| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Adult Philadelphia Chromosome-Positive Acute Lymphoblastic Leukemia. |
| Leucemia acuta linfoblastica Philadelphia-positiva dell'adulto. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Acute lymphoblastic leukemia, a blood cancer that begins when the lymphocytes undergo neoplastic transformation in the marrow, with uncontrolled multiplication and progressive accumulation. |
| Leucemia linfoblastica acuta, malattia tumorale del sangue che inizia quando i linfociti subiscono trasformazione neoplastica nel midollo, con moltiplicazione incontrollata e progressivo accumulo. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10000845 |
| E.1.2 | Term | Acute lymphoblastic leukemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10000845 |
| E.1.2 | Term | Acute lymphoblastic leukemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To explore the efficacy of a front-line chemo-free strategy based on the administration of Ponatinib plus steroids as induction treatment, followed by the infusion of Blinatumomab as consolidation in adult Ph+ ALL (=18 years, no upper age limit), and to compare it with a chemotherapy scheme combined with Imatinib (control arm), in terms of event-free survival (EFS), a composite endpoint, with events defined as: non achievement of MRD negativity (CMR or PNQ), deaths for any reason, toxicity and resistance (due or not to an ABL1 mutation development) in adult Ph+ ALL (=18 years, no upper age limit). |
| Esplorare l’efficacia di una strategia terapeutica di prima linea con induzione/consolidamento chemo-free basata sulla somministrazione di ponatinib più steroidi come trattamento di induzione, seguita dall’infusione di blinatumomab come consolidamento in pazienti adulti (=18 anni, senza limite massimo di età) affetti da LAL Ph+, e di confrontarla con uno schema chemioterapico in combinazione con Imatinib (braccio di controllo), in termini di sopravvivenza libera da eventi (event-free survival, EFS), un endpoint composito con gli eventi definiti come: mancata negativizzazione della malattia minima residua (MMR) - intendendo per negativi sia i CMR che i positivi non quantificabili (PNQ) -, morte per ogni causa, tossicità e resistenza (dovuta o no a mutazioni del gene ABL1) nei pazienti adulti (=18 anni, senza limite massimo di età) affetti da LAL Ph+. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. The key secondary objective is represented by the feasibility of patients’ stratification to allo-SCT allocation on the basis of a refined MRD evaluation and on the presence/absence of additional genetic lesions (namely IKZF1 plus CDKN2A/B and/or PAX5).
2. Capability of Blinatumomab to further reduce the MRD levels after Ponatinib induction.
3. CMR or positive not-quantifiable (PNQ) duration.
4. DFS at 1 and 3 years.
5. OS at 1 and 3 years.
6. Cumulative incidence of relapse (CIR).
7. Safety profile.
8. Comparison of patients’ quality of life (QoL) profiles over time by randomization arms.
9. CMR (or PNQ) achievement, duration of CMR, OS and DFS according to the clinical, biological and molecular characteristics at baseline, including type of fusion protein (p190 vs p210) and presence of additional genomic lesions.
10 & 11 please see the Protocol. |
1. Fattibilità della stratificazione dei pazienti all’assegnazione ad allo-SCT sulla base di una valutazione accurata della MMR e sulla presenza/assenza di ulteriori lesioni genetiche (chiamate IKZF1 plus CDKN2A/B e/o PAX5)
2. Capacità del blinatumomab di ridurre ulteriormente i livelli di MMR dopo l’induzione con Ponatinib
3. Durata della CMR o del PNQ
4. DFS ad 1 e 3 anni
5. OS ad 1 e 3 anni
6. CIR
7. Profilo di sicurezza
8. Confronto dei profili di qualità della vita dei pazienti nel tempo in base ai bracci di randomizzazione
9. Raggiungimento di CMR (o PNQ), durata della CMR, OS e DFS in accordo alle caratteristiche cliniche, biologiche e molecolari al baseline, inclusi il tipo di proteina di fusione (p190 vs p210) e la presenza di ulteriori lesioni genomiche
10 e 11 si veda Protocollo. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Pharmacogenomics
Version: 1.0
Date: 28/02/2020
Title: Traslational Research
Objectives: 1. Confronto di GUS over ABL1 as a control gene and comparison of data interpretation. 2. In CMR and PNQ cases, analysis of MRD levels by digital droplet PCR (ddPCR). 3. MRD assessment by IG/TCR (immunoglobulin/T-cell receptor) gene screening. 4. Screening of ABL1 mutations by both Sanger and ddPCR. 5. Flow cytometric evaluation of the spinal fluid at diagnosis 6. Analysis of the TREG compartment (for the experimental arm only).
