E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
reduction of liver fibrosis in patients with advanced fibrosis due to alcohol |
reducción de la fibrosis hepática en pacientes con fibrosis avanzada por alcohol |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
reduction of liver fibrosis in patients with advanced fibrosis due to alcohol |
reducción de la fibrosis hepática en pacientes con fibrosis avanzada por alcohol |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Digestive System and Oral Physiological Phenomena [G10] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10001627 |
E.1.2 | Term | Alcoholic liver disease |
E.1.2 | System Organ Class | 10019805 - Hepatobiliary disorders |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10019668 |
E.1.2 | Term | Hepatic fibrosis |
E.1.2 | System Organ Class | 10019805 - Hepatobiliary disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
Proportion of patients with a significant reduction in the degree of liver fibrosis after treatment with simvastatin compared to placebo, analyzed through the histological evaluation of fibrosis using the Ishak scale, defined as a reduction in the fibrosis value of at least one point on the scale |
Proporción de pacientes que presentan una reducción significativa del grado de fibrosis hepática después del tratamiento con simvastatina en comparación con placebo, analizada a través de la evaluación histológica de la fibrosis mediante la escala Ishak, definida como una reducción del valor de fibrosis de al menos un punto en dicha escala |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. Analyze the effect of simvastatin on liver fibrosis applied by non-invasive methods: a. Transient liver elastography. B. Magnetic resonance elastography (MRA). C. Serum markers and liver fibrosis score validated for ALD 2. Study the changes in liver fibrosis and other histological parameters of the disease: a. Liver fibrosis B. "Proportional area of collagen" C. Histological parameters of chronic alcoholic liver disease 3. Study the effect of simvastatin on the intestinal microbiota. 4. Analyze the markers of systemic inflammation, immune response, bacterial translocation and endothelial dysfunction: a. Proinflammatory cytokines B. Bacterial translocation markers C. Markers of endothelial dysfunction D. Inflammatory profile of circulating immune cells: lymphocytes, monocytes, and neutrophils. 5. Describe the incidence of adverse effects and the safety of the treatment. |
1. Analizar el efecto de simvastatina sobre la fibrosis hepática evaluada por métodos no invasivos: a. Elastografía hepática transitoria. b. Elastografía por resonancia magnética (ERM). c. Marcadores séricos y “scores” de fibrosis hepática validados para la EHA 2. Estudiar los cambios en la fibrosis hepática y en otros parámetros histológicos de la enfermedad: a. Fibrosis hepática b. “Collagen proportional area” c. Parámetros histológicos de la enfermedad hepática crónica por alcohol 3. Estudiar el efecto de la simvastatina sobre la microbiota intestinal. 4. Analizar los marcadores de inflamación sistémica, respuesta inmune, translocación bacteriana y disfunción endotelial: a. Citoquinas proinflamatorias b. Marcadores de translocación bacteriana c. Marcadores de disfunción endotelial d. Perfil inflamatorio de las células inmunes circulantes: linfocitos, monocitos y neutrófilos. 5. Describir la incidencia de efectos adversos y la seguridad del tratamiento |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Age ≥ 18 years 2. Chronic alcohol-related liver disease according to international guidelines (EASL, European Association for the Study of the Liver) (ishak 3-6)and with data of significant liver fibrosis obtained in the diagnostic biopsy at the beginning of the study or in the last biopsy of the patient within 6 months prior to randomization. Significant liver fibrosis is defined by a score on the Ishak fibrosis scale of between 3 and 6. 3. Patients in the compensated chronic liver disease phase defined by the absence of clinical decompensations at the time of entering the study, with or without data of portal hypertension. 4. Women of childbearing potential must have a negative urine pregnancy test prior to study enrollment and agree to use highly effective contraceptive methods (combined oral pill, injectable or implanted contraceptive, intrauterine device / hormone delivery system intrauterine) during the study. |
