E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Chronic Heart Failure with reduced Ejection Fraction |
Insufficienza cardiaca cronica con frazione di eiezione ridotta |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Chronic Heart Failure with reduced Ejection Fraction (HFrEF) |
Insufficienza cardiaca cronica con frazione di eiezione ridotta (HFrEF) |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10078289 |
E.1.2 | Term | Heart failure with reduced ejection fraction |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004849 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
1. To evaluate the efficacy of vericiguat compared with placebo on reducing the risk of cardiovascular death or heart failure hospitalization. |
1. Valutare l'efficacia di vericiguat rispetto al placebo sulla riduzione del rischio di morte cardiovascolare o di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To evaluate the efficacy of vericiguat compared with placebo on reducing the risk of cardiovascular death. 2. To evaluate the efficacy of vericiguat compared with placebo in reducing the risk of heart failure hospitalization. 3. To evaluate the efficacy of vericiguat compared with placebo in reducing the risk of all-cause mortality or heart failure hospitalization. 4. To evaluate the efficacy of vericiguat compared with placebo in reducing the risk of all-cause mortality. 5. To evaluate the safety and tolerability of vericiguat compared with placebo.
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1. Valutare l'efficacia di vericiguat rispetto al placebo sulla riduzione del rischio di morte cardiovascolare. 2. Valutare l'efficacia di vericiguat rispetto al placebo nel ridurre il rischio di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca. 3. Valutare l'efficacia di vericiguat rispetto al placebo nel ridurre il rischio di mortalità per tutte le cause o di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca. 4. Valutare l'efficacia di vericiguat rispetto al placebo nel ridurre il rischio di mortalità per tutte le cause. 5. Valutare la sicurezza e la tollerabilità del vericiguat rispetto al placebo. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Has a history of chronic HF (NYHA Class II to IV) on GDMT with no events of HFH within 6 months or outpatient IV diuretic use within 3 months before randomization. 2. Is male or female, at least 18 years of age, at the time of providing documented informed consent. 3. A female participant is eligible to participate if she is not pregnant or breastfeeding, and at least one of the following conditions applies: • Is not a WOCBP OR • Is a WOCBP and using a contraceptive method that is highly effective (with a failure rate of <1% per year), with low user dependency, or be abstinent from heterosexual intercourse as their preferred and usual lifestyle (abstinent on a long-term and persistent basis) during the intervention period and for at least 1 month after the last dose of study intervention. The investigator should evaluate the potential for contraceptive method failure (ie, noncompliance, recently initiated) in relationship to the first dose of study intervention. - A WOCBP must have a negative highly sensitive pregnancy test (urine or serum as required by local regulations) within 24 hours before the first dose of study intervention. - If a urine test cannot be confirmed as negative (eg, an ambiguous result), a serum pregnancy test is required. In such cases, the participant must be excluded from participation if the serum pregnancy result is positive. - The investigator is responsible for review of medical history, menstrual history, and recent sexual activity to decrease the risk for inclusion of a woman with an early undetected pregnancy. - Contraceptive use by women should be consistent with local regulations regarding the methods of contraception for those participating in clinical studies. 4. The participant (or legally acceptable representative) has provided documented informed consent/assent for the study. The participant may also provide consent/assent for FBR. However, the participant may participate in the study without participating in FBR. 5. Has a screening NT-proBNP level within 30 days before randomization. For participants with multiple NT-proBNP results during screening, the most recent value will be used to determine eligibility at the Randomization Visit. 6. Has an LVEF of <=40% assessed within 12 months before randomization by any imaging method. The most recent measurement must be used to determine eligibility. |
