| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Chronic Heart Failure with reduced Ejection Fraction |
| Insuficiencia cardíaca crónica con fracción de eyección reducida |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Chronic Heart Failure with reduced Ejection Fraction (HFrEF) |
| Insuficiencia cardíaca crónica con fracción de eyección reducida (ICFEr) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10078289 |
| E.1.2 | Term | Heart failure with reduced ejection fraction |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004849 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| 1. To evaluate the efficacy of vericiguat compared with placebo on reducing the risk of cardiovascular death or heart failure hospitalization. |
| 1. Evaluar la eficacia de vericiguat, en comparación con un placebo, para reducir el riesgo de muerte de origen cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardíaca. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To evaluate the efficacy of vericiguat compared with placebo on reducing the risk of cardiovascular death.
2. To evaluate the efficacy of vericiguat compared with placebo in reducing the risk of heart failure hospitalization.
3. To evaluate the efficacy of vericiguat compared with placebo in reducing the risk of all-cause mortality or heart failure hospitalization.
4. To evaluate the efficacy of vericiguat compared with placebo in reducing the risk of all-cause mortality.
5. To evaluate the safety and tolerability of vericiguat compared with placebo. |
1. Evaluar la eficacia de vericiguat, en comparación con un placebo, para reducir el riesgo de muerte de origen cardiovascular.
2. Evaluar la eficacia de vericiguat, en comparación con un placebo, para reducir el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca.
3. Evaluar la eficacia de vericiguat, en comparación con un placebo, para reducir el riesgo de mortalidad global u hospitalización por insuficiencia cardíaca.
4. Evaluar la eficacia de vericiguat, en comparación con un placebo, para reducir el riesgo de mortalidad global.
5. Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de vericiguat, en comparación con un placebo. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Has a history of chronic HF (NYHA Class II to IV) on GDMT with no events of HFH within 6 months or outpatient IV diuretic use within 3 months before randomization.
2. Is male or female, at least 18 years of age, at the time of providing documented informed consent.
3. A female participant is eligible to participate if she is not pregnant or breastfeeding, and at least one of the following conditions applies:
• Is not a WOCBP OR
• Is a WOCBP and using a contraceptive method that is highly effective (with a failure rate of <1% per year), with low user dependency, or be abstinent from heterosexual intercourse as their preferred and usual lifestyle (abstinent on a long-term and persistent basis) during the intervention period and for at least 1 month after the last dose of study intervention. The investigator should evaluate the potential for contraceptive method failure (ie, noncompliance, recently initiated) in relationship to the first dose of study intervention.
- A WOCBP must have a negative highly sensitive pregnancy test (urine or serum as required by local regulations) within 24 hours before the first dose of study intervention.
- If a urine test cannot be confirmed as negative (eg, an ambiguous result), a serum pregnancy test is required. In such cases, the participant must be excluded from participation if the serum pregnancy result is positive.
- The investigator is responsible for review of medical history, menstrual history, and recent sexual activity to decrease the risk for inclusion of a woman with an early undetected pregnancy.
- Contraceptive use by women should be consistent with local regulations regarding the methods of contraception for those participating in clinical studies.
4. The participant (or legally acceptable representative) has provided documented informed consent/assent for the study. The participant may also provide consent/assent for FBR. However, the participant may participate in the study without participating in FBR.
5. Has a screening NT-proBNP level within 30 days before randomization. For participants with multiple NT-proBNP results during screening, the most recent value will be used to determine eligibility at the Randomization Visit.
6. Has an LVEF of ≤40% assessed within 12 months before randomization by any imaging method. The most recent measurement must be used to determine eligibility. |
1. Antecedentes de IC crónica (clase II a IV de la NYHA) con TMGC sin episodios de HIC en los 6 meses previos ni uso ambulatorio de diuréticos IV en los 3 meses previos a la aleatorización.
2. Mujer o varón mayor de 18 años en el momento de otorgar el consentimiento informado documentado.
3. En el estudio podrán participar mujeres que no estén embarazadas ni en período de lactancia y que cumplan al menos una de las condiciones siguientes:
• No es una mujer en edad fértil.
O
• Es una mujer en edad fértil y utiliza un método anticonceptivo muy eficaz (con un índice de fallos <1% anual), con escasa dependencia de la usuaria, o practica la abstinencia de relaciones heterosexuales como modo de vida preferido y habitual (abstinencia a largo plazo y persistente), durante el período de intervención y hasta, como mínimo, un mes después de recibir la última dosis de la intervención del estudio. El investigador deberá evaluar la posibilidad de fracaso del método anticonceptivo (es decir, incumplimiento o inicio reciente) en relación con la primera dosis de la intervención del estudio.