1. Edad ≥ 18 años 2. Hepatopatía crónica por alcohol según las guías internacionales (EASL, European Association for the Study of the Liver) y con datos de fibrosis hepática significativa obtenidos en la biopsia diagnóstica al inicio del estudio o en la última biopsia del paciente dentro de los 6 meses previos a la aleatorización. Fibrosis hepática significativa se define por una puntuación en la escala de fibrosis de Ishak de entre 3 y 6. 3. Pacientes en fase de hepatopatía crónica compensada definida por la ausencia de descompensaciones clínicas en el momento de entrar en el estudio, con o sin datos de hipertensión portal. 4. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa en orina antes de la inclusión en el estudio y usar métodos anticonceptivos altamente eficaces (píldora oral combinada, anticonceptivo inyectable o implantado, dispositivo intrauterino / sistema de liberación de hormonas intrauterina/ DIU) durante el estudio. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patients receiving statins or fibrates. 2. Patients with other etiologies of liver disease in addition to alcohol: hepatitis C, hepatitis B, autoimmune hepatitis, Wilson's disease, or hemochromatosis. 3. Patients in whom hepatitis C has been cured with antivirals in the 2 years prior to inclusion in the study. 4. Patients with a CK elevation of 50% or more above the upper limit of normal at the time of study inclusion. 5. Gastrointestinal bleeding due to portal hypertension within 12 months prior to inclusion in the study. 6. Clinical hepatic encephalopathy, defined as grade II-IV hepatic encephalopathy, in the 12 months prior to inclusion in the study. 7. Patients in need of diuretic treatment in the previous 12 months to control ascites or hydrothorax. 8. Spontaneous bacterial peritonitis within 12 months prior to study enrollment. 9.Child-Pugh > 8 10. Hepatocellular carcinoma of any stage. 11. Patients with known muscle disease. 12. Patients with previous rhabdomyolysis. 13. Patients being treated with strong CYP3A4 enzyme inhibitors (see section 5.2: Concomitant drugs, not allowed and allowed). 14. Patients being treated with drugs with possible interactions with simvastatin (see section 5.2: Concomitant drugs, not allowed and allowed). 15. Patients with a history of significant extrahepatic disease with poor short-term prognosis, including New York Heart Association Grade III / V congestive heart failure, GOLD COPD> 2, chronic kidney disease with serum creatinine> 2mg / dL or under therapy of kidney replacement. 16. Patients with extrahepatic malignancies, including solid tumors and hematologic malignancies. 17. Patients with a history or increased risk of intestinal obstruction. 18. Pregnancy or breastfeeding. 19. Patients included in other clinical trials during the previous month. 20. Patients with mental disabilities, language barriers, poor social support or any other reason considered by the researcher as essential for adequate understanding, cooperation or compliance with the study. 21. Presence of data on alcoholic hepatitis in liver biopsy upon inclusion. 22. Patients with contraindications for statins. 23. Known hypersensitivity to simvastatin. 24. Refusal to sign the informed consent. |
1. Pacientes en tratamiento con estatinas o fibratos. 2. Pacientes con otras etiologías de hepatopatía además del alcohol: hepatitis C, hepatitis B, hepatitis autoinmune, enfermedad de Wilson o hemocromatosis. 3. Pacientes en los que se ha curado la hepatitis C con antivirales en los 2 años previos a la inclusión en el estudio. 4. Pacientes con una elevación de CK del 50% o más por encima del límite superior de la normalidad en el momento de la inclusión en el estudio. 5. Sangrado gastrointestinal por hipertensión portal dentro de los 12 meses previos a la inclusión en el estudio. 6. Encefalopatía hepática clínica, definida como encefalopatía hepática de grado II-IV, en los 12 meses previos a la inclusión en el estudio. 7. Pacientes con necesidad de tratamiento con diuréticos en los 12 meses previos para control de la ascitis o hidrotórax. 