| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Thyroid Eye Disease (TED) |
| Oftalmopatia tiroidea (Thyroid Eye Disease (TED)) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Graves' ophthalmopathy |
| Ortalmopatia di Graves |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Eye Diseases [C11] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10057889 |
| E.1.2 | Term | Graves' ophthalmopathy |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004853 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The overall objective is to investigate the safety, tolerability and need for re-treatment of 3 different teprotumumab treatment durations in patients with Thyroid Eye Disease (TED). |
| L’obiettivo complessivo è valutare la sicurezza, la tollerabilità e la necessità di una ripetizione del trattamento di 3 diverse durate del trattamento con teprotumumab in pazienti con oftalmopatia tiroidea (TED). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. Change in proptosis measurement in the study eye
2. Proptosis responder rate
3. The overall responder rate
4. Binocular diplopia responder rate
5. Binocular diplopia resolution rate
6. Change from Baseline in Graves' Ophthalmopathy QoL quest appearance and visual functioning subscales
7. Rate of flare at end of the Initial FU Period
8. Time to proptosis response during the Initial Treatm. Period
9. CAS:
- % pts with a CAS of 0 or 1 who had active disease (CAS >/= 3) at Baseline
- % pts who improve on the following CAS items: Spontaneous orbital pain & gaze-evoked orbital pain
10. Durab of complete response at the end of the Initial FU Period
11. Durab of response at the last assessment in the Initial FU-Period
12. % pts with at least 1TEAE assessed as Grade 3 or higher
13. % pts with at least 1 post-baseline abnormal lab result of Grade 3 or higher
14. Effect of teprotumumab the mean change from Baseline over time in serum biomarkers for pts with a Baseline CAS >/=3 |
1. Variazione nella misurazione della proptosi nell’occhio oggetto di studio
2. Tasso di responder alla proptosi
3. Tasso di responder complessivo
4. Tasso di responder alla diplopia binoculare
5. Tasso di risoluzione della diplopia binoculare
6. Variazione rispetto al basale nelle sottoscale relative ad aspetto e funzionalità visiva del questionario sulla qualità della vita (Quality of Life, [QoL]) con oftalmopatia di Graves
7. Tasso di riacutizzazione alla fine del Periodo di FU iniziale
8. Tempo alla risposta alla proptosi durante il Periodo di tratt. iniziale
9. Punteggio di attività clinica (Clinical Activity Score, [CAS]):
- % pzt con un CAS di 0 o 1 che presentavano malattia attiva (CAS >/= 3) al basale
- % pzt che migliorano con i seguenti elementi CAS: Dolore orbitale spontaneo e dolore orbitale evocato dallo sguardo
per gli altri punti fare riferimento alla sinossi |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Written informed consent.
2. Male or female between the ages of 18 and 80 years, inclusive, at
Screening.
3. Initial diagnosis of TED within 7 years prior to Screening.
4. Proptosis >/= 3mm mm from baseline (prior to diagnosis of TED), as estimated by treating physician, and/or proptosis >3 mm above normal for race and gender.
5. Patients must be euthyroid with the baseline disease under control or have mild hypo- or hyperthyroidism (defined as free thyroxine and free triiodothyronine levels <50% above or below the normal limits) at Screening. Every effort should be made to correct the mild hypo- or hyperthyroidism promptly and to maintain the euthyroid state for the duration of the trial.
6. Does not require immediate surgical ophthalmological intervention and is not planning corrective surgery/irradiation during the course of the trial.
7. Diabetic patients must have HbA1c </= 8.0% at Screening.
8. Patients with a history of IBD (ulcerative colitis or Crohn's disease) must be in clinical remission for at least 3 months, with no history of bowel surgery within 6 months prior to Screening and no planned surgery during the trial. Concomitant stable therapies for IBD without modifications in the 3 months prior to Screening are allowed.
9. Women of childbearing potential (including those with an onset of menopause <2 years prior to Screening, non-therapy-induced amenorrhea for <12 months prior to Screening or not surgically sterile [absence of ovaries and/or uterus]) must have a negative serum pregnancy test at Screening and negative urine pregnancy tests at all protocol-specified time points (i.e., prior to each dose and throughout the patient's participation in the Follow-up Period); patients who are sexually active with a non-vasectomized male partner must agree to use
2 reliable forms of contraception during the trial, 1 of which is recommended to be hormonal, such as an oral contraceptive. Hormonal contraception must be started at least 1 full cycle prior to Baseline and continue for 180 days after the last dose of teprotumumab. Highly effective contraceptive methods (with a failure rate <1% per year), when used consistently and correctly, include implants, injectables, tubal ligation, combination oral contraceptives, some intrauterine devices, sexual abstinence or vasectomized partner.
10. Willing and able to comply with the prescribed treatment protocol and evaluations for the duration of the trial. |
1. Consenso informato scritto.
2. Sesso maschile o femminile di età compresa tra 18 e 80 anni inclusi, allo screening.
3. Diagnosi iniziale di TED nei 7 anni precedenti lo screening.
4. Proptosi >/= 3mm mm dal basale (prima della diagnosi di TED), stimata dal medico curante e/o proptosi > 3 mm al di sopra della norma per razza e sesso.
5. Stato eutiroideo con la malattia basale sotto controllo o presenza di lieve ipo o ipertiroidismo (definito come livelli di tiroxina libera e triiodotironina libera < 50% al di sopra o al di sotto dei limiti normali) allo screening. Deve essere fatto il possibile per correggere tempestivamente l’ipo o l’ipertiroidismo lieve e per mantenere lo stato eutiroideo per tutta la durata della sperimentazione.
6. Nessuna necessità di intervento chirurgico oftalmologico immediato né previsione di intervento chirurgico correttivo/di irradiazione durante il corso della sperimentazione.
7. Presenza di HbA1c </= 8.0% allo screening per i pazienti diabetici.
8. I pazienti con anamnesi di malattia infiammatoria dell’intestino (Inflammatory Bowel Disease, [IBD]) (colite ulcerosa o malattia di Crohn) devono essere in remissione clinica da almeno 3 mesi, senza anamnesi di intervento chirurgico intestinale nei 6 mesi precedenti lo screening e nessun intervento chirurgico in programma durante la sperimentazione. Sono consentite terapie concomitanti stabili per IBD senza modifiche nei 3 mesi precedenti lo screening.
9. Le donne in età fertile (comprese quelle con un’insorgenza di menopausa < 2 anni prima dello screening, amenorrea non indotta da terapia da < 12 mesi prima dello screening o non chirurgicamente sterili [assenza di ovaie e/o utero]) devono presentare un test di gravidanza sul siero negativo allo screening e test di gravidanza sulle urine negativi in tutti i punti temporali specificati dal protocollo (ovvero, prima di ciascuna dose e per tutta la durata della partecipazione della paziente al Periodo di follow-up); le pazienti sessualmente attive con un partner maschile non vasectomizzato devono acconsentire a utilizzare 2 metodi contraccettivi affidabili durante la sperimentazione, 1 dei quali si raccomanda che sia ormonale, come un contraccettivo orale. La contraccezione ormonale deve iniziare almeno 1 ciclo completo prima del basale e continuare per 180 giorni dopo l’ultima dose di teprotumumab. I metodi contraccettivi altamente efficaci (con un tasso di insuccesso < 1% annuo), se utilizzati in modo costante e corretto, includono contraccettivi impiantati, iniettabili, legatura delle tube, contraccettivi orali combinati, alcuni dispositivi intrauterini, astinenza sessuale o partner vasectomizzato.
10. Disponibilità e capacità di attenersi al protocollo di trattamento prescritto e alle valutazioni per tutta la durata della sperimentazione. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Decreased best-corrected visual acuity due to optic neuropathy, as defined by a decrease in vision of
2 lines on the Snellen chart, new visual field defect or color defect secondary to optic nerve involvement within the last 6 months.
2. Corneal decompensation unresponsive to medical management.
3. Decrease in proptosis of >/= 2mm in the study eye between Screening and Baseline.
4. Prior orbital irradiation, orbital decompression or strabismus surgery.
5. Planned eyelid surgery during the course of the trial.
6. Alanine aminotransferase or aspartate aminotransferase >3 × the upper limit of normal or estimated glomerular filtration rate </= 30ml/min/1.73m2 at Screening.
7. Use of any steroid (intravenous, oral, steroid eye drops) for the treatment of TED or other conditions within 3 weeks prior to Screening. Steroids cannot be initiated during the trial. Exceptions include topical and inhaled steroids, as well as steroids used to treat infusion reactions.
8. Any treatment with rituximab (Rituxan® or MabThera®) within 12 months prior to the first infusion of teprotumumab or tocilizumab (Actemra® or Roactemra®) within 6 months prior to the first infusion of teprotumumab. Use of any other non-steroid immunosuppressive agent within 3 months prior to the first infusion of teprotumumab.
9. Any previous treatment with teprotumumab, including previous enrollment in this trial or participation in a prior teprotumumab trial.
10. Treatment with any monoclonal antibody within 3 months prior to
Screening.
11. Identified pre-existing ophthalmic disease that, in the judgement of the Investigator, would preclude trial participation or complicate interpretation of trial results.
12. Use of an investigational agent for any condition within 60 days or 5 half-lives, whichever is longer, prior to Screening or anticipated use during the course of the trial.
13. Malignant condition in the past 5 years (except successfully treated basal/squamous cell carcinoma of the skin or cervical cancer in situ).
14. Pregnant or lactating women.
15. Current drug or alcohol abuse or history of either within the previous
2 years, in the opinion of the Investigator or as reported by the patient.
16. Known hypersensitivity to any of the components of teprotumumab or prior hypersensitivity reactions to monoclonal antibodies.
17. Human immunodeficiency virus, untreated or positive viral load for hepatitis C or hepatitis B infections.
18. Any other condition that, in the opinion of the Investigator, would preclude inclusion in the trial.
19. After 150 patients with a CAS <3 at Baseline have been randomized, an additional exclusion criterion will apply: CAS <3 at Baseline . |
1. Riduzione della migliore acuità visiva corretta dovuta a neuropatia ottica, definita da una diminuzione della vista di 2 righe sulla tabella di Snellen, nuovo difetto del campo visivo o difetto della percezione dei colori secondario al coinvolgimento del nervo ottico negli ultimi 6 mesi.
2. Scompenso corneale non responder alla gestione medica.
3. Diminuzione della proptosi di >/= 2mm nell’occhio oggetto di studio tra lo screening e il basale.
4. Precedente irradiazione orbitale, decompressione orbitale o intervento chirurgico per strabismo.
5. Intervento chirurgico palpebrale programmato nel corso della sperimentazione.
6. Alanina aminotransferasi o aspartato aminotransferasi > 3 volte il limite superiore della norma o velocità di filtrazione glomerulare stimata </= 30ml/min/1,73 m2 allo screening.
7. Uso di qualsiasi steroide (per via endovenosa, orale, gocce oculari steroidee) per il trattamento della TED o di altre condizioni nelle 3 settimane precedenti lo screening. Gli steroidi non possono essere avviati durante la sperimentazione. Le eccezioni includono gli steroidi topici e per inalazione, nonché gli steroidi utilizzati per trattare le reazioni all’infusione.
8. Qualsiasi trattamento con rituximab (Rituxan® o MabThera®) nei 12 mesi precedenti la prima infusione di teprotumumab o tocilizumab (Actemra® o Roactemra®) nei 6 mesi precedenti la prima infusione di teprotumumab. Uso di qualsiasi altro agente immunosoppressore non steroideo nei 3 mesi precedenti la prima infusione di teprotumumab.
9. Qualsiasi precedente trattamento con teprotumumab, compreso il precedente arruolamento in questa sperimentazione o la partecipazione a una precedente sperimentazione su teprotumumab.
10. Trattamento con qualsiasi anticorpo monoclonale nei 3 mesi precedenti lo screening.
11. Malattia oftalmica preesistente identificata che, a giudizio dello sperimentatore, precluderebbe la partecipazione alla sperimentazione o complicherebbe l’interpretazione dei risultati della stessa.