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Farmacogenomica
Versione: 1.0
Data: 28/02/2020
Titolo: Ricerca Traslazioinale
Obiettivi: 1. Confronto di GUS over ABL1 as a control gene and comparison of data interpretation. 2. In CMR and PNQ cases, analysis of MRD levels by digital droplet PCR (ddPCR). 3. MRD assessment by IG/TCR (immunoglobulin/T-cell receptor) gene screening. 4. Screening of ABL1 mutations by both Sanger and ddPCR. 5. Flow cytometric evaluation of the spinal fluid at diagnosis 6. Analysis of the TREG compartment (for the experimental arm only).
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Signed written informed consent according to ICH/EU/GCP and national local laws.
2. Newly diagnosed adult B-precursor Ph+ ALL patients.
3. WHO performance status less or equal to 2.
4. Age greater or equal to18 years, with no upper age limit.
5. Renal and hepatic function as defined below:
- AST (GOT), ALT (GPT), and AP <2 x upper limit of normal (ULN).
- Total bilirubin <1.5 x ULN.
- Creatinine clearance equal or greater than 50 mL/min.
6. Pancreatic function as defined below:
- Serum amylase less or equal to 1.5 x ULN and serum lipase less or equal to1.5 x ULN.
7. Normal cardiac function.
8. No evidence of CNS leukemia at blinatumomab start.
9. Negative HIV test, negative hepatitis B (HBsAg) and hepatitis C virus (anti-HCV) test.
10. Negative pregnancy test in women of childbearing potential.
11. Bone marrow specimen from primary diagnosis available. |
1. Firma del Consenso Informato scritto in accordo alle normative ICH/EU/GCP e le leggi nazionali.
2. Pazienti adulti affetti da LAL B Ph+ di nuova diagnosi.
3. WHO performance status = 2.
4. Età = 18 anni, senza limite massimo.
5. Funzionalità renale ed epatica come di seguito definite:
- AST (GOT), ALT (GPT), e AP <2 x ULN;
- bilirubina totale <1.5 x ULN;
- Clearance della creatinine uguale o maggiore di 50 mL/min.
6. Funzionalità pancreatica come definite dal seguente criterio:
- amilasi e lipasi sierica = 1.5 x ULN.
7. Funzionalità cardiaca normale.
8. Nessuna evidenza di leucemia del SNC all’inizio del trattamento con blinatumomab.
9. Test HIV negativo, test per epatiti HBV (HBsAg) ed HCV (anti-HCV) negativo.
10. Test di gravidanza negativo per le donne potenzialmente fertili.
11. Campione di midollo osseo dalla diagnosi primaria disponibile. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
• History of or current relevant CNS pathology (ongoing grade =2 epilepsy, seizure, paresis, aphasia, clinically relevant apoplexia, severe brain injuries, dementia, Parkinson’s disease, organic brain syndrome, psychosis).
• Impaired cardiac function, including any one of the following:
- LVEF <45% as determined by MUGA scan or echocardiogram.
- Complete left bundle branch block.
- Use of a cardiac pacemaker.
- ST depression of >1mm in 2 or more leads and/or T wave inversions in 2 or more contiguous leads.
- Congenital long QT syndrome.
- History of or presence of significant ventricular or atrial arrhythmia.
- Clinically significant resting bradycardia (<50 beats per minute).
- QTc >450 msec on screening ECG (using the QTcF formula).
- Right bundle branch block plus left anterior hemiblock, bifascicular block.
- Myocardial infarction within 3 months prior to starting Ponatinib.
- Angina pectoris.
• Other clinically significant vascular and heart disease (e.g., congestive heart failure, uncontrolled hypertension, history of labile hypertension, or history of poor compliance with an antihypertensive regimen).
• Impairment of gastrointestinal (GI) function or GI disease that may significantly alter the absorption of Ponatinib (e.g., ulcerative diseases, uncontrolled nausea, vomiting, diarrhea, malabsorption syndrome, or small bowel resection).
• Uncontrolled hypertriglyceridemia (triglycerides >450 mg/dL).
• Taking medications that are known to be associated with Torsades de Pointes and medications or herbal supplements that are known to be strong inhibitors of CYP3A4 within at least 14 days before the first dose of ponatinib.
• History of or current autoimmune disease.
• Systemic cancer chemotherapy within 2 weeks prior to study.
• Known hypersensitivity to immunoglobulins or to any other component of the study drug formulation.
• Active malignancy other than ALL with the exception of basal cell or squamous cell carcinoma of the skin, or carcinoma "in situ" of the cervix.
• Active infection, any other concurrent disease or medical condition that are deemed to interfere with the conduct of the study as judged by the investigator.
• Nursing women or women of childbearing potential not willing to use an effective form of contraception during participation in the study and at least 3 months thereafter or male patients not willing to ensure effective contraception during participation in the study and at least three months thereafter. |
•Storia di o attuale patologia rilevante del SNC (epilessia di grado =2, crisi epilettiche, paresi, afasia, apoplessia clinicamente rilevante, lesioni cerebrali gravi, demenza, morbo di Parkinson, sindrome cerebrale organica, psicosi).
