| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| treatment-naïve patients with metastatic pulmonary large-cell neuroendocrine carcinoma (LCNEC) |
| pazienti affetti da carcinoma neuroendocrino a grandi cellule (LCNEC) del polmone avanzato non pretrattati |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| treatment-naïve patients with metastatic pulmonary large-cell neuroendocrine carcinoma (LCNEC) |
| pazienti affetti da carcinoma neuroendocrino a grandi cellule (LCNEC) del polmone avanzato non pretrattati |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10071542 |
| E.1.2 | Term | Neuroendocrine carcinoma metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10071542 |
| E.1.2 | Term | Neuroendocrine carcinoma metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the efficacy of the combination of carboplatin + etoposide + durvalumab in treatment-naïve patients with metastatic pulmonary LCNEC |
| Valutare l’efficacia della combinazione di carboplatino + etoposide + durvalumab in pazienti con LCNEC del polmone metastatico non pretrattati |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To assess activity of the combination of carboplatin + etoposide + durvalumab as first-line treatment for patients with metastatic pulmonary LCNEC
To assess the safety and tolerability profile of the combination of carboplatin + etoposide + durvalumab as first-line treatment for patients with metastatic pulmonary LCNEC |
- Valutare l’attività della combinazione di carboplatino + etoposide + durvalumab come trattamento di prima linea in pazienti con LCNEC del polmone metastatico
- Valutare il profilo di sicurezza e tollerabilità della combinazione di carboplatino + etoposide + durvalumab come trattamento di prima linea in pazienti con LCNEC del polmone metastatico |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
• Capable of giving signed informed consent which includes compliance with the requirements and restrictions listed in the informed consent form (ICF) and in this protocol.
• Written informed consent and any locally required authorization obtained from the patient/legal representative prior to performing any protocol-related procedures, including screening evaluations.
• Age =18 years at the time of study entry
• Histologically or cytologically (cell blocks only; smears are not acceptable) documented pulmonary large-cell neuroendocrine carcinoma (LCNEC)
• Stage IV disease or unresectable stage IIIB, which cannot be safely encompassed in a single RT field (e.g. supraclavicular N3, T4 by infiltration of vertebral body), according to the AJCC 8th edition Cancer Staging Manual
• Body weight >30 kg
• No prior chemotherapy or treatment with another systemic anti-cancer agent. Patients who have received prior chemoradiotherapy for locally advanced pulmonary LCNEC must have been treated with curative intent and experienced a treatment-free interval of at least 6 months from last chemotherapy, radiotherapy or chemoradiotherapy cycle to disease relapse, progression, or diagnosis of metastatic LCNEC. In this case, all toxicity from previous treatments should be resolved and no cumulative toxicity of grade >1 should be present (see also Section 4.2 “Exclusion criteria”).
• No need for concomitant chest irradiation
• ECOG performance status 0-1
• Life expectancy = 12 weeks
• At least one lesion measurable according to RECIST v 1.1 outside of the CNS, not previously irradiated, that can be accurately measured at baseline as = 10 mm in the longest diameter (except lymph nodes which must have short axis = 15 mm) with computed tomography (CT) or magnetic resonance imaging (MRI) and which is suitable for accurate repeated measurements
• Adequate hematologic function, as evidenced by an absolute neutrophil count (ANC) =1500/µL, hemoglobin =9 g/dL (5.58 mmol/L), and platelets =100,000/µL.
• Adequate hepatic and renal functions:
• Total bilirubin < 1.5 times the upper limits of normal [ULN]
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) =2.5 x institutional upper limit of normal unless liver metastases are present, in which case it must be =5x ULN
• Serum creatinine =1.5 times the ULN or creatinine clearance, calculated according to the formula of Cockcroft and Gault > 60 ml/min
• The patient has adequate coagulation function as defined by International Normalized Ratio (INR) =1.5 and a partial thromboplastin time (PTT) (PTT/aPTT) < 1.5 x ULN.). Patients on full-dose anticoagulation must be on a stable dose (minimum duration 14 days) of oral anticoagulant or low molecular weight heparin (LMWH). If receiving warfarin, the patient must have an INR =3.0.
• Female patients must have a negative pregnancy test and not be breast-feeding prior to start of dosing if of child-bearing potential or must have evidence of non-child-bearing potential by fulfilling one of the following criteria at screening:
• Post-menopausal defined as aged more than 50 years and amenorrhoeic for at least 12 months following cessation of all exogenous hormonal treatments
• Women under 50 years old would be considered postmenopausal if they have been amenorrhoeic for 12 months or more following cessation of exogenous hormonal treatments and with LH and FSH levels in the post-menopausal range for the institution |
•Capacità di fornire consenso informato firmato che include la capacità di seguire i requisiti e le restrizioni elencate nell' ICF e in questo protocollo.
