpos anti-CD20, (por ejemplo, rituximab) antes de la visita de selección.
a. Solo para sujetos con C3G, se permite el tratamiento continuo con un régimen posológico estable de micofenolato de mofetilo/micofenolato de sodio durante al menos 6 meses antes de la visita del día 1.
9. Tratamiento con inhibidores de renina (p. ej., aliskiren) o inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2) en los 60 días anteriores al día 1.
10. Participación en ese momento en cualquier otro ensayo de fármaco en investigación o participación en un ensayo de un fármaco en investigación en los 30 días anteriores a la visita de selección, o 5,5 semividas del fármaco que está siendo investigado, según el período que sea más largo.
11. Cualquiera de los siguientes valores de laboratorio en la visita de selección: Hb < 8,5 g/dL; GB < 2,5 ×109/L; RAN < 1,0 ×109/L; recuento de plaquetas < 90 ×109/L; ALT, AST, ALP o bilirrubina total > 1,5 X LSN; albúmina sérica < 1,5 g/dL; o razón internacional normalizada (INR) > 1,4.
a. Los sujetos con bilirrubina elevada de Grado 1 debido al síndrome de Gilbert podrán ser seleccionados.
12. Cualquier parámetro de laboratorio en la selección que, a juicio del investigador, sea clínicamente significativo y represente un problema de seguridad.
13. ECG anormal clínicamente significativo antes de la dosificación en la visita del día 1, que incluye, entre otros, un intervalo QTcF > 450 mseg en hombres y QTcF > 470 mseg en mujeres, o ventricular y / o contracciones auriculares prematuras que son más frecuentes que ocasionales, y / o como pares o más en agrupamiento.
14. El uso actual de un medicamento concomitante prohibido dentro de los 7 días anteriores al Día 1
15. Infección bacteriana, viral o fúngica grave activa o cualquier otra infección grave, incluida la infección por coronavirus [SARS-CoV-2]
16. Serología positiva para el virus de VIH o infección activa con VHB o el VHC.
17. Detección positiva de estupefacientes durante la selección, exceptuando aquellos con receta.
18. Mujer embarazada, que planea quedar embarazada o amamantando.
19. Hipersensibilidad conocida a BCX9930 o cualquiera de sus excipientes de formulación
20. Antecedentes de hipersensibilidad grave a cualquier medicamento
21. Cualquier afección médica o psiquiátrica, clínicamente significativa, pueda interferir con la capacidad del sujeto para participar en el ensayo, o aumentar el riesgo de participación para este sujeto. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Change in 24-hour urinary protein excretion normalized to urine creatinine as measured by percentage change in uPCR from baseline |
| Cambio en la excreción de proteínas en orina de 24 horas normalizada a creatinina en orina medida por el cambio porcentual en la relación proteína-creatinina en orina (uPCR) desde el inicio |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Number and proportion of subjects with a uPCR response defined as:
- Partial remission, ≥ 50% reduction from baseline
- Complete remission, ≤ 500 mg/g
- Normalization, ≤ 200 mg/g
• Change from baseline in 24-hour urinary protein excretion as measured by percentage change in urinary protein from baseline
• Change from baseline in estimated glomerular filtration rate (eGFR)
• Change from baseline in serum albumin
• Number and proportion of subjects with the following parameters:
- Protein ≥ 3.5 g in a 24-hour urine collection
- Serum albumin ≤ 2.5 g/dL
• Number and proportion of subjects with a morphologic response in each of the following categories assessed using a 0-4 scale:
- Decreased endocapillary hypercellularity, mesangial hypercellularity, active crescents (if present)
- Decreased acute tubular injury, interstitial inflammation, interstitial edema
- Reduction in C3 and/or C4d glomerular staining
- Reduction in the extent of deposits, clearing of deposits, or no additional active deposits as assessed by electron microscopy (EM)
- No progression of chronic changes (ie, global, segmental glomerulosclerosis, tubular atrophy/interstitial fibrosis)
• Change from baseline in constitutive blood levels of complement biomarkers, including but not limited to C3, Factor Bb, and soluble C5b-9 (sC5b-9)
• Change from baseline in single void urine levels of complement biomarkers, including but not limited to Ba, C3a, and sC5b-9 normalized to urine creatinine
• Change from baseline in complement biomarker measurements of ex vivo stimulation assays
• Number and proportion of subjects with a treatment-emergent adverse event (TEAE)
• Number and proportion of subjects who discontinue due to a TEAE
• Number and proportion of subjects who experience a treatment-emergent serious adverse event (TESAE)
• Number and proportion of subjects who experience a Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grade 3 or 4 TEAE
• Number and proportion of subjects who experience a CTCAE treatment-emergent Grade 3 or 4 laboratory abnormality |
• Número y proporción de sujetos con una respuesta de uPCR definida como:
- Remisión parcial, reducción ≥ 50 % desde el valor inicial
- Remisión completa, ≤ 500 mg/g
- Normalización, ≤ 200 mg/g
• Cambio respecto al valor inicial en la excreción de proteínas urinarias de 24 horas, medido por el cambio porcentual en la proteína urinaria desde el valor inicial
• Cambio respecto al valor inicial en la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe)
• Cambio respecto al valor inicial en la albúmina sérica
• Número y proporción de sujetos con los siguientes parámetros:
- Proteína ≥ 3,5 g en una toma de muestras de orina de 24 horas
- Albúmina sérica ≤ 2,5 g/dL
• Número y proporción de sujetos con una respuesta morfológica en cada una de las siguientes categorías evaluados mediante una escala de 0 a 4:
- Disminución de la hipercelularidad endocapilar, hipercelularidad mesangial, semilunas activas (si están presentes)
- Disminución de la lesión tubular aguda, inflamación intersticial, edema intersticial
- Reducción de la tinción glomerular C3 y/o C4d
- Reducción de la extensión de los depósitos, limpieza de los depósitos o ausencia de depósitos activos adicionales según lo evaluado por microscopía electrónica (EM)
- Sin progresión de cambios crónicos (es decir, glomeruloesclerosis segmentaria global, atrofia tubular/fibrosis intersticial)
• Cambio con respecto al valor inicial en los niveles sanguíneos constitutivos de biomarcadores del complemento, incluidos, entre otros, C3, factor Bb y C5b-9 soluble (sC5b-9)
• Cambio con respecto al valor inicial en los niveles de orina de una sola micción de biomarcadores del complemento, incluidos, entre otros, Ba, C3a y sC5b-9 normalizados a creatinina en orina
• Cambio con respecto al valor inicial en las mediciones de biomarcadores del complemento de los ensayos de estimulación ex vivo
• Número y proporción de sujetos con un acontecimiento adverso aparecido durante el tratamiento (AAAT)
• Número y proporción de sujetos que abandonan debido a un AAAT
• Número y proporción de sujetos que experimentan un acontecimiento adverso grave aparecido durante el tratamiento (AAGAT)
• Número y proporción de sujetos que experimentan un AAAT de grado 3 o 4 evaluado utilizando el Criterio de terminología común para acontecimientos adversos (CTCAA)
• Número y proporción de sujetos que experimentan una anomalía de laboratorio según el CTCAA de grado 3 o grado 4 aparecida durante el tratamiento |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 12 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
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