1. Presenta un'anamnesi di insufficienza cardiaca cronica (classe NYHA da II a IV) durante la terapia medica indicata dalle linee guida (GDMT), senza eventi di ricovero ospedaliero per insufficienza cardiaca (HFH) nei 6 mesi precedenti la randomizzazione oppure uso di diuretici EV ambulatoriali nei 3 mesi precedenti la randomizzazione. 2. Il/La partecipante deve avere un'età minima di 18 anni nel momento in cui fornisce il consenso informato documentato. 3. Una partecipante è ritenuta idonea alla partecipazione se non è in gravidanza o in allattamento e soddisfa almeno una delle seguenti condizioni: - Non è una donna in età fertile OPPURE - È una donna in età fertile e utilizza un metodo contraccettivo altamente efficace (con un tasso di insuccesso <1% all'anno), con una bassa dipendenza dall'utilizzatore, o si astiene dai rapporti eterosessuali come stile di vita preferito e abituale (astinenza a lungo termine e su base continuativa) durante il periodo di trattamento e per almeno 1 mese dopo l'ultima dose del trattamento dello studio. Lo sperimentatore deve valutare la possibilità di un insuccesso del metodo contraccettivo (ovvero, mancata compliance, recente avvio) rispetto alla prima dose del trattamento dello studio. - Una donna in età fertile deve ottenere un risultato negativo di un test di gravidanza altamente sensibile (sulle urine o sul siero, come richiesto dalle normative locali) nelle 24 ore precedenti la prima dose del trattamento dello studio. - Se non è possibile confermare un risultato negativo con l'analisi sulle urine (ad esempio, il risultato è ambiguo), è necessario eseguire un test di gravidanza sul siero. In questi casi, la partecipante deve essere esclusa dallo studio se il risultato del test di gravidanza sul siero è positivo. - Lo sperimentatore ha la responsabilità di valutare l'anamnesi medica, l'anamnesi mestruale e la recente attività sessuale della partecipante per ridurre il rischio di includere nello studio una donna con una gravidanza allo stato iniziale non rilevata. - L'uso del contraccettivo da parte delle donne deve essere coerente con le normative locali relative ai metodi contraccettivi per coloro che partecipano agli studi clinici. 4. Il/La partecipante (o un suo rappresentante legale) ha fornito il consenso/assenso informato documentato per lo studio. Il/La partecipante può inoltre fornire il consenso/assenso per le ricerche biomediche future (FBR). Tuttavia, il/la partecipante può prendere parte allo studio senza partecipare alle FBR. 5. Presenta un livello di NT-proBNP di screening nei 30 giorni precedenti la randomizzazione. Per i/le partecipanti con più risultati di NT-proBNP durante lo screening, per determinare l'idoneità alla visita di randomizzazione sarà utilizzato il valore più recente. 6. Presenta una LVEF <=40% valutata nei 12 mesi precedenti la randomizzazione con qualsiasi metodo di imaging. Per determinare l'idoneità deve essere utilizzata la misurazione più recente. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Has SBP <100 mm Hg or symptomatic hypotension. 2. Has a known allergy or sensitivity to vericiguat, any of its constituents, or any other sGC stimulator. 3. Is awaiting heart transplantation (United Network for Organ Sharing Class 1A / 1B or equivalent), is receiving continuous IV infusion of an inotrope, or has or anticipates receiving an implanted ventricular assist device. 4. Has amyloidosis or sarcoidosis. 5. Has primary valvular heart disease requiring surgical procedure or intervention or has undergone a vascular surgical procedure or intervention within 3 months before randomization. 6. Has hypertrophic cardiomyopathy. 7. Has acute myocarditis or Takotsubo cardiomyopathy. 8. Has received a heart transplant. 9. Has tachycardia-induced cardiomyopathy and/or uncontrolled tachyarrhythmia. 10. Has acute coronary syndrome (unstable angina, NSTEMI, or STEMI), undergone CABG or PCI within 3 months before randomization, or indication for coronary revascularization at the time of randomization. 11. Has symptomatic carotid stenosis, TIA, or stroke within 3 months before randomization. 12. Has a history of repaired or unrepaired simple congenital heart disease (eg, atrial or ventricular septal defects, or patent ductus arteriosus) with ongoing hemodynamically significant residual lesions, or any history of complex congenital heart disease (eg, tetralogy of Fallot, transposition of the great arteries, single ventricle disease) regardless of repair status. 13. Has active endocarditis or constrictive pericarditis. 14. Has an eGFR based on the CKD-EPI Creatinine Equation of <15 mL/min/1.73 m2 within 30 days before randomization or is on chronic dialysis. For participants with multiple eGFR results during screening, the most recent value will be used to determine eligibility at the Randomization Visit. 15. Has severe hepatic insufficiency such as with hepatic encephalopathy, hepatic laboratory abnormalities (ALT or AST >=3 × ULN or total bilirubin >=2 × ULN) or ALBI Grade 3. Screening albumin, ALT, AST, and total bilirubin results within 30 days before randomization may be used for assessment of laboratory abnormalities or the calculation of the ALBI score. For participants with multiple albumin and/or total bilirubin results during screening, the most recent value for each test will be used to calculate ALBI score. 