•Consenso informato scritto e qualunque autorizzazione necessaria a livello locale ottenuta dal paziente/rappresentate legale prima di eseguire qualsiasi procedura legata al protocollo, incluse valutazioni di screening
•Età =18 anni al momento dell’ingresso nello studio
•Diagnosi di carcinoma neuroendocrina a grandi cellule (LCNEC) del polmone documentato istologicamente o citologicamente (solo citoincluso, diagnosi su striscio non è accettabile)
•Malattia in stadio IV o IIIB non resecabile, che non può essere inclusa in un unico campo di radioterapia in maniera sicura per il paziente (per es, in caso di N3 sopraclavicolare,T4 per infiltrazione di un soma vertebrale), secondo il Cancer Staging Manual dell’AJCC, 8° edizione
•Peso corporeo >30 Kg•
Nessuna precedente chemioterapia con un altro agente anti-neoplastico. I pazienti che hanno ricevuto precedentemente chemioradioterapia per un carcinoma neuroendocrino a grandi cellule (LCNEC) del polmone localmente avanzato devono essere stati trattati con intento curativo e deve essere trascorso un periodo libero dai trattamenti di almeno 6 mesi dall’ultimo ciclo di chemioterapia, radioterapia o chemioradioterapia alla recidiva, progressione, o diagonsi LCNEC metastatico. In questo caso, ogni tossicità dai precedenti trattamenti deve essere risolta e i pazienti non devono presentare tossicità cumulativa di grado >1 (vedere anche la sezione 4.2 “criteri di inclusione”) •Nessuna necessità di irradiazione del torace concomitante•ECOG performance status 0-1 •Aspettativa di vita =12 settimane •Presenza di almeno una lesione misurabile secondo criteri RECIST v.1.1 al di fuori del sistema nervoso centrale, non precedentemente irradiata, accuratamente misurabile con tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (RM), il cui diametro maggiore al basale sia = 10 mm (eccetto per i linfonodi che devono avere un asse minore = 15 mm) e che possa essere sottoposta ad accurate misurazioni ripetute • Adeguata riserva midollare, evidenziata da una conta assoluta di neutrofili (ANC) =1500/µL, emoglobina =9g/dL (5.58 mmol/L), e piastrine =100.000/µL.
•Funzione epatica e renale adeguate: •Bilirubina totale =1.5 volte il limite superiore della norma (ULN) •AST (SGOT)/ALT (SGPT) =2.5 volte il limite superiore della norma istituzionale, a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso devono essere =5 volte l’ULN •Creatinina sierica =1.5 volte l’ULN o clearance della creatinina =60 ml/min, calcolata secondo la formula di Cockcroft e Gault •Adeguata funzione coagulativa definita da un International Normalized Ratio (INR) =1.5 e un tempo parziale di tromboplastina (PTT) (PTT/aPTT) <1.5 volte l’ULN. I pazienti che stanno assumendo terapia anticoagulante piena devono stare assumendo una dose stabile di anticoagulante orale o di eparina a basso peso molecolare (LMWH), da almeno 14 giorni. Se sta assumendo warfarin, il paziente deve avere un INR =3.0.
•Le pazienti di sesso femminile devono avere un test di gravidanza negativo e non allattare prima di iniziare il trattamento se fertili, oppure devono essere non fertili soddisfacendo uno dei seguenti criteri allo screening: • Stato post-menopausale, definito da età superiore a 50 anni a amenorrea da almeno 12 mesi dopo la sospensione di qualunque trattamento ormonale esogeno |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
• Symptomatic brain metastases or spinal cord compression (CT or MRI of the head is required within 4 weeks prior to randomization) requiring immediate radiotherapy for palliation. Patients with asymptomatic CNS lesions are eligible, provided that all of the following criteria are met:
• The patient has no history of intracranial hemorrhage, spinal cord hemorrhage or hemorrhagic intracranial lesions
• At least 14 days between the end of stereotactic radiotherapy or whole brain radiotherapy and initiation of study treatment, or at least 28 days between neurosurgical resection and initiation of study treatment
• The patient is on a dose of corticosteroids = 10 mg of oral prednisone or equivalent; anticonvulsant therapy at a stable dose is permitted
• Metastases are limited to the cerebellum or the supratentorial region (i.e., no metastases to the midbrain, pons, medulla or spinal cord)
• There is no evidence of interim progression between completion of CNS directed therapy (if administered) and initiation of study treatment
• History of leptomeningeal disease
• Uncontrolled pleural effusion, pericardial effusion, or ascites requiring recurrent drainage procedures
• Patients with indwelling catheters (e.g., Pleura-Cath) are allowed.
