| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| moderate COVID-19 infection |
| infección por COVID-19 moderada |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| moderate COVID-19 infection |
| infección por COVID-19 moderada |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Virus Diseases [C02] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 23.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10084272 |
| E.1.2 | Term | SARS-CoV-2 infection |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004862 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Comparing plitidepsin 1.5 or 2.5 mg vs control on the percentage of patients who achieve complete recovery by Day 8 (±1), defined as (i) meeting categories 0 to 2 on the 11-point WHO Clinical Progression Scale below, (ii) having Barthel Index >90/100 at the time of discharge, (iii) with no re-admission for COVID-19 signs and symptoms through Day31
0: uninfected, no viral RNA detected
1: asymptomatic, viral RNA detected
2: symptomatic, independent
3: symptomatic, assistance needed
4: hospitalised, no oxygen therapy (if hospitalised for isolation only, record status as for ambulatory patient)
5: hospitalised, oxygen by mask or nasal prongs
6: hospitalised, oxygen by noninvasive ventilation (NIV) or high flow
7: intubation and mechanical ventilation. pO2/FIO2 ≥150 or SpO2/FIO2 ≥200
8: mechanical ventilation pO2/FIO2 <150 (SpO2/FIO2 <200) or vasopressors
9: mechanical ventilation pO2/FIO2 <150 and vasopressors, dialysis, or extracorporeal membrane oxygenation (ECMO)
10: dead |
Comparar el plitidepsin 1,5 o 2,5 mg con el control en el % de ptes que logra la recuperación total antes del D8(±1), definida como: (1) ptes que cumplen las categorías 0a2 de la escala de progresión clínica de 11 categorías de la OMS;(2) ptes que tienen un índice de Barthel de >90/100 en el momento del alta;(3) ptes que no vuelven a ser ingresados por signos/sintomas relacionados con COVID-19 hasta D31
0:no infectado, no se detecta ARN vírico
1:asintom, se detecta ARN vírico
2:sintom, indep
3:sintom, necesita ayuda
4:hospit, sin tto con oxígeno (si se le hospitaliza para aislarle solamt, registrar su estado como pte deambulante)
5:hospit, oxígeno via mascarilla/gafas nasales
6:hospit, oxígeno via ventilación no invasiva o de alto flujo
7:intubado y con ventilac mecánica, pO2/FIO2 de ≥ 150 o SpO2/FIO2 de ≥ 200
8:con ventilac mecánica, pO2/FIO2 de < 150 (SpO2/FIO2 de < 200) o vasopresores
9:con ventilac mecánica, pO2/FIO2 de < 150 y vasopresores, diálisis u OMEC
10:fallecido |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Key secondary objectives of this study are to compare plitidepsin 1.5 and 2.5 mg versus control on the following::
*Time to complete recovery (in days), defined as the first day, from Day 1 through follow-up on Day 31, on which a patient (i) satisfies categories 0 to 2 on the 11-point WHO Clinical Progression Scale above, (ii) has Barthel Index >90/100 at the time of discharge, and (iii) has no subsequent re-admission for COVID-19 signs and symptoms
*Clinical status, as assessed by the 11-category WHO Clinical Progression Scale, at Day 8 (±1) |
Los objetivos secundarios clave de este estudio son comparar el plitidepsin 1,5 y 2,5 mg con el control en lo siguiente:
*Tiempo transcurrido hasta la recuperación completa (en días), entendida como el primer día, desde el día 1 hasta el seguimiento el día 31, en que un paciente: (1) cumple las categorías 0, 1 y 2 de la escala de progresión clínica de 11 puntos de la OMS anterior; (2) tiene un índice de Barthel de >90/100 en el momento del alta; y (3) no se le vuelve a
ingresar posteriormente por signos o síntomas de la COVID-19.
* Estado clínico, evaluado según la escala de progresión clínica de 11
categorías de la OMS el día 8 (± 1). |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Evaluation of the Effect of Plitidepsin on Cardiac Repolarisation (QTc Duration) in Patients With COVID-19 Treated in Study APL-D-003-20
This QT corrected (QTc) substudy associated with clinical trial APL-D-003-20 will determine whether plitidepsin at 1.5 and 2.5 mg flat dose on Days 1 to 3 has any effects on the QT interval in patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19).