12. Uso di un agente sperimentale per qualsiasi condizione nei 60 giorni o nelle 5 emivite, a seconda di quale periodo sia più lungo, prima dello screening o dell’uso previsto nel corso della sperimentazione.
13. Condizione maligna negli ultimi 5 anni (fatta eccezione per il carcinoma basocellulare/a cellule squamose della cute o il carcinoma della cervice in situ trattato con successo).
14. Donne in gravidanza o che allattano al seno.
15. Attuale abuso di sostanze stupefacenti o alcol o anamnesi di tale abuso nel corso dei 2 anni precedenti, a giudizio dello sperimentatore o secondo quanto riferito dal paziente.
16. Ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei componenti di teprotumumab o precedenti reazioni di ipersensibilità agli anticorpi monoclonali.
17. Virus dell’immunodeficienza umana, carica virale non trattata o positiva per le infezioni da epatite C o B.
18. Qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello sperimentatore, precluderebbe l’inclusione nella sperimentazione.
19. Dopo la randomizzazione di 150 pazienti con un CAS <3 al basale, si applicherà un ulteriore criterio di esclusione: CAS <3 al basale. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
- The percentage of patients who experience at least 1 TEAE and the percentage of patients who experience at least 1 treatment-emergent AESI during treatment with teprotumumab.
- The percentage of patients who receive re-treatment. |
- Percentuale di pazienti che manifesta almeno 1 TEAE e percentuale di pazienti che manifesta almeno 1 evento avverso di particolare interesse (Adverse Event of Special Interest, [AESI]) emergente dal trattamento durante il trattamento con teprotumumab.
- Percentuale di pazienti che riceve una ripetizione del trattamento. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| During the whole study |
| Durante tutto lo studio |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Mean change from Baseline in proptosis measurement in the study eye.
2. Proptosis responder rate (percentage of patients with a >/=2 reduction from Baseline in proptosis in the study eye, without deterioration [>/=2-mm increase] of proptosis in the fellow eye).
3.The overall responder rate (percentage of patients with >/=2-point reduction in CAS AND >/=2-mm reduction in proptosis from Baseline in the study eye, provided there is no corresponding deterioration [>/=2 point/mm increase] in CAS or proptosis in the fellow eye).
4. The binocular diplopia responder rate (percentage of patients with baseline binocular diplopia >0 who have a reduction of >/= 1 grade).
5. The binocular diplopia resolution rate (percentage of patients with baseline binocular diplopia >0 who have no binocular diplopia).
6. Mean change from Baseline in the GO-QoL questionnaire appearance and visual functioning sub-scales.
7. Rate of flares at the end of the Initial Follow-up Period.
8. Time to proptosis response from the first infusion until the end of the
Initial Treatment Period.
9. CAS:
- Proportion of patients with a CAS >/= 3 at Baseline who have a CAS of 0
or 1 at the end of the Initial Treatment Period
- Proportion of patients who improve on individual questions on the CAS
for
- spontaneous orbital pain
- gaze-evoked orbital pain.
10. Proportion of patients with complete response at the end of the
Initial Follow-up Period, as defined by durability of complete response.
11. Proportion of patients with response at the last assessment in the Initial Follow-up Period, as defined by durability of response at the last assessment in the Initial Follow-up Period.
12. Mean change from Baseline over time in disease biomarkers for patients with a Baseline CAS >/=3.
All other endpoints, except the time to proptosis response, rate of flares at the end of the Initial Follow-up Period, durability of complete response and durability of response at the last assessment in the Initial Follow-up Period, will be assessed by randomized cohort at the end of the Initial Treatment Period, at the end of the Initial Follow-up Period. For patients who require re-treatment, the same endpoints will be estimated at the end of the 24-week Re-treatment Period.
Safety and Tolerability Endpoints
1. Incidence of TEAEs, SAEs, TEAEs resulting in premature discontinuation of treatment and treatment-emergent AESIs (infusion reactions, hyperglycemia, hearing impairment, new onset IBD and exacerbation of IBD).