• Uncontrolled or symptomatic hypercalcemia (ionized calcium > 1.5 mmol/L, calcium > 12 mg/dL or corrected calcium > ULN)
• Active infection including tuberculosis (clinical evaluation that includes clinical history, physical examination and radiographic findings, and TB testing in line with local practice), hepatitis B (known positive HBV surface antigen (HBsAg) result), hepatitis C
• Patients with a past or resolved HBV infection (defined as the presence of hepatitis B core antibody [anti-HBc] and absence of HBsAg) are eligible.
• Patients positive for hepatitis C (HCV) antibody are eligible if polymerase chain reaction is negative for HCV RNA.
• Significant traumatic injury or radiotherapy involving an extensive field within the last 4 weeks prior to first dose of study treatment or anticipation of the need for major surgery during study treatment. Palliative radiotherapy to a limited field is allowed if concluded at least 2 weeks prior enrolment.
• Other malignancies (previous or current), except for adequately treated in situ carcinoma of the uterine cervix, basal or squamous cell carcinoma of the skin, localized prostate cancer surgically treated with curative intent or ductal carcinoma in situ treated surgically treated with curative intent or if previous malignancy was more than 5 years prior and there are no signs or symptoms of recurrence
• Major surgery (including open biopsy) within 28 days prior to first dose of protocol therapy, or minor surgery/subcutaneous venous access device placement within 7 days prior to the first dose of protocol therapy. The patient has elective or planned major surgery to be performed during the course of the clinical trial.
• Prior allogeneic stem cell or solid organ transplantation.
• Patients with any underlying medical condition that might be aggravated by treatment or which cannot be controlled i.e. patients with active serious infection, uncontrolled diabetes mellitus, pericardial effusion.
• Any concurrent chemotherapy, IP, biologic, or hormonal therapy for cancer treatment other than those in the present study. Concurrent use of hormonal therapy for non-cancer-related conditions (e.g., hormone replacement therapy) is acceptable. |
•Metastasi cerebrali sintomatiche o compressione midollare (una TC o una RMN encefalo è richiesta entro 4 settimane prima della randomizzazione) che richiedono radioterapia immediata per la palliazione. I pazienti con lesioni del SNC asintomatiche sono eleggibili, a condizione che siano soddisfatti tutti i seguenti criteri:
•Il paziente non ha precedenti di emorragia intracranica, emorragia del midollo spinale o lesioni intracraniche emorragiche
•Siano intercorsi almeno 14 giorni tra la fine della radioterapia stereotassica o della radioterapia panencefalica e l’inizio della terapia, o almeno 28 giorni tra la resezione neurochirurgica e l’inizio della terapia.
•Il paziente sta assumendo una dose di corticosteroidi = 10 mg di prednisone orale o equivalente; è consentita una terapia anticonvulsivante a dose stabile
•Le metastasi sono limitate al cervelletto o alla regione sovratentoriale (cioè nessuna metastasi al mesencefalo, ponte, bulbo o midollo spinale)
•Non c’è evidenza di progressione tra il completamento della terapia diretta al SNC (se somministrata) e l’inizio del trattamento in studio
•Storia di malattia leptomeningea
•Versamento pleurico non controllato, versamento pericardico o ascite che richiedono procedure di drenaggio ricorrenti
•I pazienti con cateteri a permanenza (ad esempio Pleura-Cath) sono ammessi.
•Ipercalcemia non controllata o sintomatica (calcio ionizzato >1.5 mmol/L, calcio >12 mg/dL o calcio corretto > ULN)
•Infezioni attive, incluse la tubercolosi (valutazione clinica che include anamnesi, esame obiettivo e reperti radiologici, e test per la TB in linea con la pratica locale), epatite B (positività dell’antigene di superficie, HBsAg), epatite C
•Pazienti con infezione da HBV passata o risolta (definita dalla presenza di anticorpi anti-core [anti-HBc] e dall’assenza di HBsAg) sono eleggibili.
•I pazienti positivi per l’anticorpo dell’epatite C (HCV) sono eleggibili se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l’HCV RNA.
•Lesione traumatica significativa o radioterapia che coinvolge un campo esteso nelle ultime 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio, o previsione di necessità di un intervento chirurgico maggiore durante il trattamento in studio. La radioterapia palliativa ad un campo limitato è consentita se conclusa almeno 2 settimane prima dell’arruolamento.