8. Peritonitis bacteriana espontánea dentro de los 12 meses previos a la inclusión en el estudio. 9. Pacientes con puntuación Child-Pugh > 8 puntos. 10.Carcinoma hepatocelular en cualquier estadio. 11. Pacientes con enfermedad muscular conocida. 12. Pacientes con rabdomiolisis previa. 13. Pacientes en tratamiento con inhibidores potentes de la enzima CYP3A4 (ver sección 5.2: Medicamentos concomitantes, no permitidos y permitidos). 14. Pacientes en tratamiento con medicamentos con posibles interacciones con simvastatina (ver sección 5.2: Medicamentos concomitantes, no permitidos y permitidos). 15. Pacientes con antecedentes de enfermedad extrahepática significativa con mal pronóstico a corto plazo, incluyendo insuficiencia cardíaca congestiva Grado III/V de la New York Heart Association, EPOC GOLD >2, enfermedad renal crónica con creatinina sérica >2mg/dL o bajo terapia de reemplazo renal. 16. Pacientes con neoplasias malignas extrahepáticas, incluidos tumores sólidos y neoplasias hematológicas. 17. Pacientes con antecedentes o mayor riesgo de obstrucción intestinal. 18. Embarazo o lactancia. 19. Pacientes incluidos en otros ensayos clínicos durante el mes previo. 20. Pacientes con discapacidad mental, barrera idiomática, mal apoyo social o cualquier otra razón considerada por el investigador como imprescindible para la comprensión, cooperación o cumplimiento adecuados en el estudio. 21. Presencia de datos de hepatitis alcohólica en la biopsia hepática a la inclusión. 22. Pacientes con contraindicaciones para estatinas. 23. Hipersensibilidad conocida a la simvastatina. 24. Negativa a firmar el consentimiento informado. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Proportion of patients with a significant reduction in the degree of liver fibrosis after treatment with simvastatin compared to placebo, analyzed through the histological evaluation of fibrosis using the Ishak scale, defined as a reduction in the fibrosis value of at least one point on this scale |
Proporción de pacientes que presentan una reducción significativa del grado de fibrosis hepática después del tratamiento con simvastatina en comparación con placebo, analizada a través de la evaluación histológica de la fibrosis mediante la escala Ishak, definida como una reducción del valor de fibrosis de al menos un punto en dicha escala |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Change from baseline biopsy in histological fibrosis score measured using the Ishak scale at 6,12,18 months. |
Cambio respecto a la biopsia basal en la puntuación de fibrosis histológica medido a través de la escala de Ishak a los 6,12 y 18 meses. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Analyze the effect of simvastatin on liver fibrosis evaluated by non-invasive methods: to. Change in liver elasticity measured by transient liver elastography at 6, 12, and 18 months. b. Change in liver elasticity measured by ERM at 18 months. c. Changes in serum markers and liver fibrosis scores validated for ALD and widely used in the general population: FIB-4 (Fibrosis Index for Liver Fibrosis) and ELF (Enhanced liver Fibrosis), pro-collagen 3, hydroxyproline, metalloproteinase 1 and telopeptide, at 18 months. 2. Study the changes in liver fibrosis and other histological parameters of the disease: d. Changes in liver fibrosis assessed using the Metavir scale, the EPOS scale and the “7-tier fibrosis staging system for ALD” scale, at 18 months. and. Change in the “collagen proportional area” or area occupied by collagen in liver biopsies stained using psirious network and analyzed with Image J software, at 18 months. F. Changes in histological parameters of chronic alcoholic liver disease: steatosis, neutrophil infiltration, Mallory's hyaline, ballooning of hepatocytes, etc .; at 18 months. 3. Changes in the diversity and taxonomic composition of the intestinal microbiota by massive sequencing, at 18 months of treatment. 4. Analyze the markers of systemic inflammation, immune response, bacterial translocation and endothelial dysfunction: and. Change in levels of pro-inflammatory cytokines associated with alcoholic liver disease: IL-6, TNFα, and procalcitonin; at 18 months. F. Change in levels of bacterial translocation markers: bacterial lipopolysaccharide and lipopolysaccharide-bound protein; at 18 months. g. Change in levels of endothelial dysfunction markers: nitric oxide (NO), Von Willebrand factor (vWF); at 18 months. h. Change in the inflammatory profile of circulating immune cells: lymphocytes, monocytes and neutrophils; at 18 months. 5. analyse gen SLCO1B1 polimorfism and muscular toxicity 6.Incidence of adverse effects and safety of treatment |