- Las mujeres en edad fértil deberán dar negativo en una prueba de embarazo de alta sensibilidad (en orina o suero, según exija la normativa local) realizada en las 24 horas previas a la primera dosis de la intervención del estudio.
- Cuando no pueda confirmarse que el resultado de una prueba en orina es negativo (por ejemplo, resultado ambiguo), será necesario hacer una prueba de embarazo en suero. En tales casos, la posible participante será excluida si el resultado de la prueba de embarazo en suero es positivo.
- El investigador es responsable de revisar los antecedentes médicos, los antecedentes menstruales y la actividad sexual reciente para reducir el riesgo de incluir a una mujer con un embarazo de poco tiempo no detectado.
- El uso de anticonceptivos por las mujeres deberá cumplir la normativa local sobre métodos anticonceptivos para participantes en estudios clínicos.
4. El participante (o su representante legal) otorga su consentimiento o asentimiento informado documentado para el estudio. El participante también podrá otorgar su consentimiento para investigaciones biomédicas futuras. No obstante, podrá participar en el estudio principal sin necesidad de hacerlo en las investigaciones biomédicas futuras.
5. Concentración de NT-proBNP de selección en los 30 días previos a la aleatorización. En los posibles participantes con varios resultados de NT-proBNP durante la selección se utilizará el valor más reciente para determinar su elegibilidad en la visita de aleatorización.
6. FEVI ≤40 % determinada en los 12 meses previos a la aleatorización mediante cualquier método de imagen. Se utilizará la determinación más reciente para determinar la elegibilidad. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Has SBP <100 mm Hg or symptomatic hypotension.
2. Has a known allergy or sensitivity to vericiguat, any of its constituents, or any other sGC stimulator.
3. Is awaiting heart transplantation (United Network for Organ Sharing Class 1A / 1B or equivalent), is receiving continuous IV infusion of an inotrope, or has or anticipates receiving an implanted ventricular assist device.
4. Has amyloidosis or sarcoidosis.
5. Has primary valvular heart disease requiring surgical procedure or intervention or has undergone a vascular surgical procedure or intervention within 3 months before randomization.
6. Has hypertrophic cardiomyopathy.
7. Has acute myocarditis or Takotsubo cardiomyopathy.
8. Has received a heart transplant.
9. Has tachycardia-induced cardiomyopathy and/or uncontrolled tachyarrhythmia.
10. Has acute coronary syndrome (unstable angina, NSTEMI, or STEMI), undergone CABG or PCI within 3 months before randomization, or indication for coronary revascularization at the time of randomization.
11. Has symptomatic carotid stenosis, TIA, or stroke within 3 months before randomization.
12. Has a history of repaired or unrepaired simple congenital heart disease (eg, atrial or ventricular septal defects, or patent ductus arteriosus) with ongoing hemodynamically significant residual lesions, or any history of complex congenital heart disease (eg, tetralogy of Fallot, transposition of the great arteries, single ventricle disease) regardless of repair status.
13. Has active endocarditis or constrictive pericarditis.
14. Has an eGFR based on the CKD-EPI Creatinine Equation of <15 mL/min/1.73 m2 within 30 days before randomization or is on chronic dialysis. For participants with multiple eGFR results during screening, the most recent value will be used to determine eligibility at the Randomization Visit.
15. Has severe hepatic insufficiency such as with hepatic encephalopathy, hepatic laboratory abnormalities (ALT or AST ≥3 × ULN or total bilirubin ≥2 × ULN) or ALBI Grade 3. Screening albumin, ALT, AST, and total bilirubin results within 30 days before randomization may be used for assessment of laboratory abnormalities or the calculation of the ALBI score. For participants with multiple albumin and/or total bilirubin results during screening, the most recent value for each test will be used to calculate ALBI score.
16. Has malignancy or other noncardiac condition limiting life expectancy to <3 years.
17. Requires continuous home oxygen for severe pulmonary disease.
18. Has interstitial lung disease.
19. Had any discontinuation or dose modification of GDMT (including beta blockers, ACEI/ARBs, ARNI, MRAs, hydralazine-nitrate combinations, SGLT2is, or ivabradine) or vericiguat within 4 weeks before randomization.
