| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Overt Hepatic Encephalopathy in Subjects with Liver Cirrhosis |
| Encefalopatía hepática manifiesta en sujetos con cirrosis hepática |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Cirrhotic Subjects With Prior Overt Hepatic Encephalopathy |
| Sujetos cirróticos con encefalopatía hepática manifiesta previa |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Metabolic Phenomena [G03] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10019660 |
| E.1.2 | Term | Hepatic encephalopathy |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10024667 |
| E.1.2 | Term | Liver cirrhosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004871 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Demonstrate the efficacy of AXA1665 compared to placebo on neurocognitive function as assessed by the PHES over 24 weeks in cirrhotic subjects with a prior history of OHE. |
| Demostrar la eficacia de AXA1665 en comparación con placebo en la función neurocognitiva evaluada mediante la puntuación psicométrica de encefalopatía hepática (PHES) durante 24 semanas en sujetos cirróticos con antecedentes de encefalopatía hepática manifiesta (EHM). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• Safety and tolerability of AXA1665;
• Changes in other cognitive function measures (Stroop Off+On time via the Stroop
EncephalApp);
• Impact on OHE recurrence as assessed by the total number of OHE breakthrough events,
time to first OHE breakthrough event, and hospitalizations for OHE-related events;
• Impact on all-cause hospitalizations;
• Impact on physical function as assessed by the LFI and HR-QoL measures (Patient-
Reported Outcomes Measurement Information System [PROMIS] Physical Function
Short Form 8b); and
• Changes in other general HR-QoL measures (PROMIS-29), caregiver burden (Zarit
Burden Interview), and falls. |
• Seguridad y tolerabilidad de AXA1665.
• Variaciones de otras medidas de la función cognitiva (tiempo Stroop Off+On mediante Stroop EncephalApp).
• Repercusión en la recidiva de la EHM, evaluada por el número total acontecimientos intercurrentes de EHM, el tiempo hasta el primer acontecimiento intercurrente de EHM y las hospitalizaciones por acontecimientos relacionados con la EHM.
• Repercusión en las hospitalizaciones por cualquier causa.
• Repercusión en la función física evaluada mediante el Índice de fragilidad hepática (LFI, por sus siglas en inglés) y las mediciones de la calidad de vida relacionada con la salud (CdVRS) (Cuestionario abreviado de función física 8b del Sistema de información de mediciones de resultados comunicados por los pacientes [PROMIS]).
• Variaciones de otras mediciones generales de la CdVRS (PROMIS-29), la carga para el cuidador (Entrevista de carga del cuidador de Zarit) y las caídas. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Subjects are eligible to be included in the study only if all of the following criteria are met:
1. Male or female adults, age ≥18 years;
2. History of cirrhosis and at least 1 documented prior episode of OHE within 24 weeks prior to
Screening;
Note: OHE documentation should be available with sufficient information for the Investigator to independently confirm a clinical diagnosis of OHE (eg, medical records or discharge summary) and treatments administered for that OHE episode (eg, lactulose/lactitol administered with or without rifaximin).
3. A PHES ≤-4 during Screening;
4. Absence of OHE at both Screening and prior to randomization, as assessed by a standardized questionnaire administered by the Investigator to assess alertness, orientation, and OHE medication use;
Note: If OHE is present at or after Screening and prior to randomization, the subject will be withdrawn; however, they may be rescreened after their active OHE episode has resolved and may be allowed to participate in the study provided they satisfy the eligibility criteria.
5. MELD-Na score of <20 at Screening;
6. Negative radiographic examination for hepatocellular carcinoma (HCC) within 24 weeks prior to Screening, whether conducted by ultrasound, computed axial tomography, or magnetic resonance imaging; or a negative ultrasound for lesions suspicious for HCC during Screening;
7. Able and willing or has a legally authorized representative (LAR) who is able and willing to give written informed consent. When the LAR provides informed consent, the subject must also provide written assent if able;
8. Support of a primary caregiver for the entire duration of the study and the identified primary caregiver is able and willing to give written informed consent. The identified primary caregiver must be willing to assist with assessing the subject’s level of alertness, orientation, filling out diaries, and attending scheduled and unscheduled study visits; to observe any changes in the subject’s health; and to remind the subject to take the study drug;
9. Willing to comply with specified procedures as stated in the protocol;
10. Agrees to abstain from alcohol consumption for the duration of the study, from Screening through the final study visit;
11. Negative urine ethyl glucuronide at Screening;
Note: If the subject’s urine ethyl glucuronide is positive during the course of the study, it would lead to the subject’s withdrawal from the study.