•Funzionalità cardiaca alterata, inclusi uno dei seguenti:
- LVEF <45% come determinato dalla scansione MUGA o dall'ecocardiogramma.
- Blocco di branca sinistra completo.
- Uso di un pacemaker cardiaco.
- Depressione ST di >1mm in 2 o più leads e/o inversione dell’onda T in 2 o più leads contigui.
- Sindrome congenita del QT lungo.
- Storia di o presenza di significativa aritmia ventricolare o atriale.
- Bradicardia a riposo clinicamente significativa (<50 battiti al minuto).
- QTc >450 msec nel tracciato dell’ECG (utilizzando la formula QTcF).
- Blocco di branca destra più emiblocco anteriore sinistro, blocco bifascicolare.
- Infarto del miocardio entro 3 mesi prima dell’inizio del ponatinib.
- Angina pectoris.
•Altre malattie vascolari e cardiache clinicamente significative (ad esempio, insufficienza cardiaca congestiva, ipertensione incontrollata, storia di ipertensione labile o storia di scarsa conformità con un regime antipertensivo).
•Alterazione della funzionalità gastrointestinale o malattia gastrointestinale che può alterare significativamente l’assorbimento del ponatinib (ad esempio, malattie ulcerative, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o piccola resezione intestinale).
•Ipertrigliceridemia non controllata (trigliceridi >450 mg/dL).
•Assunzione di farmaci noti per essere associate a Torsades de Pointes e di farmaci o integratori a base di erbe noti per essere potenti inibitori del CYP3A4 entro almeno 14 giorni prima della prima dose di ponatinib.
•Storia di o attuale malattia autoimmune.
•Chemioterapia sistemica entro 2 settimane prima dello studio.
•Ipersensibilità conosciuta alle immunoglobuline o a qualsiasi altro componente della formulazione del farmaco in studio.
•Altra neoplasia attiva oltre la LAL ad eccezione del carcinoma della pelle basocellulare o a cellule squamose o del carcinoma "in situ" della cervice.
•Infezione attiva, qualsiasi altra malattia o condizione medica che possa interferire con lo svolgimento dello studio a giudizio dello sperimentatore.
•Donne che allattano o donne potenzialmente fertili che non sono disposte ad utilizzare una forma efficace di contraccezione durante la partecipazione allo studio e per almeno 3 mesi dal termine, oppure pazienti maschi non disposti a garantire una contraccezione efficace durante la partecipazione allo studio e per almeno i 3 mesi successivi. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint of this study is to evaluate the efficacy of a sequential approach based on the administration of Ponatinib plus and Blinatumomab vs chemotherapy combined with Imatinib, in terms of (EFS), a composite endpoint, with events defined as: non achievement of MRD negativity (CMR or PNQ), deaths for any reason, toxicity and resistance (due or not to an ABL1 mutation development) in adult Ph+ ALL (=18 years, no upper age limit). |
| L'endpoint primario di questo studio è valutare l'efficacia di un approccio sequenziale basato sulla somministrazione di Ponatinib plus e Blinatumomab vs chemioterapia combinata con Imatinib, in termini di (EFS), un endpoint composito, con eventi definiti come: mancato raggiungimento della negatività MRD (CMR o PNQ), decessi per qualsiasi motivo, tossicità e resistenza (dovute o meno allo sviluppo di una mutazione ABL1) nella LLA Ph + adulta (=18 anni, nessun limite superiore di età). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At the beginning and at the end of the study |
| All'inizio e alla fine dello studio. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• The feasibility of patients’ stratification to allo-SCT allocation on the basis of a refined MRD evaluation and on the presence/absence of IKZF1-plus).
• Capability of Blinatumomab to further reduce the MRD levels after Ponatinib induction.
• CMR or PNQ duration.
• DFS at 1 and 3 years.
• OS at 1 and 3 years.
• CIR.
• Safety profile. Safety profile in terms of incidence of grade =3 CTC-NCI side effects and toxicities.
• Comparison of patients’ quality of life (QoL) profiles over time by randomization arms. |
• La fattibilità della stratificazione dei pazienti per l'allocazione allo-SCT sulla base di una raffinata valutazione MRD e sulla presenza / assenza di IKZF1-plus.
• Capacità di Blinatumomab di ridurre ulteriormente i livelli di MRD dopo l'induzione di Ponatinib.
• Durata CMR o PNQ.
• DFS a 1 e 3 anni.
• OS a 1 e 3 anni.
• CIR.
• Profilo di sicurezza. Profilo di sicurezza in termini di incidenza di effetti collaterali e tossicità CTC-NCI di grado =3.
• Confronto dei profili della qualità di vita (QoL) dei pazienti nel tempo per bracci di randomizzazione. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At 1and 3 years. |
| Ad 1 e a 3 anni. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | Yes |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 66 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| Last Visit Last Subject |
| Ultima visita dell'ultimo paziente |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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