20. Has concurrent or anticipated concomitant use of PDE5 inhibitors such as vardenafil, tadalafil, and sildenafil during the study.
21. Has concurrent use of an sGC stimulator such as riociguat or vericiguat.
22. Has participated in another interventional clinical study or has been treated with another investigational product ≤30 days before randomization or plans to participate in any other study or study intervention during this study.
23. Has a recent history (within the last year) of drug or alcohol abuse or dependence.
24. Is pregnant or breastfeeding or plans to become pregnant or to breastfeed during the study.
25. Has a medical disorder, condition, or history thereof that in the opinion of the investigator would impair the participant’s ability to participate in or complete the study.
26. Is or has an immediate family member (eg, spouse, parent/legal guardian, sibling, or child) who is investigational site or Sponsor staff directly involved with this study. |
1. PAS <100 mm Hg o hipotensión sintomática.
2. Alergia o sensibilidad conocida a vericiguat, a cualquiera de sus componentes o a cualquier otro estimulador de la GCs.
3. A la espera de un trasplante de corazón (clase 1A/1B de la United Network for Organ Sharing o equivalente), recepción activa de una infusión IV continua de un fármaco inotrópico o presencia o previsión de recibir un dispositivo implantable de asistencia ventricular.
4. Presencia de amiloidosis o sarcoidosis.
5. Cardiopatía valvular primaria con necesidad de un procedimiento o intervención quirúrgica o práctica de un procedimiento o intervención quirúrgica vascular en los 3 meses previos a la aleatorización.
6. Presencia de miocardiopatía hipertrófica.
7. Presencia de miocarditis aguda o miocardiopatía de Takotsubo.
8. Recepción de un trasplante de corazón.
9. Presencia de miocardiopatía inducida por taquicardia y/o taquiarritmia incontrolada.
10. Síndrome coronario agudo (angina de pecho inestable, IMSEST o IMEST), práctica de IDAC o ICP en los 3 meses previos a la aleatorización o indicación de revascularización coronaria en el momento de la aleatorización.
11. Estenosis carotídea sintomática, AIT o ictus en los 3 meses previos a la aleatorización.
12. Antecedentes de cardiopatía congénita simple reparada o no reparada (por ejemplo, comunicaciones interauriculares o interventriculares o conducto arterioso persistente) con lesiones residuales hemodinámicamente significativas persistentes o antecedentes de cardiopatía congénita compleja (por ejemplo, tetralogía de Fallot, transposición de las grandes arterias o enfermedad del ventrículo único) con independencia de si se ha practicado reparación.
13. Presencia de endocarditis activa o pericarditis constrictiva.
14. FGe según la ecuación CKD-EPI basada en la creatinina <15 ml/min/1,73 m2 en los 30 días previos a la aleatorización o recepción de diálisis crónica. En los posibles participantes con varios resultados de FGe durante la selección se utilizará el valor más reciente para determinar su elegibilidad en la visita de aleatorización.
15. Presencia de insuficiencia hepática grave, como encefalopatía hepática, anomalías analíticas hepáticas (ALT o AST ≥3 veces el LSN o bilirrubina total ≥2 veces el LSN) o puntuación ALBI de grado 3. Los resultados de albúmina, ALT, AST y bilirrubina total de selección obtenidos en los 30 días previos a la aleatorización podrán utilizarse para evaluar anomalías analíticas o para calcular la puntuación ALBI. En los posibles participantes con varios resultados de albúmina o bilirrubina total durante la selección se utilizará el valor más reciente de cada determinación para calcular la puntuación ALBI.
16. Presencia de una neoplasia maligna u otra enfermedad extracardíaca que limite la esperanza de vida a menos de 3 años.
17. Necesidad de oxigenoterapia domiciliaria continua por una neumopatía grave.
18. Presencia de neumopatía intersticial.
19. Suspensión o modificación de la dosis del TMGC (incluidos betabloqueantes, IECA/ARA, INRA, ARM, combinaciones de hidralazina-nitrato, inhibidores del SGLT2 o ivabradina) o vericiguat en las 4 semanas previas a la aleatorización.
20. Uso concomitante o previsto de inhibidores de la PDE5, como vardenafilo, tadalafilo y sildenafilo, durante el estudio.
21. Uso concomitante de un estimulador de la GCs, como riociguat o vericiguat.
22. Participación en otro estudio clínico intervencionista o tratamiento con otro producto en investigación en los 30 días previos a la aleatorización o previsión de participar en cualquier otro estudio o intervención durante este estudio.