12. Negative urine screen for drugs of abuse or legal substance abuse, including recreational marijuana, at Screening;
13. If a subject is female, 1 of the following criteria must be met;
• Surgically sterile;
• Postmenopausal with ≥12 months of amenorrhea without an alternate medical cause;
• Follicle-stimulating hormone level consistent with postmenopausal state if amenorrhoeic for <12 months or is <55 years of age; or
• Female of childbearing potential must have a negative serum pregnancy test at Screening, must not be lactating, and must agree to abstain from sexual activity or agree to use a highly effective method of contraception (failure rate <1%) for the duration of the study and for at least 30 days after the last dose of study drug; and
14. If the subject is male, the following criteria must be met:
• Male subjects with a female partner of childbearing potential must agree to abstain from sexual activity or agree to use a highly effective contraceptive method (failure rate <1%) for the duration of the study and for at least 3 months after the last dose of study drug; and
• Male subjects capable of fathering a child must agree to refrain from sperm donation for the duration of the study and for at least 3 months after the last dose of study drug. |
Los sujetos solo podrán incluirse en el estudio si cumplen todos los criterios siguientes:
1. Adultos de ambos sexos, de 18 años.
2. Antecedentes de cirrosis y al menos un episodio previo documentado de EHM en las 24 semanas previas a la selección.
Nota: Debe disponerse de documentación de EHM con información suficiente para que el investigador confirme de forma independiente un diagnóstico clínico de EHM (p. ej., historia clínica o informe de alta) y los tratamientos administrados para ese episodio de EHM (p. ej., lactulosa/lactitol administrados con o sin rifaximina).
3. Un PHES -4 durante la selección.
4. Ausencia de EHM en la selección y antes de la aleatorización, evaluada mediante un cuestionario normalizado rellenado por el investigador para evaluar el estado de alerta, la orientación y el uso de medicación para la EHM.
Nota: Si la EHM está presente en la selección o después de ella y antes de la aleatorización, se retirará al paciente; sin embargo, podrá repetirse el proceso de selección una vez resuelto el episodio de EHM activo y se le permitirá participar en el estudio siempre que cumpla los criterios de idoneidad.
5. Puntuación MELD-Na <20 en la fase de selección.
6. Exploración radiológica negativa por carcinoma hepatocelular (CHC) en las 24 semanas previas a la selección, ya sea mediante ecografía, tomografía axial computarizada o resonancia magnética, o ecografía negativa por lesiones sospechosas de CHC durante la selección.
7. Capacidad y disposición o existencia de un representante legal que sea capaz y esté dispuesto a otorgar su consentimiento informado por escrito. Cuando el representante legal otorgue su consentimiento informado, el sujeto también deberá otorgar su asentimiento por escrito, si es posible.
8. Apoyo de un cuidador principal durante todo el estudio, capaz de otorgar su consentimiento informado por escrito y dispuesto a hacerlo. El cuidador principal identificado debe estar dispuesto a ayudar a evaluar el nivel de alerta, orientación, cumplimentación de diarios y asistencia a las visitas del estudio programadas y no programadas del sujeto, a observar cualquier cambio en la salud del sujeto y a recordarle que tome el fármaco del estudio.
9. Disposición a cumplir los procedimientos especificados en el protocolo.
10. Se compromete a abstenerse del consumo de alcohol durante todo el estudio, desde la selección hasta la visita final del estudio.
11. Resultado negativo en el análisis de detección de etilglucurónido en orina en la selección.
Nota: Si el resultado de la prueba de detección de etilglucurónido en orina del sujeto es positivo durante el estudio, se le retirará de este.
12. Resultado negativo en el análisis de orina para la detección de drogas o la adicción a sustancias legales, incluida la marihuana de consumo recreativo, en el momento de la selección.