16. Has malignancy or other noncardiac condition limiting life expectancy to <3 years. 17. Requires continuous home oxygen for severe pulmonary disease. 18. Has interstitial lung disease. 19. Had any discontinuation or dose modification of GDMT (including beta blockers, ACEI/ARBs, ARNI, MRAs, hydralazine-nitrate combinations, SGLT2is, or ivabradine) or vericiguat within 4 weeks before randomization. 20. Has concurrent or anticipated concomitant use of PDE5 inhibitors such as vardenafil, tadalafil, and sildenafil during the study. 21. Has concurrent use of an sGC stimulator such as riociguat or vericiguat. 22. Has participated in another interventional clinical study or has been treated with another investigational product <=30 days before randomization or plans to participate in any other study or study intervention during this study. 23. Has a recent history (within the last year) of drug or alcohol abuse or dependence. 24. Is pregnant or breastfeeding or plans to become pregnant or to breastfeed during the study. 25. Has a medical disorder, condition, or history thereof that in the opinion of the investigator would impair the participant’s ability to participate in or complete the study. 26. Is or has an immediate family member (eg, spouse, parent/legal guardian, sibling, or child) who is investigational site or Sponsor staff directly involved with this study. |
1. Ha SBP <100 mm Hg o ipotensione sintomatica. 2. Ha una nota allergia o sensibilità al vericiguat, uno qualsiasi dei suoi costituenti o qualsiasi altro stimolatore sGC. 3. È in attesa di trapianto di cuore (United Network for Organ Sharing Classe 1A / 1B o equivalente), riceve un'infusione endovenosa continua di un inotropo, o ha o prevede di ricevere un impianto di dispositivo di assistenza ventricolare. 4. Ha amiloidosi o sarcoidosi. 5. Ha una cardiopatia valvolare primaria che richiede un intervento chirurgico o intervento o ha subito un intervento chirurgico vascolare o intervento entro 3 mesi prima della randomizzazione. 6. Ha cardiomiopatia ipertrofica. 7. Ha una miocardite acuta o una cardiomiopatia di Takotsubo. 8. Ha ricevuto un trapianto di cuore. 9. Presenta cardiomiopatia indotta da tachicardia e/o incontrollata tachiaritmia. 10. Ha una sindrome coronarica acuta (angina instabile, NSTEMI o STEMI), sottoposto a CABG o PCI entro 3 mesi prima della randomizzazione, o indicazione alla rivascolarizzazione coronarica al momento della randomizzazione. 11. Presenta stenosi carotidea sintomatica, TIA o ictus entro 3 mesi prima della randomizzazione. 12. Ha una storia di cardiopatia congenita semplice risolta o non risolta (p. es., difetti del setto interatriale o ventricolare o dotto pervio arterioso) con lesioni residue emodinamicamente significative in corso, o qualsiasi storia di cardiopatia congenita complessa (p. es., tetralogia di Fallot, trasposizione delle grandi arterie, malattia del singolo ventricolo) indipendentemente dallo stato di riparazione. 13. Ha endocardite attiva o pericardite costrittiva. 14. Ha un eGFR basato sull'equazione della creatinina CKD-EPI di <15 ml/min/1,73 m2 entro 30 giorni prima della randomizzazione o è in dialisi cronica. Per i partecipanti con più risultati eGFR durante lo screening, il valore più recente sarà utilizzato per determinare l'ammissibilità alla Visita di randomizzazione. 15. Ha una grave insufficienza epatica come quella epatica encefalopatia, anomalie epatiche di laboratorio (ALT o AST >=3 × ULN o bilirubina totale >=2 × ULN) o ALBI Grado 3. Screening di albumina, ALT, AST e bilirubina totale entro 30 giorni prima della randomizzazione possono essere utilizzati per la valutazione delle anomalie di laboratorio o per il calcolo del punteggio ALBI. Per partecipanti con più albumina e/o totale risultati della bilirubina durante lo screening, il valore più recente per ciascun test verrà utilizzato per calcolare il punteggio ALBI. 16. Ha un tumore maligno o altre condizioni non cardiache che limitano la vita aspettativa <3 anni. 17. Richiede ossigeno domiciliare continuo per gravi malattie polmonari. 18. Ha una malattia polmonare interstiziale. 19. Ha avuto interruzione o modifica della dose di GDMT (incluso betabloccanti, ACEI/ARB, ARNI, MRA, idralazina-nitrato combinazioni, SGLT2is o ivabradina) o vericiguat entro 4 settimane prima della randomizzazione. 20. Ha un uso concomitante o previsto di inibitori della PDE5 come vardenafil, tadalafil e sildenafil durante lo studio. 21. Ha l'uso concomitante di uno stimolatore sGC come riociguat o vericiguat. 22. Ha partecipato a un altro studio clinico interventistico o è stato trattato con un altro prodotto sperimentale <=30 giorni prima della randomizzazione o ha in programma di partecipare a qualsiasi altro studio o studio intervento durante questo studio. 23. Ha una storia recente (nell'ultimo anno) di abuso di droghe o alcol o dipendenza. 24. È incinta o sta allattando o sta pianificando una gravidanza o sta per allattare durante lo studio. 25. Ha un disturbo, una condizione o una storia medica che nel l'opinione dello sperimentatore pregiudicherebbe la capacità del partecipante di partecipare o completare lo studio. 26. Fa parte o ha un parente stretto (es.,coniuge,genitore/tutore legale,fratello/sorella o figlio/a) che fa parte del personale del centro di sperimentazione o dello Sponsor direttamente coinvolto in questo studio. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