The primary objective of the present substudy is to assess the potential effects of plitidepsin at a therapeutic dose on the duration of the QTc interval, measured by continuous 12-lead ECG automated monitoring, in patients with COVID-19.
Secondary objectives are:
To characterise the plitidepsin concentration/QTc relationship.
To explore waveform morphology-related ECG parameters
To explore plitidepsin pharmacokinetics in patients with COVID-19 |
Evaluación del efecto de la plitidepsina sobre la repolarización cardíaca (duración del QTc) en pacientes con COVID-19 tratados en el estudio APL-D-003-20
Este subestudio de QT corregido (QTc) asociado con el ensayo clínico APL-D-003-20 determinará si la plitidepsina en dosis fijas de 1,5 y 2,5 mg en los días 1 a 3 tiene algún efecto sobre el intervalo QT en pacientes con enfermedad por coronavirus 2019 (COVID- 19) |
|
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Signed informed consent obtained prior to initiation of any study-specific procedures and study treatment
2. Laboratory confirmed SARS-CoV-2 infection as determined by qualitative polymerase chain reaction (PCR) by local laboratory from oro/nasopharyngeal exudate (or other respiratory specimen) collected no more than 24 hours prior to study treatment on Day 1
3. Admitted to hospital as clinically indicated for management of moderate SARS-CoV-2 (COVID-19) infection, defined by the following criteria:
• Positive PCR test for SARS-CoV-2
• Symptoms of moderate illness with COVID-19, which could include any symptoms of mild illness or shortness of breath with exertion
• Clinical signs suggestive of moderate illness with COVID-19 such as respiratory rate ≥20 breaths but <30 breaths per minute, SpO2 >93% but <95% on room air at sea level, heart rate ≥90 but <125 beats per minute, and requiring O2 supplementation. If SpO2 on room air is not possible to be measured, the ratio PaO2/FiO2 should be >= 300 mm Hg (see Appendix 9); in addition, if the site is located at high altitude over sea level (> 1000 m), the ratio PaO2/FiO2 should be adjusted
• No clinical signs indicative of severe illness, which could include shortness of breath at rest or respiratory distress, or PaO2/FiO2 ratio < 300 mm Hg (sea level).
4. Onset of COVID-19 symptoms no later than 6 days prior to initiation of study treatment on Day 1
5. Male or female aged ≥18 years
6. Adequate bone marrow, liver, kidney, and metabolic function, defined by the following tests performed at local laboratory:
Absolute neutrophil count ≥1000/mm3 (1.0 x 109/L)
• Lymphocyte count ≥500/mm3 (0.5 x 109/L)
• Platelet count ≥100 000/mm3 (100 x 109/L)
• Haemoglobin >9.0 g/dL
• Alanine transaminase (ALT), aspartate transaminase (AST) ≤3 x upper limit of normal (ULN)
• Serum bilirubin ≤1 x ULN
• Calculated creatinine clearance ≥30 mL/min (Cockcroft and Gault formula)
• Creatine phosphokinase ≤2.5 x ULN
7. Agree not to participate in another interventional clinical trial through Day 31
8. Females of reproductive capacity must have a negative serum pregnancy test by local laboratory at study enrolment and must be non-lactating
9. Females and males with partners of child-bearing potential must use effective contraception while on study treatment and for 6 months after last dose of plitidepsin. |
1. Consentimiento informado firmado obtenido antes de iniciar cualquier procedimiento específico del estudio y el tratamiento del estudio.
2. Infección por SARS-CoV-2 confirmada por el laboratorio local mediante reacción en cadena de la polimerasa (RCP) cualitativa a partir del exudado oronasofaríngeo (u otra muestra de las vías respiratorias) que se haya obtenido no más de 24 horas antes del tratamiento del estudio el día 1.
3. Hospitalización según esté clínicamente indicado para el tratamiento de una infección moderada por SARS-CoV-2 (COVID-19), definida según los criterios siguientes:
• Resultado positivo en la prueba RCP de SARS-CoV-2.