13. Si el sujeto es una mujer, deberá cumplir uno de los criterios siguientes:
• esterilizada quirúrgicamente;
• posmenopáusica con ≥12 meses de amenorrea sin una causa médica alternativa;
• concentración de folitropina compatible con el estado posmenopáusico si es amenorreica durante <12 meses o tiene <55 años; o
• las mujeres en edad fértil deberán dar negativo en una prueba de embarazo en suero en la selección, no podrán estar dando el pecho y deberán comprometerse a no mantener relaciones sexuales o a utilizar un método anticonceptivo muy eficaz (tasa de fallos <1 %) durante todo el estudio y durante al menos 30 días siguientes a la última dosis del fármaco del estudio; y
14. si el paciente es varón, deberán cumplirse los criterios siguientes:
• los varones con una pareja femenina en edad fértil deberán comprometerse a no mantener relaciones sexuales o a utilizar un método anticonceptivo muy eficaz (tasa de fallos <1 %) durante todo el estudio y durante al menos 3 meses después de la última dosis del fármaco del estudio; y
• los varones fértiles deberán comprometerse a no donar semen durante todo el estudio y durante al menos 3 meses después de la última dosis del fármaco del estudio |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
Subjects will be excluded from the study if any of the following criteria are met:
1. Hospitalization or serious medical illness (eg, hemorrhage, infections, myocardial infarction, stroke) within 4 weeks prior to randomization;
2. Initiation of any new medication, dose, or regimen for OHE management within 4 weeks prior to Screening;
Note 1: Lactulose/lactitol dose adjustments based on stool consistency are permitted.
3. Initiation of any systemic antibiotic or antiviral medication within 4 weeks prior to randomization;
4. History or presence of Child’s Pugh class C, hepato-renal syndrome(s), refractory ascites or spontaneous bacterial peritonitis (SBP), including SBP prophylaxis within 12 weeks of randomization;
5. History of a portosystemic or a transjugular intrahepatic portosystemic shunt (TIPS) placement;
6. Expectation of a liver transplant from Screening through the end of the study (ie, Week 28 visit);
7. Screening Alcohol Use Disorders Identification Test (AUDIT) score ≥8;
8. Presence of clinically significant comorbid illnesses that might preclude completion of the study, including but not limited to the following:
a. Cardiovascular disorder (eg, myocardial infarction within 12 weeks of Screening, clinically significant arrhythmias, heart failure);
b. Renal disorder (acute renal failure or dialysis requirement);
c. Type 1 diabetes;
d. Respiratory disorder (eg, severe chronic obstructive pulmonary disease or asthma or
exacerbations of the same within 12 weeks of Screening);
e. Gastrointestinal (eg, malabsorption syndromes, pancreatic insufficiency, chronic pancreatitis, Crohn’s disease, ulcerative colitis, celiac disease, and other protein losing enteropathies; gastrointestinal hemorrhage requiring >2 units of blood transfusion within 12 weeks prior to Screening, non-cirrhotic portal hypertension);
f. Inborn errors of metabolism such as urea cycle disorders;
g. Infections (eg, human immunodeficiency virus [HIV] seropositive, hepatitis B surface antigen positive, or hepatitis C virus ribonucleic acid [RNA] positive at Screening);
h. Neurologic conditions (eg, Alzheimer’s disease, Parkinson’s disease, seizure disorders, and non-hepatic metabolic encephalopathies);
i. Positive severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) RNA at screening or has significant contact (ie, household) with a known positive case of coronavirus disease 2019 (COVID-19) during Screening;
j. Vision disorders including any history or presence of anamnestic red-green visual blindness or partial or complete blindness in 1 eye;
9. Alpha-fetoprotein >20ng/mL;
10. Estimated glomerular filtration rate <45 mL/min/1.73 m2;
11. Hemoglobin <8.0 g/dL at Screening;
12. Total bilirubin >3 times the upper limit of normal, unless documented Gilbert’s disease;
13. Fluid consumption restricted to < 1500 mL/day;
14. Any clinically significant dose adjustments/titrations or addition of psychoactive drugs such as antidepressants/mood stabilizers, antipsychotics, opioids, and sedatives (eg, a change anticipated to impact the ability to participate in the study or interpret either safety or efficacy endpoints), within 4 weeks prior to Screening or anticipated during the study;
Note 1: Occasional (<2 weeks within 4 weeks prior) use of these agents for temporary relief of situational anxiety, pain, or insomnia are not exclusionary.