•Altre neoplasie (precedenti o attuali), ad eccezione del carcinoma in situ della cervice uterina adeguatamente trattato, del carcinoma basocellulare o squamoso della cute, del carcinoma della prostata localizzato trattato con chirurgica ad intento curativo o del carcinoma duttale in situ trattato con chirurgica ad intento curativo o se la precedente neoplasia è stata diagnosticata e curata più di 5 anni prima e non ci sono segni o sintomi di recidiva.
•Intervento chirurgico maggiore (inclusa biopsia a cielo aperto) entro 28 giorni dalla prima dose di terapia, o intervento chirurgico minore/posizionamento di dispositivo di accesso venoso sottocutaneo entro 7 giorni dalla prima dose di terapia. Intervento chirurgico maggiore in elezione o programmato, da eseguire nel corso dello studio sperimentale.
•Precedente trapianto allogenico di cellule staminali o di organi solidi.
•Pazienti con qualsiasi condizione medica sottostante che potrebbe essere aggravata dal trattamento o che non può essere controllata, ad esempio pazienti con infezione grave attiva, diabete mellito non controllato, versamento pericardico.
•Qualsiasi chemioterapia, terapia sperimentale, biologica o ormonale concomitante per il trattamento del tumore diversa da quelle presenti nello studio. L’uso concomitante di terapia ormonale per condizioni non correlate al cancro (ad esempio terapia ormonale sostitutiva) è consentito. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint is Overall Survival (OS) that will be measured from the date of registration to the date of death by any cause and will be analyzed as survival rate at 1 year. |
| L’endpoint principale è la sopravvivenza globale (OS) che verrà misurata dalla data di registrazione alla data di morte per qualsiasi causa e verrà analizzata come tasso di sopravvivenza a 1 anno. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The secondary endpoints are:
1) median OS that will be measured from the date of registration to the date of death by any cause
2) Progression Free Survival (PFS) that will be measured from the date of registration to the date of disease progression based on the Investigator’s assessment according to standard RECIST 1.1 criteria, or death, whichever occurs first. PFS will be reported as median, 6-month and 12-month PFS rate.
3) Objective Response Rate (ORR) that will be defined as the sum of complete response (CR) + partial response (PR), based on the Investigator’s assessment according to standard RECIST 1.1 criteria. Patients with no tumor assessment after baseline will be classified as non-responders.
4) Median Duration of Response (DoR) that will be measured from the date of first radiological evidence PR or CR to the date of first evidence of PD, both based on the Investigator’s assessment according to standard RECIST 1.1 criteria
5) Disease control rate (DCR) that will be considered as the sum of complete responses (CRs), partial responses (PRs) and stable disease (SD), according to standard RECIST 1.1 criteria. Patients with no tumor assessment after baseline will be classified as non-responders.
6) Toxicity that will be based on the frequency and severity of adverse events (all grades and grade 3-4); severity will be measured according to NCI Common Terminology Criteria Adverse Event (CTCAE), version 5.0. The worst severity grade adverse event will be considered for each patient. |
Gli endpoint secondari sono:
1) OS mediana che sarà misurata dalla data di registrazione alla data di morte per qualsiasi causa
2) Sopravvivenza libera da progressione (PFS) che sarà misurata dalla data di registrazione alla data di progressione di malattia in base alla valutazione dello Sperimentatore secondo i criteri RECIST v1.1 standard, o alla morte, qualunque avvenga per prima. La PFS sarà riportata come mediana e tasso di PFS a 6 mesi e a 12 mesi.
3) Tasso di risposte obiettive (ORR) che sarà definito come la somma delle risposte complete (CR) + risposte parziali (PR), in base alla valutazione dello Sperimentatore secondo i criteri RECIST v1.1. standard. I pazienti non sottoposti a valutazione della risposta tumorale dopo il basale saranno classificati come non-responder.
4) Mediana della durata della riposta (DoR) che sarà misurata dalla data della prima evidenza radiologica di PR o CR alla data della prima evidenza di PD, entrambi in base alla valutazione dello Sperimentatore secondo i criteri RECIST v1.1. standard
5) Tasso di controllo di malattia (DCR) che sarà ottenuto dalla somma delle CR, PR e stabilità di malattia (SD), in base alla valutazione dello Sperimentatore secondo i criteri RECIST v1.1. standard. I pazienti non sottoposti a valutazione della risposta tumorale dopo il basale saranno classificati come non-responder.
6) La tossicità sarà basata sulla frequenza e la gravità degli eventi avversi (di ogni grado e di grado 3-4); la gravità sarà misurata secondo il NCI Common Terminology Criteria Adverse Event (CTCAE), versione 5.0. Per ogni paziente verrà considerato l’evento avverso di maggiore gravità. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| a braccio singolo |
| single arm |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 15 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 54 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 54 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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