| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Chronic schizophrenia |
| Schizofrenia cronica |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Chronic schizophrenia |
| Schizofrenia cronica |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Psychiatry and Psychology [F] - Mental Disorders [F03] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10039626 |
| E.1.2 | Term | Schizophrenia |
| E.1.2 | System Organ Class | 10037175 - Psychiatric disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Safety: To evaluate the safety and tolerability (including EEG and ECG effects) of an oral dose of evenamide
of 30 mg bid [60 mg/day]), achieved after a 1-week titration starting with 15 mg bid, compared to placebo, in
patients with schizophrenia who are being treated with stable doses of antipsychotic medication (aripiprazole,
clozapine, quetiapine, olanzapine, paliperidone or risperidone).
• Efficacy: To evaluate the efficacy of evenamide at a dose of 30 mg bid, achieved after a 1-week titration
starting with 15 mg bid, compared to placebo, based on improvements in symptoms of schizophrenia, as
assessed by the Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) total score. |
Sicurezza: Valutare la sicurezza e tollerabilità (inclusi gli effetti su EEG e ECG), di una dose orale di evenamide di 30 mg/bid [60 mg al giorno], raggiunta dopo una settimana di titolazione partendo da 15 mg bid, in confronto al placebo, in pazienti con schizofrenia in trattamentoa dosi stabili di un farmaco antipsicotico (aripiprazolo, clozapina, quetiapina,olanzapina o risperidone).
Efficacia: valutare l'efficacia di evenamide ad una dose di 30mg bid, raggiunta dopo una settimana di titolazione partendo da 15 mg bid, in confronto al placebo, basata sui miglioramenti dei sintomi della schizofrenia, valutati attraverso la Scala dei Sintomi Positivi e Negativi (PANSS) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate the efficacy of evenamide at a dose of 30 mg bid, achieved after a 1-week titration starting with 15 mg bid, compared to placebo, based on improvements in symptoms of schizophrenia, as assessed by the Clinical Global Impression - Severity of illness (CGI-S) and as assessed by the CGI - Change from baseline (CGI-C);
To determine the multiple-dose pharmacokinetics (PK) of evenamide and its major metabolite, (3-butoxy-phenyl)-acetic acid, at a dose of 30 mg bid;
To determine the effect of evenamide, compared to placebo, on daily functioning, based on improvements on the Strauss-Carpenter Level of Functioning (LOF) scale;
To determine the patient’s satisfaction with the study medication, compared to their previous treatment, based on improvements on the Medication Satisfaction Questionnaire (MSQ). |
• Valutare l’efficacia della dose di evenamide di 30 mg due volte al giorno, raggiunta dopo una titolazione di una settimana a partire dalla dose di 15 mg due volte al giorno, rispetto al placebo, in base ai miglioramenti nei sintomi della schizofrenia, come valutato con la Clinical Global Impression - Severity of Illness (CGI -S), e come valutato con la Clinical Global Impression - Change from baseline (CGI-C).
• Determinare la farmacocinetica (PK) a dosi multiple di evenamide e del suo metabolita principale, l’acido 3-butossi-fenil acetico, alla dose di 30 mg due volte al giorno.
• Determinare l’effetto di evenamide, rispetto al placebo, nelle attività quotidiane, in base ai miglioramenti osservati nella scala LOF (Strauss-Carpenter Level of Functioning);
• Determinare la soddisfazione del paziente riguardo al trattamento ricevuto, rispetto al trattamento precedente, in base ai miglioramenti sul questionario Medication Satisfaction Questionnaire (MSQ). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
-Age - 18 years, or older
-Female subjects must have a negative pregnancy test at the screening visit and at baseline and must not be lactating (If of childbearing potential, the subject must use a highly effective method of contraception (i.e., a method that can achieve a failure rate of less than 1% per year when used consistently and correctly) during the trial, from at least 28 days before the first dose until the final follow-up visit. A woman is considered to be of non-childbearing potential if she is post-menopausal , or has no uterus, ovaries or fallopian tubes. Women who are taking hormone replacement therapy (HRT) must use contraception during the trial.)
- Male subjects who are not sterilized must agree to not have sex without using a condom, if their partner
is a woman of childbearing potential, during the trial (from the first dose until the final follow-up visit). Male subjects must also agree not to attempt to father a child and must not donate sperm from the first dose until the final follow-up visit.
- Body mass index (BMI) of at least 17.5 and less than 35.
-Has a current diagnosis of schizophrenia in accordance with DSM-5. Other Axis-I disorders may be present only as lifetime diagnoses if they are not relevant to the current episode of schizophrenia.
-Has been treated with antipsychotics for at least 2 years.
-Has a total score on the PANSS =70 and =85.
-Has a score of 4 (moderate) or more on at least 2 of the following 4 core symptoms of psychosis: conceptual disorganization, hallucinatory behavior, suspiciousness and unusual thought content; and a total score of at least 20 on the combined total of the 4 core items and the following 3 additional positive symptoms items: grandiosity, hostility, and excitement (based on the PANSS descriptions).
-Has a Clinical Global Impression – Severity of disease (CGI-S) rating of moderately, moderately severely, or severely ill (score of 4, 5 or 6).
-Needs antipsychotic treatment and is currently receiving a stable dose (minimally for 4 weeks prior to screening) of aripiprazole, clozapine, quetiapine, olanzapine, paliperidone, or risperidone (at least 2 mg risperidone dose-equivalent).
-Current symptoms have been stably present for at least one month
-Patient has provided written informed consent prior to participating in the study.
-Patient is able to take oral medication and is willing to complete all protocol-defined aspects of the study.
-Patient resides at home or in a residential care facility with a caregiver who is available to ensure compliance with dosing and scheduled office visits.
-Patient agrees to be hospitalized overnight if required for trial purposes or if the investigator deems it
necessary to ensure the safety of the patient.
-If taking clozapine, patient agrees to blood monitoring (venipuncture for measuring ANC) weekly during their first 6 months of clozapine treatment, every 2 weeks from 6 to 12 months, and every 4 weeks after 12 months of treatment. |
-Età pari o superiore a 18 anni.
-I soggetti di sesso femminile devono presentare un test di gravidanza negativo alla visita di screening e alla visita basale, e non devono essere in allattamento. (Se in età fertile, deve essere utilizzato un metodo di contraccezione altamente efficace(ad esempio, un metodo con margine di fallimento inferiore all’1% all’anno se utilizzato in modo sistematico e corretto) durante lo studio clinico, e da almeno 28 giorni prima della primadose fino alla visita di follow-up finale. Una donna è considerata non in età fertile se soddisfa uno dei seguenti criteri:è in menopausa,non ha utero, ovaie o tube di Falloppio. Le donne che seguono la terapia ormonale sostitutiva (TOS) devono usare la contraccezione durante lo studio clinico.
-I soggetti di sesso maschile non sterilizzati devono accettare di non avere rapporti sessuali senza l’uso del preservativo, se il partner è una donna in età fertile, durante lo studio clinico (dalla prima dose fino alla visita finale di follow-up) e di non cercare di concepire un figlio e non devono donare lo sperma, nel periodo che va dalla dose iniziale fino alla visita finale di follow-up.
L’indice di massa corporea (BMI) deve essere di almeno 17.5 e inferiore a 35.
-Diagnosi di schizofrenia ai sensi del DSM-5. Possono essere presenti altri disturbi dell’Asse-I solo come diagnosi a vita, se non sono rilevanti per l’episodio corrente di schizofrenia.
-Trattamento con antipsicotici da almeno 2 anni.
-Punteggio totale della scala PANSS =70 e =85.
-Punteggio di 4 (moderato) o più su almeno 2 dei seguenti 4 sintomi core di psicosi: disorganizzazione concettuale, comportamento allucinatorio, sospettosità e pensieri inusuali; e almeno un punteggio di 20 nel totale combinato dei 4 sintomi core più i seguenti 3 sintomi positivi: grandiosità, ostilità, e eccitazione (come da descrizione della descrizione PANSS)
-Valutazione dell'impressione clinica globale - gravità della malattia (CGI-S) moderata, moderatamente grave o grave (punteggio di 4, 5 o 6).