Note 2: Clinically significant adjustments of these medications during the course of the study would lead to subject withdrawal.
15. Any clinically significant dose adjustments/titrations or addition of medications for the subject’s stable chronic conditions (a change anticipated to impact the ability to participate in the study or interpret either safety or efficacy endpoints) within 4 weeks prior to Screening;
16. Use of the following prohibited medications within 4 weeks of Screening and during the
study:
• BCAAs, N-acetylcysteine, L-carnitine, creatine, ornithine, aspartate, L-ornithine L-aspartate
• Cannabidiol
• Amiodarone
• Tamoxifen
• Valproic acid
• Testosterone, growth hormone or other androgens or anabolic agents
• Chronic use of opioids or benzodiazepines (intermittent prescribed usage [e.g. <14
days] is permitted)
• Chronic uses of systemic corticosteroids or immunosuppressants (intermittent prescribed usage [e.g. <14 days] is permitted).
For further information, please go to protocol section 4.2 Exclusion criteria, page 43. |
Se excluirá del estudio a los sujetos que cumplan alguno de los criterios siguientes:
1.Hospitalización o enfermedad grave (p. ej., hemorragia, infecciones, infarto de miocardio ictus) en las 4 semanas previas a la aleatorización.
2.Inicio de tratamiento con cualquier medicamento, dosis o pauta nuevos para el tratamiento de la EHM en las 4 semanas previas a la selección.
Nota 1: Se permiten ajustes de la dosis de lactulosa/lactitol en función de la consistencia de las heces.
3.Inicio del tratamiento con cualquier antibiótico o antivírico sistémico en las 4 semanas previas a la aleatorización.
4.Antecedentes o presencia de síndromes hepatorrenales de clase C según la clasificación de Child-Pugh, ascitis resistente o peritonitis bacteriana espontánea (PBE), incluida la profilaxis de la PBE en las 12 semanas previas a la aleatorización.
5.Antecedentes de colocación de una derivación portosistémica o portosistémica intrahepática transyugular (TIPS).
6.Previsión de un trasplante hepático desde la selección hasta el final del estudio (visita de la semana 28).
7.Puntuación 8 en la Cuestionario de identificación de trastornos debidos al consumo de alcohol (AUDIT) en el momento de la selección.
8.Presencia de enfermedades concomitantes de importancia clínica que puedan impedir la finalización del estudio, como por ejemplo:
a.Trastorno cardiovascular (por ejemplo, infarto de miocardio en las 12 semanas previas a la selección, arritmias de importancia clínica, insuficiencia cardíaca).
b.Trastorno renal (insuficiencia renal aguda o necesidad de diálisis).
c.Diabetes de tipo 1.
d.Trastorno respiratorio (por ejemplo, enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave o asma o exacerbaciones de las mismas en las 12 semanas previas a la selección).
e.Enfermedades digestivas (p. ej., síndromes de malabsorción, insuficiencia pancreática, pancreatitis crónica, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad celíaca y otras enteropatías con pérdida de proteínas; hemorragia digestiva con necesidad de transfusión de más de 2 unidades de sangre en las 12 semanas previas a la selección, hipertensión portal no cirrótica).
f.Metabolopatías congénitas, como trastornos del ciclo de la urea.
g.Infecciones (p. ej., seropositividad para el virus de la inmunodeficiencia humana [VIH], positividad para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B o positividad para el ácido ribonucleico [ARN] del virus de la hepatitis C en la selección).
h.Trastornos neurológicos (p. ej., enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, trastornos convulsivos y encefalopatías metabólicas no hepáticas).
i.Positividad para el ARN del coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV-2) en el momento de la selección o contacto estrecho (en la unidad familiar) con un paciente con coronavirosis de 2019 (COVID-19) durante la selección.
j.Trastornos de la visión, como antecedentes o presencia de ceguera visual anamnésica rojo-verde o ceguera parcial o completa en un ojo.
9.Alfafetoproteína >20 ng/ml.
