| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Active progressive MS course after an initial relapse clinical course |
| Forma progressiva di sclerosi multipla dopo un esordio di malattia con forma recidivante-remittente |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Active progressive MS |
| Forma progressiva di sclerosi multipla |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10053395 |
| E.1.2 | Term | Progressive multiple sclerosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the effect of siponimod on paramagnetic rim lesions (as visualized by MRI) in secondary progressive MS patients. |
| Valutare l'effetto di siponimod in pazienti con SM secondaria progressiva con riferimento a lesioni paramagnetiche visualizzate dalla risonanza magnetica. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate the effect of siponimod in modifying the CSF and serum levels of biomarkers of microglial/macrophage activity and the axonal/neuronal damage.
- To evaluate the effect of siponimod on the clinical and cognitive worsening in progressive MS patients and its long-term safety |
Valutare l'effetto di siponimod in pazienti con SM secondaria progressiva con riferimento a:
- livelli sierici e liquorali dei biomarcatori dell'attività microglia / macrofagica e del danno assonale / neuronale;
- parametri clinici e cognitivi;
- sicurezza a lungo termine. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
• Age 18-65 years.
• Active progressive MS course after an initial relapse clinical course defined as an EDSS progression of at least 1 point with a history of relapse and/or evidence of radiological activity defined as new/enlarging T2-FLAIR hyperintense or Gd-enhancing lesion on MRI acquired, in the previous 2 years before the enrolment.
• Availability of a 3T MRI performed within the last 2 years. This MRI must include these sequences:
- 3D T1 weighted Fast Field Echo (FFE)
- 3D Fluid Attenuated Inversion Recovery (FLAIR)
- 3D Echo Planar Imaging Susceptibility weighted (Magnitude and Phase)
• Availability of a detailed clinical data on medical history with neurological evaluation performed at least twice in the past two years (or once in the past year).
• EDSS between 3.0 and 6.0
• Less than 5 years since entering the progressive phase of the disease.
• Female subjects must not be pregnant or breast feeding at T0 nor during the study phase. |
• Età compresa tra i 18 e i 65 anni.
• Forma progressiva di sclerosi multipla dopo un esordio di malattia con forma recidivante-remittente (cosiddetta forma secondariamente progressiva), con attività di malattia definita come aumento di almeno 1 punto di EDSS e/o evidenza di attività radiologica definita come nuove o aumentate lesioni (T2-FLAIR hyperintense or Gd-enhancing lesions) rilevabili in risonanza magnetica, nei 2 anni precedenti l’arruolamento.
• EDSS compreso tra 3.0 e 6.0
• Disponibilità di risonanza magnetica 3T nei 2 anni precedenti l’arruolamento. La risonanza deve includere le seguenti sequenze:
- 3D T1 weighted Fast Field Echo (FFE)
- 3D Fluid Attenuated Inversion Recovery (FLAIR)
- 3D Echo Planar Imaging Susceptibility weighted (Magnitude and Phase)
• Disponibilità di dettagliata cartella clinica con valutazioni neurologiche effettuate almeno due volte negli ultimi due anni (o una volta nell’ultimo anno).
• Meno di 5 anni dall’ingresso in fase progressiva.
• I soggetti di sesso femminile non devono essere in gravidanza o in allattamento |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Medical conditions:
• Patients homozygous for the CYP2C9 *3 *3 allele.
• Immunodeficiency syndrome.
• History of progressive multifocal leukoencephalopathy or cryptococcal meningitis.
• Hematologic alterations (lymphocyte count not within normal limits)
• Rheumatic disease under specific treatment (including chronic use of steroid)
• Severe active infections (regard to positive result to HBV, HCV, HIV, Quantiferon)
• Active malignities
• Myocardial infarction, unstable angina, stroke (any time), TIA (in the last 6 months)
• NYHA Class III or IV heart failure
• Complete left bundle branch block
• First- or second-degree [Mobitz type I] AV block,
• Second grade AV block (Mobitz type II);
• Third grade AV block (unless patient has a functioning pacemaker)
• Sinus bradycardia (HR < 55 bpm) or symptomatic bradycardia (i.e. history of recurrent syncope)
• QTc =500 msec
• Severe liver dysfunction (i.e. transaminase and/or bilirubin levels > 3x ULN)
• Negativity for varicella zoster IgG antibodies (in case of vaccination by live vaccine the beginning of therapy must be postponed of at least 30 days).
• History of hypersensitivity to any metabolites or drugs of the same class as siponimod.
• Hypersensitivity to the active substance or to peanuts, soy or to any of the excipients
• Pregnancy or breast feeding.
• Fertile women who do not use effective methods of contraception.
Previous and ongoing therapies:
¿ Natalizumab (last dose less than 6 months prior to enrollment);
¿ Rituximab, Ocrelizumab, Cyclophosphamide (last dose less than 1-year prior enrollment);
¿ Fingolimod, Mitoxantrone therapy or evidence of cardiotoxicity or a cumulative dose greater than 60 mg/m2 (last dose less than 2-year prior enrollment)
¿ Alemtuzumab, cladribine, autologous stem cell transplantation and other immunosuppressive treatments with expected effect of over 6 months (any time)
¿ Intravenous corticosteroid cycle to treat MS clinical relapse (1-month before enrollment)
¿ Antiarrhythmics Class Ia (e.g. quinidine, procainamide), Class III (amiodarone, sotalolo) drugs and those that may decrease heart rate (e.g. beta-blockers, calcium channel blockers, ivabradine and digoxin) |
Condizioni mediche:
• Allele CYP2C9 *3 *3.
• Sindrome di immunodeficienza.