2. Incidence of >/= Grade 3 TEAEs.
3. Incidence of >/= Grade 3 laboratory evaluations, in which CTCAE grading is available.
4. The results of best-corrected visual acuity. PK and ADA Endpoints
1. Peak and trough concentrations of teprotumumab.
2. ADA incidence and titers. |
1. Variazione media rispetto al basale nella misurazione della proptosi nell’occhio oggetto di studio.
2. Tasso di responder alla proptosi (percentuale di pazienti con una riduzione di >/=2 rispetto al basale nella proptosi nell’occhio oggetto di studio, senza peggioramento [aumento di >/=2mm] dell’altro occhio).
3. Tasso di responder complessivo (percentuale di pazienti con una riduzione di >/=2 punti nel CAS E una riduzione di >/=2 nella proptosi nell’occhio oggetto di studio rispetto al basale, a condizione che non vi sia un corrispondente deterioramento [aumento di >/=2 punti/mm] nel CAS o proptosi dell’altro occhio).
4. Tasso di responder alla diplopia binoculare (percentuale di pazienti con diplopia binoculare al basale > 0 che presenta una riduzione di >/= 1 grade).
5. Tasso di risoluzione della diplopia binoculare (percentuale di pazienti con diplopia binoculare al basale > 0 che non presenta diplopia binoculare).
6. Variazione media rispetto al basale nelle sottoscale relative ad aspetto e funzionalità visiva del questionario sulla qualità della vita con oftalmopatia di Graves (Graves’ Ophthalmopathy-Quality of Life, [GO-QoL]).
7. Tasso di riacutizzazioni alla fine del Periodo di follow-up iniziale.
8. Tempo alla risposta alla proptosi dalla prima infusione fino alla fine del Periodo di trattamento iniziale.
9. Punteggio di attività clinica (Clinical Activity Score, [CAS]):
- Percentuale di pazienti con CAS>/= 3 al basale che presenta un CAS di 0 o 1 alla fine del Periodo di trattamento iniziale
- Percentuale di pazienti che migliora in base alle singole domande del CAS per
- dolore orbitale spontaneo
- dolore orbitale evocato dallo sguardo.
10. Percentuale di pazienti con risposta completa alla fine del Periodo di follow-up iniziale, come definita dalla durata della risposta completa.
11. Percentuale di pazienti con risposta all’ultima valutazione nel Periodo di follow-up iniziale, come definita dalla durata della risposta all’ultima valutazione nel Periodo di follow-up iniziale.
12. Variazione media rispetto al basale nel tempo dei biomarcatori della malattia per i pazienti con un CAS basale CAS >/=3.
Tutti gli altri endpoint, eccetto il tempo alla risposta alla proptosi, il tasso di riacutizzazioni alla fine del Periodo di follow-up iniziale, la durata della risposta completa e la durata della risposta all’ultima valutazione nel Periodo di follow-up iniziale, saranno valutati per coorte randomizzata alla fine del Periodo di trattamento iniziale, alla fine del Periodo di follow-up iniziale. Per i pazienti che necessitano di una ripetizione del trattamento, gli stessi endpoint saranno stimati alla fine del Periodo di ripetizione del trattamento di 24 settimane
Endpoint di sicurezza e tollerabilità
1. Incidenza di TEAE, SAE, TEAE con conseguente interruzione anticipata del trattamento e AESI emergenti dal trattamento (reazioni all’infusione, iperglicemia, compromissione dell’udito, IBD di nuova insorgenza e riacutizzazione dell’IBD).
2. Incidenza di TEAE di grado >/= 3.
3. Incidenza di valutazioni di laboratorio post-basali di grado >/=3, in cui è disponibile la classificazione CTCAE.
Endpoint di PK e ADA
1. Concentrazioni di picco e valle di teprotumumab.
2. Incidenza di ADA e titoli.
Analisi statistica degli endpoint di efficacia, sicurezza, PK e ADA |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Baseline; Week 12 and Week 24 and Week 48 (for the cohort 3) |
| Basale; Settimana 12 e Settimana 24 e Settimana 48 (per la coorte 3) |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | No |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Tolerability |
| Tollerabilità |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 17 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Germany |
| Italy |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
| France |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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