1. Analizar el efecto de simvastatina sobre la fibrosis hepática evaluada por métodos no invasivos: a. Cambio en la elasticidad hepática medido a través de elastografía hepática transitoria a los 6, 12 y 18 meses. b. Cambio en la elasticidad hepática medido a través de ERM a los 18 meses. c. Cambios en los marcadores séricos y “scores” de fibrosis hepática validados para la EHA y ampliamente utilizados en población general: FIB-4 (Fibrosis Index for Liver Fibrosis) y ELF (Enhanced liver Fibrosis), pro-colágeno 3, hidroxiprolina, metaloproteinasa 1 y telopéptido, a los 18 meses. 2. Estudiar los cambios en la fibrosis hepática y en otros parámetros histológicos de la enfermedad: d. Cambios en la fibrosis hepática evaluada mediante la escala Metavir, la escala EPOS y la escala “7-tier fibrosis staging system for ALD”, a los 18 meses. e. Cambio en el “collagen proportional area” o área ocupada por colágeno en biopsias hepáticas teñidas mediante psirious red y analizadas con el software Image J, a los 18 meses. f. Cambios en parámetros histológicos de la enfermedad hepática crónica por alcohol: esteatosis, infiltración por neutrófilos, hialina de Mallory, balonización de hepatocitos, etc.; a los 18 meses. 3. Cambios en la diversidad y composición taxonómica de la microbiota intestinal mediante secuenciación masiva, a los 18 meses de tratamiento. 4. Analizar los marcadores de inflamación sistémica, respuesta inmune, translocación bacteriana y disfunción endotelial: e. Cambio en los niveles de citoquinas proinflamatorias asociadas a la enfermedad hepática por alcohol: IL-6, TNFα y procalcitonina; a los 18 meses. f. Cambio en los niveles de marcadores de translocación bacteriana: lipopolisacárido bacteriano y la proteína ligada al lipopolisacárido; a los 18 meses. g. Cambio en los niveles de marcadores de disfunción endotelial: óxido nítrico (NO), factor de Von Willebrand (vWF); a los 18 meses. h. Cambio en el perfil inflamatorio de las células inmunes circulantes: linfocitos, monocitos y neutrófilos; a los 18 meses. 5. Analizar los polimorfismos del gen SLCO1B1 y su relación con la toxicidad muscular 6. Incidencia de efectos adversos y seguridad del tratamiento |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. to. Transient liver elastography at 6, 12, and 18 months. b. ERM at 18 months. c. FIB-4 and ELF, pro-collagen 3, hydroxyproline, metalloproteinase 1 and telopeptide, at 18 months. two. d. Changes in liver fibrosis with 3 different scales at 18 months and. Change in the “collagen proportional area” in liver biopsies at 18 months F. Changes in histological parameters at 18 months 3. Changes in the intestinal microbiota by massive sequencing, at 18 months 4. e.Change in: IL-6, TNFα and procalcitonin; at 18 months F. Bacterial lipopolysaccharide and protein change at 18 months. g. Change in: nitric oxide, Von Willebrand factor at 18 months. h. Immune changes at 18 months 5. Incidence of adverse effects and safety of treatment |
1. a. elastografía hepática transitoria a los 6, 12 y 18 meses. b. ERM a los 18 meses. c. FIB-4 y ELF , pro-colágeno 3, hidroxiprolina, metaloproteinasa 1 y telopéptido, a los 18 meses. 2. d. Cambios en la fibrosis hepática con 3 escalas diferentes a los 18 meses e. Cambio en el “collagen proportional area” en biopsias hepáticas a los 18 meses f. Cambios en parámetros histológicos a los 18 meses 3. Cambios en microbiota intestinal mediante secuenciación masiva, a los 18 meses 4. e.Cambio en : IL-6, TNFα y procalcitonina; a los 18 meses f. Cambio lipopolisacárido bacteriano y proteína a los 18 meses. g. Cambio en: óxido nítrico , factor de Von Willebrand a los 18 meses. h. Cambios inmunológicos a 18 meses 5. Incidencia de efectos adversos y seguridad del tratamiento |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | No |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |