| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Overt Hepatic Encephalopathy in Subjects with Liver Cirrhosis |
| Encefalopatia epatica manifesta in pazienti con cirrosi epatica |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Cirrhotic Subjects With Prior Overt Hepatic Encephalopathy |
| Soggetti cirrotici con precedente encefalopatia epatica manifesta |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Metabolic Phenomena [G03] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10019660 |
| E.1.2 | Term | Hepatic encephalopathy |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10024667 |
| E.1.2 | Term | Liver cirrhosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004871 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Demonstrate the efficacy of AXA1665 compared to placebo on neurocognitive function as assessed by the PHES over 24 weeks in cirrhotic subjects with a prior history of OHE. |
| Dimostrare l’efficacia di AXA1665 rispetto al placebo sulla funzione neurocognitiva, valutata mediante il punteggio psicometrico dell’encefalopatia epatica (Psychometric Hepatic Encephalopathy Score, PHES) nell’arco di 24 settimane nei soggetti con cirrosi e una precedente anamnesi di encefalopatia epatica conclamata (Overt Hepatic Encephalopathy, OHE). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• Safety and tolerability of AXA1665;
• Changes in other cognitive function measures (Stroop Off+On time via the Stroop EncephalApp);
• Impact on OHE recurrence as assessed by the total number of OHE breakthrough events, time to first OHE breakthrough event, and hospitalizations for OHE-related events;
• Impact on all-cause hospitalizations;
• Impact on physical function as assessed by the LFI and HR-QoL measures (Patient-Reported Outcomes Measurement Information System [PROMIS] Physical Function Short Form 8b); and
• Changes in other general HR-QoL measures (PROMIS-29), caregiver burden (Zarit Burden Interview), and falls. |
• Sicurezza e tollerabilità di AXA1665;
• Variazioni in altre misure della funzione cognitiva (tempo di attivazione e disattivazione tramite Stroop EncephalApp);
• Impatto sulla recidiva dell’OHE, valutato in base al numero totale di eventi di comparsa dell’OHE, al tempo al primo evento di comparsa e ai ricoveri correlati all’OHE;
• Impatto sui ricoveri per qualsiasi causa;
• Impatto sulla funzione fisica valutato mediante l’indice di debolezza del fegato (LFI) e le misure della qualità della vita correlata alla salute (HR-QoL) (Modulo breve 8b del Sistema informativo per la misurazione degli esiti riferiti dal paziente [PROMIS] sulla funzione fisica); e
• Variazioni in altre misure generali della HR-QoL (PROMIS-29), nel carico per l’accompagnatore (Zarit Burden Interview) e nelle cadute. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Subjects are eligible to be included in the study only if all of the following criteria are met:
1. Male or female adults, age =18 years or older;
2. History of cirrhosis and at least 1 documented prior episode of OHE within 24 weeks prior to Screening;
Note: OHE documentation should be available with sufficient information for the Investigator to independently confirm a clinical diagnosis of OHE (eg, medical records or discharge summary) and treatments administered for that OHE episode (eg, lactulose/lactitol administered with or without rifaximin).
3. A PHES equal to or less than -4 during Screening;
4. Absence of OHE at both Screening and prior to randomization, as assessed by a standardized questionnaire administered by the Investigator to assess alertness, orientation, and OHE medication use;
Note: If OHE is present at or after Screening and prior to randomization, the subject will be withdrawn; however, they may be rescreened after their active OHE episode has resolved and may be allowed to participate in the study provided they satisfy the eligibility criteria.
5. MELD-Na score of <20 at Screening;
6. Negative radiographic examination for hepatocellular carcinoma (HCC) within 24 weeks prior to Screening, whether conducted by ultrasound, computed axial tomography, or magnetic resonance imaging; or a negative ultrasound for lesions suspicious for HCC during Screening;
7. Able and willing or has a legally authorized representative (LAR) who is able and willing to give written informed consent. When the LAR provides informed consent, the subject must also provide written assent if able;
8. Support of a primary caregiver for the entire duration of the study and the identified primary caregiver is able and willing to give written informed consent. The identified primary caregiver must be willing to assist with assessing the subject's level of alertness, orientation, filling out diaries, and attending scheduled and unscheduled study visits; to observe any changes in the subject's health; and to remind the subject to take the study drug;
9. Willing to comply with specified procedures as stated in the protocol;
10. Agrees to abstain from alcohol consumption for the duration of the study, from Screening through the final study visit;
11. Negative urine ethyl glucuronide at Screening;
Note: If the subject's urine ethyl glucuronide is positive during the course of the study, it would lead to the subject's withdrawal from the study.
12. Negative urine screen for drugs of abuse or legal substance abuse, including recreational marijuana, at Screening;
13. If a subject is female, 1 of the following criteria must be met;
• Surgically sterile;
• Postmenopausal with at least 12 months of amenorrhea or more without an alternate medical cause;
• Follicle-stimulating hormone level consistent with postmenopausal state if amenorrhoeic for <12 months or is <55 years of age; or
• Female of childbearing potential must have a negative serum pregnancy test at Screening, must not be lactating, and must agree to abstain from sexual activity or agree to use a highly effective method of contraception (failure rate <1%) for the duration of the study and for at least 30 days after the last dose of study drug; and
14. If the subject is male, the following criteria must be met (see protocol)
Please see the complete list of inclusion criteria and notes in the protocol section 4.1 |
I soggetti saranno idonei ad essere inclusi nello studio solo se sono soddisfatti tutti i seguenti criteri:
1.Soggetti adulti ambosessi di età maggiore o uguale a 18 anni;
2.Anamnesi di cirrosi e almeno 1 precedente episodio documentato di OHE nelle 24 settimane precedenti lo screening;
Nota: la documentazione relativa all’OHE deve essere resa disponibile e contenere informazioni sufficienti, affinché lo sperimentatore possa confermare in modo indipendente una diagnosi clinica di OHE (ad es. le cartelle cliniche o il riepilogo delle dimissioni) e i trattamenti somministrati per quell’episodio di OHE (ad es. lattulosio/lattitolo somministrato con o senza rifaximina).
3.PHES minore o uguale a -4 durante lo screening;
4.Assenza di OHE sia allo screening che prima della randomizzazione, valutata mediante un questionario standardizzato somministrato dallo sperimentatore per valutare l’attenzione, l’orientamento e l’utilizzo di farmaci per l’OHE;
Nota: se l’OHE è presente allo screening, o dopo lo screening e prima della randomizzazione, il soggetto sarà ritirato; tuttavia, potrà essere sottoposto a un nuovo screening dopo la risoluzione del suo episodio di OHE attiva, e potrà partecipare allo studio a condizione che soddisfi i criteri di idoneità.
5.Punteggio MELD-Na <20 allo screening;
6.Radiografia negativa per carcinoma epatocellulare (HCC) nelle 24 settimane precedenti lo screening, condotta mediante ecografia, tomografia assiale computerizzata o risonanza magnetica per immagini; in alternativa, un’ecografia negativa per lesioni sospette per HCC durante lo screening;
7.Disponibile e in grado di, oppure in possesso di un rappresentante legalmente autorizzato (LAR) disponibile e in grado di fornire il consenso informato scritto. Quando il LAR fornisce il consenso informato, anche il soggetto deve fornire l’assenso scritto, se ne è in grado;
8.Il supporto di un caregiver principale per l’intera durata dello studio e del caregiver principale identificato è disponibile e in grado di fornire il consenso informato scritto. Il caregiver principale identificato deve essere disposto ad assistere nella valutazione del livello di vigilanza e orientamento, nella compilazione dei diari, nonché nella partecipazione alle visite dello studio programmate e non programmate per il soggetto; ad osservare eventuali cambiamenti nello stato di salute del soggetto e a ricordare al soggetto di assumere il farmaco dello studio;
9.Disponibile ad attenersi alle procedure specificate nel protocollo;
10.Accetta di astenersi dal consumo di alcol per l’intera durata dello studio, a partire dallo screening fino alla visita finale dello studio;
11.Valore di etilglucuronide nelle urine negativo allo screening;
Nota: se il valore di etilglucuronide nelle urine del soggetto è positivo durante lo studio, ciò comporterebbe il ritiro del soggetto dallo studio.
12.Analisi delle urine negative per farmaci d’abuso o abuso di sostanze legali, inclusa la marijuana a scopo ricreativo, allo screening;
13.Se un soggetto è di sesso femminile, deve essere soddisfatto 1 dei seguenti criteri:
•essere chirurgicamente sterile;
•essere in post-menopausa con amenorrea da almeno 12 mesi senza una causa medica alternativa;
•livello dell’ormone follicolo-stimolante coerente con lo stato post-menopausale, se non ha avuto le mestruazioni per <12 mesi o se ha <55 anni di età; o
•le donne in età fertile devono presentare allo screening un test di gravidanza su siero con risultato negativo, non devono allattare e devono accettare di astenersi dall’attività sessuale, o accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (tasso di fallimento <1%), per tutta la durata dello studio e per almeno 30 giorni dopo l’ultima dose del farmaco dello studio; e
14.Se il soggetto è di sesso maschile, devono essere soddisfatti i seguenti criteri (vedi protocollo)
Si prega di consultare l'elenco completo dei criteri di inclusione e delle note nel protocollo sezione 4.1 |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Hospitalization or serious medical illness (eg, hemorrhage, infections, myocardial infarction, stroke) within 4 weeks prior to randomization;
2. Initiation of any new medication, dose, or regimen for OHE management within 4 weeks prior to Screening;
Note 1: Lactulose/lactitol dose adjustments based on stool consistency are permitted.