10.Velocidad de filtración glomerular estimada <45 ml/min/1,73 m2.
11.Hemoglobina <8,0 g/dl en la selección.
12.Bilirrubina total >3 veces el límite superior de la normalidad, a menos que exista enfermedad de Gilbert documentada.
13.Consumo de líquidos restringido a <1500 ml/día.
14.Cualquier ajuste de la dosis o adición de psicofármacos, como antidepresivos/estabilizadores del estado de ánimo, antipsicóticos, opioides y sedantes, de importancia clínica (por ejemplo, un cambio que afecte previsiblemente a la capacidad de participar en el estudio o interpretar criterios de valoración de la seguridad o la eficacia), en las 4 semanas previas a la selección o previsto durante el estudio;
Nota 1: El uso ocasional (inferior a 2 semanas en las 4 semanas previas) de estos fármacos para el alivio temporal de la ansiedad, el dolor o el insomnio circunstanciales no es motivo de exclusión.
Nota 2: Los ajustes de importancia clínica de estos medicamentos durante el estudio motivarían la retirada del paciente.
15.Cualquier ajuste de la dosis o adición de medicamentos de importancia clínica para las enfermedades crónicas estables del sujeto (un cambio que se prevé que afecte a la capacidad para participar en el estudio o para interpretar los criterios de valoración de la seguridad o la eficacia) en las 4 semanas previas a la selección.
16. Consumo de los siguientes medicamentos prohibidos en las 4 semanas previas a la selección y durante el estudio:
Para mas informacion, dirijase a las seccion 4.2 Criterios de exclusion pagina 43 |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Proportion (%) of subjects with > or = +2 change in the PHES at 24 weeks |
| Proporción (%) de sujetos con una variación > or = +2 de la puntuación PHES a las 24 semanas. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 24-week treatment period |
| Periodo de tratamiento de 24 semanas |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Key secondary endpoints: Proportion (%) of subjects a PHES score >-4 at 24 weeks;
• Change from baseline in PHES;
• Change from baseline in the Stroop Off+On time by the Stroop EncephalApp;
• Proportion (%) of subjects experiencing at least 1 OHE event;
• Total number of OHE events;
• Time to first OHE breakthrough event;
• Time to first hospitalization for both OHE-related and all-cause hospitalizations;
• Proportion of and number of OHE events that resulted in hospitalization;
• Proportion of subjects with at least 1 hospitalization for both OHE and for any reason;
• Duration of hospitalizations for both OHE-related and all-cause hospitalizations
• Total number of OHE-related and all cause hospitalizations;
• Change from baseline in LFI at 24 weeks;
• Proportion of subjects achieving LFI reduction of ≥0.3; and
• Change from baseline in physical function as assessed by the PROMIS Physical Function Short Form 8b at 24 weeks. |
• Proporción (%) de sujetos con una variación +2 de la puntuación PHES a las 24 semanas
• Proporción (%) de sujetos con una puntuación PHES > 4 a las 24 semanas.
• Variación de la puntuación PHES con respecto al momento basal.
• Variación con respecto al momento basal del tiempo de Stroop Off+On según la aplicación Stroop Encephal.
• Proporción (%) de sujetos que experimenten al menos 1 episodio de EHM.
• Número total de episodios de EHM.
• Tiempo hasta el primer episodio de recaída de la EHM.
• Tiempo transcurrido hasta la primera hospitalización para las hospitalizaciones relacionadas con la EHM y por cualquier causa.
• Porcentaje y número de acontecimientos de EHM que condujeron a la hospitalización.
• Porcentaje de sujetos con al menos 1 hospitalización por EHM y por cualquier motivo.
• Duración de las hospitalizaciones por EHM y por cualquier causa
• Número total de hospitalizaciones relacionadas con la EHM y por cualquier causa.
• Variación del LFI entre el momento basal y las 24 semanas.
• Proporción de sujetos que logran una reducción del LFI de 0,3.
• Variación de la función física, evaluada mediante el Cuestionario abreviado de función física 8b PROMIS, entre el momento basal y las 24 semanas. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 24-week treatment period |
| Periodo de tratamiento de 24 semanas |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 36 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| United States |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Poland |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Ultima visita del ultimo paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
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