1. Time to First Occurrence of Composite Endpoint of Cardiovascular (CV) Death or Heart Failure (HF) Hospitalization |
1. Tempo al primo evento di endpoint composito di morte cardiovascolare (CV) o ricovero ospedaliero per insufficienza cardiaca |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. From date of randomization until the date of first occurrence of a primary end point, assessed up to approximately 40 months |
1. Dalla data della randomizzazione fino alla data del primo evento di un endpoint primario, valutato fino a circa 40 mesi |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Time to First Occurrence of CV Death 2. Time to First Occurrence of HF Hospitalization 3. Time to Total HF Hospitalizations (Including First and Recurrent Events) 4. Time to First Occurrence of Composite Endpoint of All-Cause Mortality or HF Hospitalization 5. Time to All-Cause Mortality 6. Percentage of Participants who Experienced One or More Selected Nonserious Adverse Events (NSAE) 7. Percentage of Participants Who Experienced One or More Serious Adverse Events (SAE) 8. Percentage of Participants Who Experienced One or More Events of Clinical Interest (ECI)
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1. Tempo al primo evento di morte CV 2. Tempo al primo evento di ricovero ospedaliero per insufficienza cardiaca 3. Tempo ai ricoveri ospedalieri totali per insufficienza cardiaca (compresi i primi eventi e quelli ricorrenti) 4. Tempo al primo evento dell’endpoint composito di mortalità per qualsiasi causa o ricovero ospedaliero per insufficienza cardiaca 5. Tempo alla mortalità per qualsiasi causa 6. Percentuale di partecipanti che hanno manifestato uno o più eventi avversi non gravi selezionati (NSAE) 7. Percentuale di partecipanti che hanno manifestato uno o più eventi avversi gravi (SAE) 8. Percentuale di partecipanti che hanno manifestato uno o più eventi di interesse clinico (ECI) |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. From date of randomization until the date of first occurrence of a CV Death, assessed up to approximately 40 months 2. From date of randomization until the date of first occurrence of a HF Hospitalization, assessed up to approximately 40 months 3. Up to approximately 40 months 4. From date of randomization until the date of first occurrence of All-Cause Mortality or HF Hospitalization, assessed up to approximately 40 months 5. From date of randomization until the date of death, assessed up to approximately 40 months 6. Up to approximately 40 months 7. Up to approximately 40 months 8. Up to approximately 40 months |
1. Dalla data della randomizzazione fino alla data del primo evento di morte CV, valutato fino a circa 40 mesi 2. Dalla data della randomizzazione fino alla data del primo evento di ricovero ospedaliero per insufficienza cardiaca, valutato fino a circa 40 mesi 3. Fino a circa 40 mesi 4. Dalla data della randomizzazione fino alla data del primo evento di mortalità per qualsiasi causa o di ricovero ospedaliero per insufficienza cardiaca, valutato fino a circa 40 mesi 5. Dalla data della randomizzazione fino alla data della morte, valutato fino a circa 40 mesi 6. Fino a circa 40 mesi 7. Fino a circa 40 mesi 8. Fino a circa 40 mesi |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | Yes |
E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
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E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | Yes |
E.8.1.7.1 | Other trial design description |
guidato dall'evento |
event-driven |
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E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 13 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 134 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Brazil |
Canada |
Chile |
China |
Colombia |
Hong Kong |
Israel |
Korea, Republic of |
Malaysia |
Mexico |
New Zealand |
Peru |
Puerto Rico |
Russian Federation |
Singapore |
South Africa |
Taiwan |
Turkey |
Ukraine |
United States |
Austria |
Denmark |
France |
Germany |
Hungary |
Ireland |
Italy |
Poland |
Spain |
Sweden |
United Kingdom |
Czechia |
Greece |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 7 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |