| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Autosomal Recessive Polycystic Kidney Disease (ARPKD) |
| Autosomal-rezessive polyzystische Nierenerkrankung (ARPKD) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Genetic disorder that causes numerous cysts to grow in the kidneys. |
| Genetische Störung, bei der zahlreiche Zysten in den Nieren wachsen |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Congenital, Hereditary, and Neonatal Diseases and Abnormalities [C16] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10036047 |
| E.1.2 | Term | Polycystic kidney, autosomal recessive |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004850 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the safety of tolvaptan in pediatric subjects with ARPKD |
| Beurteilung der Sicherheit von Tolvaptan bei pädiatrischen Patienten mit ARPKD |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate the effect of tolvaptan on the need for RRT in pediatric subjects with ARPKD
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Beurteilung der Wirkung von Tolvaptan in Bezug auf die Notwendigkeit einer RRT bei pädiatrischen Patienten mit ARPKD
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
| This is optional further research performed on the remainder of the samples collected during the study to understand the genetics of ARPKD |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female subjects between 28 days and less than 18 years of age, with clinical features that are consistent with a diagnosis of ARPKD.
2. Ability for parent/legal guardian to provide written, informed consent prior to initiation of any trial-related procedures, and ability, in the opinion of the principal investigator, to comply with all the requirements of the trial. Ability to provide written informed assent from all subjects old enough per local laws to provide assent.
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1. Männliche oder weibliche Studienteilnehmer im Alter zwischen28 Tagen und <18 Jahren mit klinischen und bildgebenden Merkmalen, die mit der Diagnose einer ARPKD übereinstimmen. Folgende Merkmale sind: Nephromegalie (> 2 Standardabweichungen von der altersgemäßen Norm im Ultraschall); multiple Nierenzysten; und eine Vorgeschichte von Oligohydramnion oder Anhydramnion in der Gebärmutter.
2. Eltern/Erziehungsberechtigte müssen in der Lage sein, vor Einleitung studienbezogener Maßnahmen eine schriftliche Einwilligungserklärung abzugeben, und müssen nach Einschätzung des leitenden Prüfers in der Lage sein, alle Anforderungen der Studie einzuhalten. Studienteilnehmer müssen in der Lage sein, ihre schriftliche Zustimmung zu geben, wenn sie nach den örtlichen Gesetzen alt genug sind, um ihre Zustimmung zu geben.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Premature birth (≤ 32 weeks gestational age) for infants 28 days to <12 weeks of age.
2. Anuria or RRT defined as intermittent or continuous hemodialysis, peritoneal dialysis, hemofiltration, hemodiafiltration or history of kidney transplantation
3. Evidence of syndromic conditions associated with renal cysts (other than ARPKD)
4. Abnormal liver function tests including ALT and AST, > 1.2 × ULN
5. Has splenomegaly or portal hypertension
6. Parents with renal cystic disease
7. Receiving chronic diuretic that could not be adjusted after tolvaptan initiation.
8. Cannot be monitored for fluid balance
9. Has or at risk of having sodium and potassium electrolyte imbalances, as determined by the investigator
10. Has or at risk of having significant hypovolemia (e.g. subjects that lack free access to water
[inability to respond to thirst, depending on age], without adequate fluid monitoring and
management) as determined by investigator
11. Clinically significant anemia, as determined by investigator
12. Platelets < 50000 μL
13. Severe systolic dysfunction defined as ejection fraction < 14%
14. Serum sodium levels < 130 mmol/L or >145 mmol/L (or the ULN of the local laboratory, whichever is lower)
15. Taking any other experimental medications
16. Require ventilator support
17. Taking medications known to induce CYP3A4
18. Having an active infection including viral that would require therapy disruptive to IMP dosing
19. Females who are breast-feeding or who have a positive pregnancy test result prior to receiving IMP.
20. Subjects with a history of substance abuse within the last 6 months (depending on age).
21. Subjects who have bladder dysfunction and/or difficulty voiding.
22. Subjects taking a vasopressin agonist (eg, desmopressin).
23. Subjects with a history of persistent non-compliance with antihypertensive or other important medical therapy
24. Subjects having concomitant illnesses or taking medications likely to confound endpoint assessments, including taking approved (ie, marketed) therapies for the purpose of affecting
PKD cysts such as tolvaptan, vasopressin antagonists, anti-sense RNA therapies, rapamycin, sirolimus, everolimus, or somatostatin analogs (ie, octreotide, sandostatin).
25. Subjects who do not agree to remain abstinent or assent to use a combination of two of the
following highly effective birth control methods for at least 28 days before the first dose of IMP,
during the trial (including during IMP dose interruptions), and for at least 30 days after the last
dose of IMP:
Barrier method of contraception: condoms with or without a spermicidal agent, diaphragm or cervical cap with spermicide, Intrauterine device, Hormone-based contraceptives which are associated with inhibition of ovulation.
26. Received or are scheduled to receive a liver transplant.
27. History of cholangitis within the last 6 months
28. Has findings consistent with clinically significant portal hypertension (eg, varices, variceal
bleeding, hypersplenism indicated by thrombocytopenia |
1. Frühgeburt (≤ 32 Wochen Gestationsalter) für Kinder im Alter von 28 Tagen bis <12 Wochen
2. Anurie oder Nierenersatztherapie (RRT), definiert als intermittierende oder kontinuierliche Hämodialyse, Peritonealdialyse, Hämofiltration, Hämodiafiltration oder Nierentransplantation in der Vorgeschichte.
3. Hinweise auf syndromale Erkrankungen im Zusammenhang mit Nierenzysten (außer ARPKD)
4. Abnorme Leberfunktionstest, einschließlich ALT und AST > 1,2 × ULN
5. Vorliegen einer Splenomegalie oder portalen Hypertonie
6. Eltern mit zystischer Nierenerkrankung
7. Einnahme eines permanenten Diuretikums, das nach der Einführung von Tolvaptan nicht angepasst werden konnte.
8. Flüssigkeitshaushalt kann nicht überwacht werden
9. Durch den Prüfarzt festgestelltes Ungleichgewicht von Natrium, Kalium und Elektrolyten
10. Durch den Prüfarzt festgestelltes Risiko für signifikante Hypovolämie (z. B. bei Personen, die keinen freien Zugang zu Wasser haben [Unfähigkeit, auf Durst zu reagieren, abhängig vom Alter], ohne angemessene Flüssigkeitsüberwachung
11. Durch den Prüfarzt festgestellte klinisch signifikante Anämie
12. Thrombozytenzahl < 50.000 µl
13. Schwere systolische Dysfunktion, definiert als Ejektionsfraktion < 14 %
14. Natriumspiegel im Serum < 130 mmol/l oder >145 mmol/l (oder ULN eines lokalen Labors, je nachdem welcher Wert niedriger ist)
15. Einnahme anderer experimenteller Medikamente
16. Erforderliche Atmungsunterstützung mit Beatmungsgerät
17. Einnahme von Medikamenten, die bekanntermaßen CYP3A4 induzieren
18. Aktive Infektion einschließlich Virusinfektion, die eine Therapie erforderlich macht, welche die IMP-Dosisgabe beeinträchtigen würde
19. Frauen, die stillen oder vor Einnahme des IMP einen positiven Schwangerschaftstest haben.
20. Patienten mit einer Vorgeschichte von missbräuchlicher Substanzeinnahme innerhalb der letzten 6 Monate (abhängig vom Alter).
21. Patienten mit einer Blasenfunktionsstörung und/oder Schwierigkeiten bei der Blasenentleerung.
22. Patienten, die einen Vasopressin-Agonisten (z. B. Desmopressin) einnehmen.
23. Patienten mit einer Vorgeschichte anhaltender Nicht-Compliance bei einer antihypertensiven oder anderen wichtigen medizinischen Therapie
24. Patienten, die Begleiterkrankungen haben oder Medikamente einnehmen, die die Endpunktbewertung beeinträchtigen können, einschließlich der Einnahme von zugelassenen (am Markt erhältlichen) Therapien zur Behandlung von PKD-Zysten wie Tolvaptan, Vasopressin-Antagonisten, Antisense-RNA-Therapien, Rapamycin, Sirolimus, Everolimus oder Somatostatin-Analoga (wie Octreotid, Sandostatin)
25. Patienten, die nicht bereit sind abstinent zu bleiben oder eine Kombination aus zwei der folgenden hochwirksamen Verhütungsmethoden anzuwenden. DIese sind anzuwenden mindestens 28 Tage vor der ersten Studienmedikamenten-Dosis, während der Studie (einschließlich der Unterbrechung der Studienmedikamenten-Dosis) und mindestens 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikamentes.
Barrieremethode zur Empfängnisverhütung: Kondome mit oder ohne Spermizid, Diaphragma oder Portiokappe mit Spermizid, Intrauterinpessar, hormonelle Verhütungsmittel die mit einer Hemmung des Eisprungs verbunden sind.
26. Eine Lebertransplantation wurde durchgeführt oder ist geplant
27. Cholangitis in der Anamnese innerhalb der letzten 6 Monate
28. Befunde, die auf eine klinisch signifikante portale Hypertension hindeuten (z. B. Varizen, Varizenblutungen, Blutungen, Hypersplenismus mit Thrombozytopenie
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Safety assessments which will be summarized by descriptive statistics, and the endpoints will be
- Adverse events
- Vital signs
- Clinical laboratory assessments
- Serum transaminase elevations for frequency (2 ×, 3 ×, 5 × and 10 × ULN), time to onset, time to peak levels, time of offset (< 3 ×, 2 ×, or 1 × ULN), response to de-challenge and re-challenge and frequency of progression to Hy’s laboratory criteria (ALT or AST > 3 × ULN and BT, > 2 × ULN without alkaline phosphatase greater than or equal to 2 × ULN)
- Change from baseline in sNa+ |
Sicherheitsbewertungen, die durch deskriptive Statistiken zusammengefasst werden, mit folgenden Endpunkten:
- Unerwünschte Ereignisse
- Vitalparameter
- Klinische Laboruntersuchungen
- Erhöhte Serum-Transaminase-Werte nach Häufigkeit (2 ×, 3 ×, 5 × und 10 × ULN), Zeit bis zum Eintreten, Zeit bis zum Spitzenwert, Zeit bis zum Abklingen der Wirkung (< 3 ×, 2 × oder 1 × ULN), Reaktion auf De-Challenge und Re-Challenge und Häufigkeit der Progression zu den Kriterien von Hy’s Gesetz (ALT oder AST > 3 × ULN und BT > 2 × ULN ohne alkalische Phosphatase 2 × ULN)
Änderung vom Ausgangswert bei SNa+
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Months 1, 6, 12, and 18 |
| Monat 1, 6, 12 und 18 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Annual rate of change of eGFR (eGFR Schwartz formula = 0.413 × height [or length, cm] /serum creatinine mg/dL) from baseline to post-treatment after 18 months of treatment
-Change from baseline of eGFR (eGFR
Schwartz formula = 0.413 × height [or length, cm] /serum creatinine mg/dL) while on treatment at Months 1, 6, 12, and 18
-Time to RRT
-Percentage of subjects who receive RRT
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Jährliche Änderungsrate der eGFR (eGFR Schwartz-Formel = 0,413 × Größe [oder Länge in cm] / Serumkreatinin mg/dl) von Baseline bis zur Nachbehandlung nach 18 Monaten der Behandlung
-Veränderung von eGFR-Baseline (eGFR Schwartz-Formel = 0,413 × Größe [oder Länge in cm] / Serumkreatinin mg/dl) während der Behandlung im Monat 1, 6, 12 und 18
-Zeit bis Beginn der RRT
-Prozentsatz der Studienteilnehmer, die RRT erhalten
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Months 1, 6, 12, and 18 |
| Monat 1, 6, 12 und 18 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 10 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| United Kingdom |
| United States |
| Belgium |
| Czechia |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Poland |
| Spain |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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The overall trial duration is considered from the time the first ICF is signed to the final subject assessment and is expected to be approximately 3.5 years. All subjects may be followed for 18 months after the first dose of IMP, regardless of continued compliance with taking IMP.
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| Insgesamt gilt der Zeitraum ab Unterzeichnung der ersten Einwilligungserklärung bis zur abschließenden Beurteilung der Studienteilnehmer als Studiendauer. Er beträgt voraussichtlich ca. 3,5 Jahre. Alle Studienteilnehmer können in den 18 Monaten nach der ersten Dosis des Prüfarzneimittels beobachtet werden, unabhängig von der weiteren Compliance bei der Einnahme des Prüfarzneimittels. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
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