-Necessità di trattamento antipsicotico a dose stabile (almeno da 4 settimane prima dello screening) con aripiprazolo, clozapina, quetiapina, olanzapina, paliperidone o risperidone (ad una dose-equivalente di risperidone di almeno 2 mg).
-I sintomi correnti sono stabilmente presenti da almeno un mese.
-l paziente ha fornito consenso informato scritto prima di partecipare allo studio .
-Il paziente è in grado di assumere farmaci per via orale ed è disposto a completare tutti gli aspetti definiti dal protocollo.
-Il paziente risiede presso il suo domicilio o in una struttura residenziale di assistenza con un caregiver che aiuti a garantire l’aderenza al trattamento e il rispetto degli appuntamenti per le visite ambulatoriali programmate
-Il paziente accetta di essere ricoverato in ospedale, se richiesto ai fini dello studio clinico o se lo sperimentatore lo ritiene necessario per garantire la sicurezza del paziente.
-Se assume clozapina, il paziente deve accettare il monitoraggio dei neutrofili (ANC) tramite puntura venosa, settimanalmente durante i primi sei mesi dall’inizio del trattamento con clozapina, ogni due settimane da 6 a 12 mesi ed ogni 4 settimane dopo i 12 mesi. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- DSM-5 diagnosis of schizophreniform disorder (295.40), schizoaffective disorder (295.70), or other primary psychiatric diagnosis, such as bipolar disorder or major depressive disorder. (Comorbid depression will be assessed at screening and baseline using the Calgary Depression Scale for Schizophrenia [CDSS]. A score of 7 or higher will be exclusionary.)
- History (within three months of study entry) or current diagnosis of Substance Use Disorder as defined by the DSM-5 criteria, with a severity of ‘moderate’ or ‘severe’, or patient is currently abusing drugs or alcohol or has done so in the past year. A history of nicotine or caffeine dependence is acceptable.
- Severity of current episode of psychosis requires that the patient be hospitalized. Patients who are chronically hospitalized or in psychiatric day-care, whose hospitalization is for logistic reasons and not due to the severity of their illness, will be eligible for the study.
- Has a score of 6 (severe) or higher in 2 or more of the following 4 core symptoms of piscosis: conceptual disorganization, hallucinatory behavior, suspiciousness and unusual thought content (derived from PANSS).
- Severity of psicosis is rated severe or higher (CGI-S of 7).
- History or current diagnosis of other psychiatric disorders (Axis I diagnosis) or behavioral disorders that could interfere with the conduct or interpretation of the trial.
- Known suicidal risk. Patients who have exhibited suicidal behavior within the past 6 months, as indicated by an actual attempt, interrupted attempt, aborted attempt, or preparatory acts will be excluded from participating in the trial. In making the assessment of suicidal risk, the Investigator should take into account the ratings on the C-SSRS (based on the past 1 month), with a ‘YES’ response on the Suicidal Ideation Item 4 or Item 5, or a ‘YES’ response on any of the five C-SSRS Suicidal Behavior items being exclusionary.
- “Treatment resistant” defined significant persistent symptoms of schizophrenia after adequate doses of two standard antipsychotic medications (from two different chemical classes, including at least one atypical antipsychotic) following 6 weeks of treatment with each at adequate doses. Treatment resistant patients on clozapine for at least 6 months will be permitted if they have shown minimal improvement in the Investigator’s judgement. |
- Diagnosi ai sensi del DSM-5 del disturbo schizofrenico (295.40), disturbo schizoaffettivo (295.70) o ogni altra diagnosi psichiatrica primaria, come il disturbo bipolare o il disturbo depressivo maggiore. [La depressione sarà valutata allo screening e al basale usando la scala CDSS (Calgary Depression Scale for Schizophrenia). Vengono esclusi pazienti con un punteggio uguale o superiore a 7].
- Anamnesi (nei tre mesi precedenti all’ingresso nello studio) o diagnosi attuale di Disturbo da Uso di Sostanze come definito dai criteri DSM-5, di gravità pari a “moderato” o “grave”, o corrente abuso di droghe o alcol o nell’anno precedente. L’anamnesi di dipendenza da nicotina o caffeina è accettabile
- Episodio attuale di psicosi di gravità tale da richiedere il ricovero ospedaliero del paziente. I pazienti cronicamente ricoverati, o in una struttura di assistenza psichiatrica per ragioni logistiche e non per la gravità della malattia, sono eleggibili in questo studio.
- Ha un punteggio di 6 (severo) o più alto in 2 o più dei seguenti 4 sintomi core della piscosi: disorganizzazione concettuale, comportamento allucinatorio, sospettosità e contenuti del pensieri insoliti (derivato dalla PANSS)
- Gravità della psicosi valutata come molto grave (punteggio CGI-S di 7).
- Anamnesi o diagnosi corrente di altri disturbi psichiatrici (diagnosi di Asse I) o disturbi comportamentali che potrebbero interferire con la conduzione o l’interpretazione dello studio.
- Rischio suicidario noto. I pazienti che hanno mostrato comportamenti suicidi entro gli ultimi 6 mesi, come indicato da tentativi effettivi, tentativi sospesi o atti preparatori, sono esclusi dalla partecipazione allo studio. Nel fare la valutazione del rischio suicidario, l’Investigatore dovrà tenere in considerazione il risultato del C-SSRS (basato su 1 mese precedente), che con una risposta positiva sull’Ideazione del Suicidio – punto 4 o 5, o una risposta positiva su uno dei 5 punti del CSSR-S Comportamento Suicida, porteranno all’esclusione del paziente.
- “Resistenza al trattamento”, definita come presenza di sintomi persistenti significativi della schizofrenia nonostante la somministrazione di adeguate dosi di due farmaci antipsicotici standard (da due classi chimiche differenti, incluso almeno un antipsicotico atipico), dopo 6 settimane di trattamento con ognuno, somministrato a dosi adeguate. I pazienti resistenti al trattamento, trattati con clozapina da almeno 6 mesi sono eleggibili se mostrano un miglioramento minimo secondo il giudizio dello sperimentatore. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
• Safety: To evaluate the safety and tolerability (including EEG and ECG effects) of an oral dose of evenamide
of 30 mg bid [60 mg/day]), achieved after a 1-week titration starting with 15 mg bid, compared to placebo, in
patients with schizophrenia who are being treated with stable doses of antipsychotic medication (aripiprazole,
clozapine, quetiapine, olanzapine, paliperidone or risperidone).
• Efficacy: To evaluate the efficacy of evenamide at a dose of 30 mg bid, achieved after a 1-week titration
starting with 15 mg bid, compared to placebo, based on improvements in symptoms of schizophrenia, as
assessed by the Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) total score |
• Sicurezza: Valutare la sicurezza e la tollerabilità (inclusi gli effetti elettroencefalografici ed elettrocardiografici) di una dose orale di evenamide di 30 mg due volte al giorno [60 mg al giorno], raggiunta dopo una titolazione di una settimana a partire dalla dose di 15 mg due volte al giorno, rispetto al placebo, in pazienti affetti da schizofrenia trattati con dosi stabili di un farmaco antipsicotico (aripiprazolo, clozapina, quetiapina, olanzapina, paliperidone o risperidone).
• Efficacia: Valutare l’efficacia dell’evenamide alla dose di 30 mg due volte al giorno, raggiunta dopo una titolazione di una settimana a partire dalla dose di 15 mg due volte al giorno, rispetto al placebo, in base ai miglioramenti nei sintomi della schizofrenia, come valutato dal punteggio totale della Positive and Negative Syndrome Scale PANSS . |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Tolerability and EEG effects |
| Tollerabilità e effetti di EEG |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 22 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| India |
| Croatia |
| Germany |
| Italy |
| Romania |
| United Kingdom |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The “end of trial” will be considered to be the date of completion of any follow-up monitoring and data collection after the last patient completes his/her last visit in the study. |
| La "fine della sperimentazione" sarà considerata la data dell'ultima raccolta dati al termine di tutte le visite di monitoraggio di follow-up, dopo che l'ultimo paziente ha completato la sua ultima visita dello studio. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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