• Síntomas de enfermedad moderada de COVID-19, entre los que se puede incluir cualquier síntoma de enfermedad leve o falta de aliento con ejercicio leve.
• Constantes vitales que indiquen enfermedad moderada de COVID-19, como una frecuencia respiratoria de ≥ 20, pero < 30 respiraciones por minuto; una SpO2 de > 93 %, pero < 95 %, en aire ambiente a nivel del mar; una frecuencia cardíaca de ≥ 90, pero < 125 latidos por minuto, y la necesidad de administración de O2. Si no se puede medir la SpO2 en aire ambiente, el cociente PaO2/FiO2 debería ser de ≥ 300 mmHg (véase el Apéndice 9); además, si el centro está situado a una elevada altitud respecto del nivel del mar (> 1000 m), debe corregirse el cociente PaO2/FiO2
• Sin signos clínicos que indiquen enfermedad grave, entre los que se pueden incluir una falta de aliento en reposo o dificultad respiratoria, o cociente PaO2/FiO2 de < 300 mmHg (nivel del mar).
4. Inicio de los síntomas de COVID-19 a más tardar en los 6 días anteriores al comienzo del tratamiento del estudio el día 1.
5. Varón o mujer de 18 años o más.
6. Función adecuada de la médula ósea, el hígado, el riñón y el metabolismo, definida según los análisis siguientes en el laboratorio local:
• Cifra absoluta de neutrófilos de ≥ 1000/mm3 (1,0 × 109/l)
• Recuento de linfocitos de ≥ 5 00/mm3 (0,5 × 109/l)
• Recuento plaquetario de ≥ 100 000/mm3 (100 × 109/l)
• Hemoglobina de > 9,0 g/dl
• Alanina aminotransferasa (ALAT), aspartato aminotransferasa (ASAT) de ≤ 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN)
• Bilirrubina sérica de ≤ 1 vez el LSN (≤ 3 veces el LSN si existe síndrome de Gilbert documentado)
• Aclaramiento de creatinina calculado de ≥ 30 ml/min (fórmula de Cockcroft-Gault)
• Creatina fosfoquinasa de ≤ 2,5 veces el LSN
7. Estar de acuerdo en no participar en otro ensayo clínico intervencionista hasta el día 31.
8. Las mujeres con capacidad de procrear deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero hecha en el laboratorio local en el momento de la inclusión en el estudio y no deben estar en período de lactancia.
9. Las mujeres y los hombres con parejas fértiles deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento del estudio y en los 3 meses siguientes a la última administración de plitidepsin. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Subjects with a pre-baseline (ie, in the prior month) impairment in general health condition for whatever reason except COVID-19, requiring either assistance for daily living activities or chronic oxygen therapy
2. Participating in another clinical trial for treatment of COVID-19 infection or patients previously enrolled in clinical trials and currently in follow-up, or patients previously vaccinated for COVID-19
3. Evidence of respiratory failure at the time of randomisation, based on resource utilisation requiring at least 1 of the following: endotracheal intubation and mechanical ventilation, oxygen delivered by high-flow nasal cannula, noninvasive positive pressure ventilation, ECMO, or clinical diagnosis of respiratory failure (ie, clinical need for 1 of the preceding therapies, but preceding therapies not able to be administered in setting of resource limitation)
4. Patients clinically indicated for management of SARS-CoV-2 (COVID-19), with baseline disease severity rated as severe (if positive testing by standard RT-PCR assay or equivalent test, symptoms suggestive of severe illness with COVID-19, which could include any symptom of moderate illness or shortness of breath at rest, or respiratory distress, clinical signs indicative of severe systemic illness with COVID-19, such as respiratory rate ≥30 per minute, heart rate ≥125 per minute, SpO2 ≤93% on room air at sea level, or PaO2/FiO2 <300)
5. Patients receiving treatment with antivirals, IL-6 receptor inhibitor, corticosteroids, or immunomodulatory drugs for COVID-19 infection within 4 weeks before enrolment
6. History of live vaccination within the last 4 weeks prior to study enrolment; subjects must not receive live, attenuated influenza vaccine within 4 weeks before enrolment or at any time during the study
7. Patients receiving treatment with chloroquine or derivatives within 8 weeks before enrolment or during the study
8. Receiving treatment with strong cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) inhibitors or inducers (see Appendix 4)
9. Viral illness (other than COVID-19) requiring therapy, except for patients with treated and adequately controlled (undetectable) human immunodeficiency virus infection are eligible
10. Any of the following cardiac conditions or risk factors:
- Sinus bradycardia (<50 beats/min), sinus nodal dysfunction (sick sinus disease), atrio-ventricular block of any degree (PR >200 msec), or any other bradyarrhthymia (< 50 beats/min), except for patients with permanent pacemarkers;
- Cardiac infarction, cardiac surgery or cardiac insufficiency episode within the last 6 months;
- Known abnormal value of left ventricular ejection fraction (LVEF < LLN), unless documented confirmation of recovery (LVEF > LLN) in the previous month;
- QT interval corrected using Fridericia’s formula (QTcF) >450 msec for males or >470 msec for females, based on triplicate ECG at screening;
- History of known congenital or acquired QT prolongation;
- Uncorrected hypokalaemia, hypocalcaemia (adjusted) and/or hypomagnesemia at baseline;
- Concomitant treatments with drugs known to be associated with a risk of QT prolongation or cardiac arrhythmia; or
- Troponin test performed at local laboratory > 1.5 x ULN.
11. Pre-existing neuropathies of any type Grade ≥2
12. Hypersensitivity to the active ingredient or any of the excipients (mannitol, macrogolglycerol hydroxystearate, and ethanol).
13. Females who are pregnant (negative serum pregnancy test required for all females of child-bearing potential at screening) or breast feeding
14. Females and males with partners of child-bearing potential (females who are not surgically sterile or postmenopausal defined as amenorrhoea for >12 months) who are not using at least 1 protocolspecified method of contraception
15. Any other clinically significant medical condition or laboratory abnormality that, in the opinion of the investigator, would jeopardise the safety of the patient or potentially impact patient compliance or the safety/efficacy observations in the study. |
1. Sujetos con alguna alteración en su estado de salud general por cualquier motivo antes del momento basal (es decir, en el mes anterior), excepto la COVID-19, que necesiten ayuda para sus actividades diarias o tratamiento crónico con oxígeno.
2. Personas que estén participando en otro ensayo clínico para el tratamiento de la infección de COVID-19 o pacientes que hayan participado anteriormente en ensayos clínicos y estén actualmente en seguimiento, o pacientes que hayan recibido anteriormente la vacuna contra la COVID-19.
3. Indicios de insuficiencia respiratoria en el momento de la aleatorización, según el uso de recursos que requieran al menos uno de los siguientes tratamientos: intubación endotraqueal y ventilación mecánica, oxígeno administrado mediante cánula nasal de alto flujo, ventilación con presión positiva no invasiva, OMEC, o diagnóstico clínico
de insuficiencia respiratoria (es decir, necesidad clínica de uno de los tratamientos anteriores, pero que no puedan administrarse en esta situación debido al límite de recursos).
4. Pacientes que, si está clínicamente indicado, deban recibir tratamiento para el SARS-CoV-2 (COVID-19), con una enfermedad en el momento basal clasificada como grave (si el resultado de la prueba RCP en tiempo real o prueba equivalente ha sido positivo, existen síntomas que indiquen enfermedad grave de COVID-19, entre los que se puede incluir cualquier síntoma de enfermedad moderada o falta de aliento en reposo, o dificultad respiratoria, signos clínicos que indiquen enfermedad sistémica grave de COVID-19, como una frecuencia respiratoria de ≥ 30 por minuto, una frecuencia cardíaca de ≥ 125 por minuto, una SpO2 de ≤93 % en aire ambiente a nivel del mar, o un PaO2/FiO2 de < 300).
5. Pacientes que hayan recibido tratamiento con antivíricos, inhibidores del receptor de IL-6, corticoesteroides o inmunomoduladores para la infección de COVID-19 en las 4 semanas anteriores a la inclusión.
6. Antecedentes de haber recibido una vacuna elaborada con microbios vivos en las 4 semanas anteriores a la inclusión en el estudio; los sujetos no deben recibir la vacuna contra la gripe elaborada con el virus vivo atenuado en las 4 semanas anteriores a la inclusión ni en ningún momento durante el estudio.
7. Pacientes que hayan recibido tratamiento con cloroquina o derivados en las 8 semanas anteriores a la inclusión o que lo reciban durante el estudio.
8. Estar recibiendo tratamiento con inhibidores o inductores potentes del citocromo P450 3A4 (CYP3A4)
9. Enfermedad vírica (que no sea la COVID-19) para la que se necesite tratamiento. Los pacientes con una infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (no detectable) tratada y controlada adecuadamente podrán participar en el ensayo.
10. Cualquiera de los trastornos cardíacos o los factores de riesgo siguientes:
- Bradicardia sinusal (< 50 latidos/minuto), disfunción del nodo sinusal, bloqueo auriculoventricular de cualquier grado (PR > 200 ms) o cualquier otra bradiarritmia (< 50 latidos/minuto), excepto en el caso de pacientes con marcapasos permanentes;
- Infarto cardíaco, cirugía cardíaca o episodio de insuficiencia cardíaca en los últimos 6 meses;
- Valor anómalo conocido de la fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI < LIN), a no ser que exista confirmación de recuperación documentada (FEVI > LIN) en el mes anterior;
- Intervalo QT corregido utilizando la fórmula de Fridericia (QTcF) > 450 ms para los hombres o > 470 ms para las mujeres, según un ECG por triplicado en la selección;
- Historia de prolongación del QT congénita o adquirida conocida;
- Hipopotasemia, hipocalcemia (ajustada) y/o hipmagnesemia no corregidas en el momento basal;
- Tratamientos concomitantes con fármacos que se sabe que están asociados a un riesgo de prolongación del QT o de arritmia cardíaca (Apéndice 8a); o
- Prueba de troponina realizada en el laboratorio local de > 1,5 x LSN en el momento basal
11. Neuropatías preexistentes de cualquier tipo de grado ≥ 2.
12. Hipersensibilidad al ingrediente activo o a cualquiera de los excipientes (manitol, macrogolglicerol, hidroxiestearato y etanol).
13. Mujeres que están embarazadas (se exige una prueba de embarazo en suero negativa para todas las mujeres fértiles en la selección) o en período de lactancia.
14. Mujeres y hombres con parejas fértiles (mujeres que no se han sometido a una esterilización quirúrgica o que son postmenopáusicas, definidas como aquellas con amenorrea durante > 12 meses) que no estén usando como mínimo un método anticonceptivo especificado en el protocolo.
15. Cualquier otra afección médica o anomalía de laboratorio que sea clínicamente significativa y que, según el investigador, pueda poner en peligro la seguridad del paciente o afectar al cumplimiento terapéutico por parte del paciente o a las observaciones de la seguridad/eficacia en el estudio. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Compare plitidepsin 1.5 or 2.5 mg versus control on the percentage of patients who achieve complete recovery by Day 8 (±1), defined as (i) meeting categories 0 to 2 on the 11-point WHO Clinical Progression Scale below, (ii) having Barthel Index >90/100 at the time of discharge, and (iii) with no re-admission for COVID-19 signs and symptoms through Day 31.
0. uninfected, no viral RNA detected
1. asymptomatic, viral RNA detected
2. symptomatic, independent
3. symptomatic, assistance needed
4. hospitalised, no oxygen therapy (if hospitalised for isolation only, record status as for ambulatory patient)
5. hospitalised, oxygen by mask or nasal prongs
6. hospitalised, oxygen by NIV or high flow
7. intubation and mechanical ventilation. pO2/FIO2 ≥150 or SpO2/FIO2 ≥200
8. mechanical ventilation pO2/FIO2 <150 (SpO2/FIO2 <200) or vasopressors
9. mechanical ventilation pO2/FIO2 <150 and vasopressors, dialysis, or ECMO
10. dead |
Comparar el plitidepsin 1,5 o 2,5 mg con el control en el % de ptes que logra la recuperación total antes del D8 (± 1), definida como: (1) ptes que cumplen las categorías 0, 1 y 2 de la escala de progresión clínica de 11 categorías de la OMS; (2) ptes que tienen un índice de Barthel de >90/100 en el momento del alta; (3) ptes que no vuelven a ser ingresados por signos o síntomas de la COVID-19 hasta el D31
0:no infectado, no se detecta ARN vírico
1:asintom, se detecta ARN vírico
2:sintom, indep
3:sintom, necesita ayuda
4:hospit, sin tto con oxígeno (si se le hospitaliza para aislarle solamt, registrar su estado como pte deambulante)
5:hospit, oxígeno via mascarilla/gafas nasales
6:hospit, oxígeno via ventilación no invasiva o de alto flujo
7:intubado y con ventilac mecánica, pO2/FIO2 de ≥ 150 o SpO2/FIO2 de ≥ 200
8:con ventilac mecánica, pO2/FIO2 de < 150 (SpO2/FIO2 de < 200) o vasopresores
9:con ventilac mecánica, pO2/FIO2 de < 150 y vasopresores, diálisis u OMEC
10:fallecido |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Key secondary objectives of this study are to compare plitidepsin 1.5 and 2.5 mg versus control on the following:
• Time to complete recovery (in days), defined as the first day, from Day 1 through follow-up on Day 31, on which a patient (i) satisfies categories 0 to 2 on the 11-point WHO Clinical Progression Scale above, (ii) has Barthel Index >90/100 at the time of discharge, and (iii) has no subsequent re-admission for COVID-19 signs and symptoms
• Clinical status, as assessed by the 11-category WHO Clinical Progression Scale, at Day 8 (±1)
Other secondary objectives of this study are:
• Safety and tolerability, based on treatment-emergent adverse events (TEAEs), Grade ≥3 TEAEs, serious adverse events (SAEs), and serious adverse reactions (SARs) and adverse events (AEs) of special interest
• Compare the efficacy and safety/tolerability between plitidepsin arms (1.5 versus 2.5 mg) in case both arms are significantly better than the control arm on the primary endpoint
• Compare the percentage of patients who achieve complete recovery by Day 8 (±1), as defined above, for the pooled plitidepsin arms versus control
• Percentage of patients in each study arm requiring re-admission for COVID-19 signs and symptoms
• Clinical status in each study arm, as assessed by the 11-category WHO Clinical Progression Scale, at Days 4, 15, and 31
• Duration of oxygen therapy (in days) for each study arm
• Percentage of patients in each study arm requiring high-flow oxygen at Days 4, 8, 15, and 31
• Percentage of patients in each study arm requiring noninvasive mechanical ventilation at Days 4, 8, 15, and 31
• Percentage of patients in each study arm requiring invasive mechanical ventilation or ECMO at Days 4, 8, 15, and 31
• Percentage of patients in each study arm requiring intensive care unit (ICU) admission at Days 4, 8, 15, and 31
• Duration of hospitalisation in ICU for each study arm
• Percentage of patients receiving subsequent antiviral therapies or immunomodulatory drugs at Days 4, 8, 15, and 31
• Percentage of patients in each study arm with nosocomial infection
• Mortality in each study arm at Days 4, 8, 15, and 31
• Change in severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) viral load in each study arm from Day 1 before administration of study drug to Day 8 as measured by quantitative polymerase chain reaction (qPCR) from samples of oro-nasopharyngeal exudate
• Percentage of patients in each study arm with undetectable SARS-CoV-2 viral load on Day 8, as measured by qPCR from samples of oro-nasopharyngeal exudate
• Change in proinflammatory biomarkers (C-reactive protein [CRP], lactate dehydrogenase [LDH], ferritin, interleukin [IL]-6, IL-1β, IL-10, and tumour necrosis factor alpha [TNFα]) in each study arm from baseline to Days 2, 3, 4, 8, 15, and 31
• Proportion of patients with a serologic response anti-SARS-CoV-2 |
Los objetivos secundarios clave de este estudio son comparar el plitidepsin 1,5 y 2,5 mg con el control en lo siguiente:
• Tiempo transcurrido hasta la recuperación completa (en días), entendida como el primer día, desde el día 1 hasta el seguimiento el día 31, en que un paciente: (1) cumple las categorías 0, 1 y 2 de la escala de progresión clínica de 11 puntos de la OMS anterior; (2) tiene un índice de Barthel de > 90/100 en el momento del alta; y (3) no se le vuelve a
ingresar posteriormente por signos o síntomas de la COVID-19.