3. Initiation of any systemic antibiotic or antiviral medication within 4 weeks prior to randomization;
4. History or presence of Child's Pugh class C, hepato-renal syndrome(s), refractory ascites or spontaneous bacterial peritonitis (SBP), including SBP prophylaxis within 12 weeks of randomization;
5. History of a portosystemic or a transjugular intrahepatic portosystemic shunt (TIPS) placement;
6. Expectation of a liver transplant from Screening through the end of the study (ie, Week 28 visit);
7. Screening Alcohol Use Disorders Identification Test (AUDIT) score =or> 8;
8. Presence of clinically significant comorbid illnesses that might preclude completion of the study, including but not limited to the following:
a. Cardiovascular disorder (eg, myocardial infarction within 12 weeks of Screening, clinically significant arrhythmias, heart failure);
b. Renal disorder (acute renal failure or dialysis requirement);
c. Type 1 diabetes;
d. Respiratory disorder (eg, severe chronic obstructive pulmonary disease or asthma or exacerbations of the same within 12 weeks of Screening);
e. Gastrointestinal (eg, malabsorption syndromes, pancreatic insufficiency, chronic pancreatitis, Crohn's disease, ulcerative colitis, celiac disease, and other protein losing enteropathies; gastrointestinal hemorrhage requiring >2 units of blood transfusion within 12 weeks prior to Screening, non-cirrhotic portal hypertension);
f. Inborn errors of metabolism such as urea cycle disorders;
g. Infections (eg, human immunodeficiency virus [HIV] seropositive, hepatitis B surface antigen positive, or hepatitis C virus ribonucleic acid [RNA] positive at Screening);
h. Neurologic conditions (eg, Alzheimer's disease, Parkinson's disease,
seizure disorders, and non-hepatic metabolic encephalopathies);
i. Positive severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) RNA at screening or has significant contact (ie, household) with a known positive case of coronavirus disease 2019 (COVID-19) during Screening;
j. Vision disorders including any history or presence of anamnestic redgreen visual blindness or partial or complete blindness in 1 eye;
9. Alpha-fetoprotein >20ng/mL;
10. Estimated glomerular filtration rate <45 mL/min/1.73 m2;
11. Hemoglobin <8.0 g/dL at Screening;
12. Total bilirubin >3 times the upper limit of normal, unless documented Gilbert's disease;
13. Fluid consumption restricted to < 1500 mL/day;
14. Any clinically significant dose adjustments/titrations or addition of psychoactive drugs such as antidepressants/mood stabilizers, antipsychotics, opioids, and sedatives (eg, a change anticipated to impact the ability to participate in the study or interpret either safety or efficacy endpoints), within 4 weeks prior to Screening or anticipated during the study;
For further information, please go to protocol section 4.2 Exclusion criteria, page 43. |
1.Ospedalizzazione o malattia medica grave (ad es. emorragia, infezioni, infarto miocardico, ictus) nelle 4 settimane precedenti la randomizzazione;
2.Inizio della somministrazione di un qualsiasi nuovo farmaco, dose o regime per la gestione dell’OHE nelle 4 settimane precedenti lo screening;
Nota 1: sono consentite regolazioni del dosaggio di lattulosio/lattitolo in base alla consistenza delle feci.
3.Inizio della somministrazione di qualsiasi antibiotico sistemico o farmaco antivirale nelle 4 settimane precedenti la randomizzazione;
4.Anamnesi o presenza di Child-Pugh classe C, sindrome(i) epato-renali, ascite refrattaria o peritonite batterica spontanea (PAS), compresa la profilassi della PAS entro 12 settimane dalla randomizzazione;
5.Anamnesi di un posizionamento dello shunt portosistemico intraepatico transgiugulare (TIPS) o di un posizionamento portosistemico;
6.Previsione di un trapianto di fegato dallo screening fino alla fine dello studio (ovvero, visita della Settimana 28);
7.Punteggio meggiore o uguale a 8 al test di identificazione dei disturbi da uso di alcol allo screening (AUDIT);
8.Presenza di malattie concomitanti clinicamente significative, che potrebbero precludere il completamento dello studio, compreso, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, quanto segue:
a.disturbo cardiovascolare (ad es. infarto miocardico entro 12 settimane dallo screening, aritmie clinicamente significative, insufficienza cardiaca);
b.disturbo renale (insufficienza renale acuta o necessità di dialisi);
c.diabete di tipo 1;
d.disturbo respiratorio (ad es. malattia cronica polmonare ostruttiva grave , asma o relative riacutizzazioni entro 12 settimane dallo screening);
e.disturbo gastrointestinale (ad es. sindromi da malassorbimento, insufficienza pancreatica, pancreatite cronica, morbo di Crohn, colite ulcerosa, celiachia e altre enteropatie con perdita di proteine; emorragia gastrointestinale che richiede >2 unità di trasfusione di sangue nelle 12 settimane precedenti lo screening, ipertensione portale non cirrotica);
f.errori congeniti del metabolismo, quali disturbi del ciclo dell’urea;
g.infezioni (ad es. sieropositività al virus dell’immunodeficienza umana [HIV], positività all’antigene di superficie dell’epatite B o positività all’acido ribonucleico [RNA] del virus dell’epatite C allo screening);
h.condizioni neurologiche (ad es. morbo di Alzheimer, morbo di Parkinson, disturbi convulsivi ed encefalopatie metaboliche non epatiche);
i.positività all’RNA di una grave sindrome respiratoria acuta da coronavirus 2 (SARS-CoV-2) allo screening o con contatto significativo (ovvero, nucleo familiare) con un caso positivo noto di malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) durante lo screening;
j.disturbi alla vista, compresa qualsiasi anamnesi o presenza di cecità visiva anamnestica rosso-verde, cecità parziale o completa in 1 occhio;
9.Alfa-fetoproteina >20 ng/ml;
10.Velocità di filtrazione glomerulare stimata <45 ml/min/1,73 m2;
11.Emoglobina <8,0 g/dl allo screening;
12.Bilirubina totale >3 volte il limite superiore dell’intervallo normale, salvo in caso di malattia di Gilbert documentata;
13.Consumo di liquidi limitato a <1500 ml/giorno;
14.Qualsiasi regolazione/titolazione della dose clinicamente significativa, o aggiunta di farmaci psicoattivi quali antidepressivi/stabilizzatori dell’umore, antipsicotici, oppioidi e sedativi (ad es. una variazione che si prevede influisca sulla capacità di partecipare allo studio, o di interpretare gli endpoint di sicurezza o di efficacia) entro 4 settimane prima dello screening o che si prevede si verifichi durante lo studio;
Per ulteriori informazioni si prega di visionare la sezione 4.2 del protocollo Criteri di esclusione, pagina 43 |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Proportion (%) of subjects with > or = +2 change in the PHES at 24 weeks |
| La percentuale (%) di soggetti con variazione maggiore o uguale a +2 nel PHES a 24 settimane |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 24-week treatment period |
| Periodo di trattamento di 24 settimane |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Key secondary endpoints:
• Proportion (%) of subjects a PHES score >-4 at 24 weeks;
• Change from baseline in PHES;
• Change from baseline in the Stroop Off+On time by the Stroop EncephalApp;
• Proportion (%) of subjects experiencing at least 1 OHE event;
• Total number of OHE events;
• Time to first OHE breakthrough event;
• Time to first hospitalization for both OHE-related and all-cause hospitalizations;
• Proportion of and number of OHE events that resulted in hospitalization;
• Proportion of subjects with at least 1 hospitalization for both OHE and for any reason;
• Duration of hospitalizations for both OHE-related and all-cause hospitalizations
• Total number of OHE-related and all cause hospitalizations;
• Change from baseline in LFI at 24 weeks;
• Proportion of subjects achieving LFI reduction greater or equal to 0.3; and
• Change from baseline in physical function as assessed by the PROMIS Physical Function Short Form 8b at 24 weeks. |
• La percentuale (%) di soggetti con un punteggio PHES >-4 a 24 settimane;
• La variazione dal valore basale nella scala PHES;
• La variazione dal valore basale del tempo di attivazione e disattivazione mediante Stroop EncephalApp;
• La percentuale (%) di soggetti che manifestano almeno 1 evento OHE;
• Il numero totale di eventi OHE;
• L’intervallo di tempo fino al primo evento di comparsa dell’OHE;
• L’intervallo di tempo fino all’ospedalizzazione per i ricoveri correlati all’OHE e per qualsiasi causa;
• La percentuale e numero di eventi di OHE che hanno portato al ricovero;
• La percentuale di soggetti con almeno 1 ricovero per OHE e per qualsiasi causa;
• La durata dei ricoveri per i ricoveri correlati all’OHE e per qualsiasi causa;
• Il numero totale di ricoveri correlati all’OHE e per tutte le cause;
• La variazione dal valore basale nell’indice LFI a 24 settimane;
• La percentuale di soggetti che raggiungono una riduzione dell’indice LFI maggiore o uguale a 0,3; e
• La variazione dal valore basale nella funzione fisica valutata mediante il Modulo breve 8b PROMIS sulla funzione fisica a 24 settimane. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 24-week treatment period |
| Periodo di trattamento di 24 settimane |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 36 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| United States |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Poland |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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