23. Antecedentes recientes (en el último año) de abuso o dependencia de drogas o alcohol.
24. Mujer embarazada, en período de lactancia o con intención de quedarse embarazada o amamantar durante el estudio.
25. Presencia de una enfermedad, trastorno o antecedente médico que, en opinión del investigador, podría dificultar la capacidad del candidato para participar o finalizar el estudio.
26. El candidato o un familiar directo (por ejemplo, cónyuge, progenitor o tutor legal, hermano o hijo) forma parte del personal del centro de investigación o del promotor implicado directamente en este estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| 1. Time to First Occurrence of Composite Endpoint of Cardiovascular (CV) Death or Heart Failure (HF) Hospitalization |
| 1. Tiempo transcurrido hasta la primera aparición del criterio de valoración compuesto de muerte cardiovascular (CV) u hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC) |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 1. From date of randomization until the date of first occurrence of a primary end point, assessed up to approximately 40 months |
| 1. Desde la fecha de la aleatorización hasta la fecha de la primera aparición de un criterio de valoración principal, evaluado hasta aproximadamente 40 meses |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Time to First Occurrence of CV Death
2. Time to First Occurrence of HF Hospitalization
3. Time to Total HF Hospitalizations (Including First and Recurrent Events)
4. Time to First Occurrence of Composite Endpoint of All-Cause Mortality or HF Hospitalization
5. Time to All-Cause Mortality
6. Percentage of Participants who Experienced One or More Selected Nonserious Adverse Events (NSAE)
7. Percentage of Participants Who Experienced One or More Serious Adverse Events (SAE)
8. Percentage of Participants Who Experienced One or More Events of Clinical Interest (ECI) |
1. Tiempo transcurrido hasta la primera aparición de muerte CV
2. Tiempo transcurrido hasta la primera aparición de hospitalización por insuficiencia cardíaca
3. Tiempo hasta el total de hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca (incluidos los primeros eventos y los recurrentes)
4. Tiempo transcurrido hasta la primera aparición del criterio de valoración compuesto de mortalidad por todas las causas u hospitalización por IC
5. Tiempo para la mortalidad por todas las causas
6. Porcentaje de participantes que experimentaron uno o más eventos adversos no graves seleccionados (EANGS)
7. Porcentaje de participantes que experimentaron uno o más eventos adversos graves (EAG)
8. Porcentaje de participantes que experimentaron uno o más eventos de interés clínico (EIC) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. From date of randomization until the date of first occurrence of a CV Death, assessed up to approximately 40 months
2. From date of randomization until the date of first occurrence of a HF Hospitalization, assessed up to approximately 40 months
3. Up to approximately 40 months
4. From date of randomization until the date of first occurrence of All-Cause Mortality or HF Hospitalization, assessed up to approximately 40 months
5. From date of randomization until the date of death, assessed up to approximately 40 months
6. Up to approximately 40 months
7. Up to approximately 40 months
8. Up to approximately 40 months |
1. Desde la fecha de la aleatorización hasta la fecha de la primera ocurrencia de una muerte CV, evaluada hasta aproximadamente 40 meses
2. Desde la fecha de la aleatorización hasta la fecha de la primera aparición de una Hospitalización por IC, evaluada hasta aproximadamente 40 meses
3. Hasta aproximadamente 40 meses
4. Desde la fecha de la aleatorización hasta la fecha de la primera aparición de mortalidad por todas las causas u hospitalización por insuficiencia cardíaca, evaluada hasta aproximadamente 40 meses
5. Desde la fecha de la aleatorización hasta la fecha de la muerte, evaluada hasta aproximadamente 40 meses
6. Hasta aproximadamente 40 meses
7. Hasta aproximadamente 40 meses
8. Hasta aproximadamente 40 meses |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Evento conducido |
| event-driven |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 12 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 134 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| Chile |
| China |
| Colombia |
| Hong Kong |
| Israel |
| Korea, Republic of |
| Malaysia |
| Mexico |
| New Zealand |
| Peru |
| Puerto Rico |
| Russian Federation |
| Singapore |
| South Africa |
| Taiwan |
| Turkey |
| Ukraine |
| United States |
| Austria |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Ireland |
| Italy |
| Poland |
| Spain |
| Sweden |
| United Kingdom |
| Czechia |
| Greece |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 7 |
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