• Estado clínico, evaluado según la escala de progresión clínica de 11 categorías de la OMS el día 8 (± 1).
Otros objetivos secundarios de este estudio son:
• Seguridad y tolerabilidad, según los acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento (AAST), AAST de grado ≥ 3, acontecimientos adversos graves (AAG) y reacciones adversas graves (RAG) y acontecimientos adversos (AA) de interés especial.
• Comparar la eficacia y la seguridad/tolerabilidad entre los grupos de plitidepsin (1,5 mg frente a 2,5 mg) en caso de que ambos grupos estén significativamente mejor que el grupo de control en relación con el criterio de valoración principal.
• Comparar el porcentaje de pacientes que logra una recuperación completa antes del día 8 (± 1), según la definición anterior, en los grupos de plitidepsin combinados frente a los de control.
• Porcentaje de pacientes de cada grupo del estudio que necesita volver a ser ingresado por infección de COVID-19.
• Estado clínico en cada grupo del estudio, evaluado según la escala de progresión clínica de 11 categorías de la OMS los días 4, 15 y 31.
• Duración del tratamiento con oxígeno (en días) en cada grupo del estudio.
• Porcentaje de pacientes de cada grupo del estudio que necesita oxígeno de alto flujo los días 4, 8, 15 y 31.
• Porcentaje de pacientes de cada grupo del estudio que necesita ventilación mecánica no invasiva los días 4, 8, 15 y 31.
• Porcentaje de pacientes de cada grupo del estudio que necesita ventilación mecánica invasiva u OMEC los días 4, 8, 15 y 31.
• Porcentaje de pacientes de cada grupo del estudio que necesita ser ingresado en la unidad de cuidados intensivos (UCI) los días 4, 8, 15 y 31.
• Duración de la hospitalización en la UCI para cada grupo del estudio.
• Porcentaje de pacientes que recibe un tratamiento antivírico posterior o con inmunomoduladores los días 4, 8, 15 y 31.
• Porcentaje de pacientes de cada grupo del estudio con infección nosocomial.
• Mortalidad en cada grupo del estudio los días 4, 8, 15 y 31.
• Cambio en la concentración vírica del coronavirus del síndrome respiratorio agudo grave de tipo 2 (SARS-CoV-2) en cada grupo del estudio desde el día 1 antes de la administración de la medicación del estudio hasta el día 8, calculado según la reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa (RCPc) a partir de muestras de exudado oronasofaríngeo.
• Porcentaje de pacientes de cada grupo del estudio con una concentración vírica de SARS-CoV-2 no detectable el día 8, medida por RCPc a partir de muestras de exudado oronasofaríngeo.
• Cambio en los biomarcadores proinflamatorios (proteína C-reactiva [PCR], lactato deshidrogenasa [LDH], ferritina, interleucina [IL]-6, IL-1β, IL-10, y factor de necrosis tumoral α [TNFα]) en cada grupo del estudio desde el momento inicial hasta los días 2, 3, 4, 8, 15 y 31.
• Proporción de pacientes con una respuesta serológica contra el SARS-CoV-2. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 18 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 70 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Mexico |
| Peru |
| Argentina |
| Brazil |
| Bulgaria |
| Italy |
| Portugal |
| Romania |
| Spain |
| Sweden |
| United Kingdom |
| France |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The study is considered completed after the last patient has completed all protocol-specified evaluations, including the protocol-specified Day 31follow-up or until resolution/stabilization of AEs that occurred through Day 31, whichever is longer. |
| El estudio se considera completado después de que el último paciente haya completado todas las evaluaciones especificadas por el protocolo, incluido el seguimiento del Día 31 especificado por el protocolo o hasta la resolución / estabilización de los EA que ocurrieron hasta el Día 31, lo que ocurra más tarde. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 2 |
Print