• Storia di leucoencefalopatia multifocale progressiva o meningite criptococcica.
• Alterazioni ematologiche (conta dei linfociti non entro i limiti di norma).
• Malattia reumatica sotto trattamento specifico (compreso l'uso di steroidi).
• Severe infezioni attivi (HBV, HCV, HIV, Quantiferon).
• Tumori.
• Infarto miocardico, angina instabile, ictus (in qualsiasi momento), TIA (negli ultimi 6 mesi).
• Insufficienza cardiaca di classe NYHA III o IV.
• Completo blocco di branca sinistro.
• Blocco AV di primo o secondo grado (Mobitz tipo I).
• Blocco AV di secondo grado (Mobitz tipo II).
• Blocco AV di terzo grado (a meno che il paziente non abbia un pacemaker funzionante).
• Bradicardia sinusale (FC < 55 bpm) o bradicardia sintomatica (cioè storia di sincope ricorrente).
• QTc =500 msec.
• Grave disfunzione epatica (cioè livelli di transaminasi e / o bilirubina> 3x ULN).
• Negatività per gli anticorpi IgG contro la varicella zoster (in caso di vaccinazione con vaccino vivo l'inizio della terapia deve essere posticipato di almeno 30 giorni).
• Storia di ipersensibilità a qualsiasi metabolita o farmaco della stessa classe el siponimod.
• Ipersensibilità al principio attivo o alle arachidi, alla soia o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
• Gravidanza o allattamento.
• Donne in età fertile che non usano metodi contraccettivi efficaci
Terapie in corso o antecedenti:
• Natalizumab (ultima dose meno di 6 mesi prima dell'arruolamento).
• Rituximab, Ocrelizumab, Cyclophosphamide (ultima dose meno di 1 anno prima dell'arruolamento).
• Terapia con Fingolimod o mitoxantrone con evidenza di cardiotossicità o dose cumulativa superiore a 60 mg / m2 (ultima dose meno di 2 anni prima dell'arruolamento).
• Alemtuzumab, cladribina, trapianto autologo di cellule staminali e altri trattamenti immunosoppressivi con effetto previsto di oltre 6 mesi (in qualsiasi momento).
• Ciclo endovenoso di corticosteroidi per il trattamento della ricaduta clinica della SM (1 mese prima dell'arruolamento)
• Antiaritmici di classe Ia (ad es. Chinidina, procainamide), farmaci di classe III (amiodarone, sotalolo) e quelli che possono ridurre la frequenza cardiaca (ad es. Beta-bloccanti, calcio antagonisti, ivabradina e digossina) |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The study endpoint is the change (assumed to be a reduction) of the susceptibility of the rim lesions after treatment with siponimod in comparison to the “natural” change of this parameter during a recent period-time preceding treatment (no later than two years before) with siponimod, so that for each patient an internal comparison will be available. |
| Valutare il cambiamento (che si presume sia una riduzione) della suscettibilità delle lesioni dopo il trattamento con siponimod rispetto al cambiamento "naturale" di questo parametro durante un recente periodo di tempo precedente al trattamento con siponimod (non oltre due anni prima). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| T3-T24 vs T24-T0 |
| T3-T24 vs T24-T0 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| To evaluate the effect of siponimod in reducing the number of SEL comparing to the period prior the treatment (retrospective phase) with the study phase (T3 vs T12 and T3 vs T24).; To describe the individual changes in CSF levels of specific makers of activated microglia/macrophages (sCD14, sCD163, TNF, sTNFR1, sTNFR2, Chitinase 3-1like) and of neuronal/axonal damage (neurofilament-light chains, parvalbumin) from baseline to T24; To evaluate the changes of sCD14, sCD163, TNF, sTNFR1, sTNFR2, Chitinase 3-1like, neurofilament-light chains, and parvalbumin in serum of patients at baseline and at T6, T12, T18, T24; To evaluate the EDSS change between the retrospective phase and the study phase (T0 vs T12 and T12 vs T24; To evaluate changes in cognitive functioning during the two-year study phase (T0-T24); Treatment emergent adverse effect (TEAE) and serious adverse event (SAE) at each follow-up visit |
| Verificare l'effetto del siponimod nel ridurre il numero di SEL confrontando il periodo precedente il trattamento (fase retrospettiva) con la fase di studio (T3 vs T12 e T3 vs T24).; Descrivere i cambiamenti nel CSF di specifici biomarker di microglia / macrofagi attivati (sCD14, sCD163, TNF, sTNFR1, sTNFR2, chitinasi 3-1 simile) e del danno neuronale / assonale (catene leggere dei neurofilamenti, parvalbumina) dal basale a T24; Verificare i cambiamenti di sCD14, sCD163, TNF, sTNFR1, sTNFR2, chitinasi 3-1, catene leggere dei neurofilamenti e parvalbumina nel siero dei pazienti dal basale a T6, T12, T18 e T24.; Valutare la variazione di EDSS tra la fase retrospettiva e la fase di studio (T0 vs T12 e T12 vs T24).; Valutazione dei cambiamenti nel funzionamento cognitivo durante la fase di studio (T0-T24); Valutazione sicurezza del farmaco (TEAE e SAE) ad ogni time-point |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| T3 vs T12 e T3 vs T24; Baseline vs T24; Baseline vs T6, T12, T18, T24; T0 vs T12 e T12 vs T24; T0-T24; at each follow-up visit |
| T3 vs T12 and T3 vs T24; Baseline vs T24; Baseline vs T6, T12, T18, T24; T0 vs T12 e T12 vs T24; T0-T24; ad ogni time-point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | Yes |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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