| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Neuroendocrine Tumours |
| Tumori neuroendocrini |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Neuroendocrine Tumours |
| Tumori neuroendocrini |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10052399 |
| E.1.2 | Term | Neuroendocrine tumour |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the anti-tumour activity of surufatinib in patients with low-to intermediate-grade (Grade 1 or Grade 2), well differentiated NET |
| Valutare l’attività antitumorale di surufatinib in pazienti con NET ben differenziati, di grado basso-intermedio (grado 1 o grado 2) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To characterise the PK of surufatinib in patients with NET
- To evaluate the effect of surufatinib on cardiac repolarisation, as detected by
changes in ECG QTc, and the potential relationship with surufatinib plasma
concentrations
- To further characterise the antitumour activity of surufatinib in patients with NET
- Cohort D only: To evaluate the effects of repeat dosing of surufatinib on the
single-dose PK of CYP3A4, P-gp, and BCRP) substrates in patients with NET
- To evaluate the safety and tolerability of surufatinib in patients with NET |
- Caratterizzare la farmacocinetica (PK) di surufatinib in pazienti con NET
- Valutare l’effetto di surufatinib sulla ripolarizzazione cardiaca, come rilevato in base alle variazioni negli intervalli QT corretti (QTc) all’elettrocardiogramma (ECG), nonché la potenziale relazione con le concentrazioni plasmatiche di surufatinib
- Caratterizzare ulteriormente l’attività antitumorale di surufatinib in pazienti con NET
- (Solo Coorte D): valutare gli effetti della somministrazione ripetuta di surufatinib sulla PK a dose singola dei substrati del citocromo P450 (CYP)3A4, della glicoproteina-P (P-gp) e della proteina di resistenza del carcinoma mammario (BCRP) in
pazienti con NET
-Valutare la sicurezza e la tollerabilità di surufatinib in pazienti con NET |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Other types of substudies
Specify title, date and version of each substudy with relative objectives: Cohort D (Drug-Drug Interaction [DDI] Sub-Study): The primary objective of this cohort is to investigate the potential DDI between surufatinib and a drug cocktail containing selective probes of CYP3A4 (midazolam), P-gp (fexofenadine), and BCRP (rosuvastatin) substrates.
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Altre tipologie di sottostudi
specificare il titolo, la data e la versione di ogni sottostudio con i relativi obiettivi: Coorte D (Drug-Drug Interaction [DDI] Sub-Study): l'obiettivo primario di questa coorte è di indagare la potenziale interazione tra farmaci (DDI) tra surufatinib e il cocktail di farmaci contenenti substrati selettivi di CYP3A4 (midazolam), P-gp (Fexofenadina) e BCRP (rosuvastatina)
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Has histologically or cytologically documented, locally advanced, or metastatic NET and has progressed on at least 1 prior line of therapy, but no more than 3 therapies:
a. Cohort A: NET of lung origin
b. Cohort B: NET of small bowel origin
c. Cohort C: NET of non-small bowel, non-pancreas, and non-lung origin
d. Cohort D (DDI substudy): NET of any origin
2. Has radiologic evidence of progressive tumour within 12 months of study enrolment
3. Is willing and able to provide informed consent
4. Is =18 years of age
5. Has measurable lesions according to RECIST Version 1.1
6. Has absolute neutrophil count of = 1.5×109/L, platelet count of = 100×109/L, and haemoglobin = 9 g/dL
7. Has serum total bilirubin <1.5 times the upper limit of normal (ULN)
8. Has proteinuria <2+ by urinalysis, or 24-hour urine collection =1 g of protein, or urine protein: urine-creatinine ratio =1.9
9. Has alanine aminotransferase (ALT), AST, or alkaline phosphatase levels = 2.5 times the ULN
a. Patients with known liver metastases may have ALT, AST, and ALP = 3× the ULN 10. Has serum creatinine <1.5 times ULN or creatinine clearance = 60 mL/min
11. International normalised ratio (INR) >1.5 or activated partial thromboplastin time (aPTT) >1.5×ULN
12. Has an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 or 1
13. Female patients of childbearing potential and male patients with partners of childbearing potential agree to use a highly effective form(s) of contraception that results in a low failure rate (<1% per year) when used consistently and correctly, starting during the screening period, continuing throughout the entire study period, and for 90 days after taking the last dose of study drug. Such methods include oral hormonal contraception (combined estrogen/progestogen or progestogen only) or highly effective non-oral hormonal contraception (e.g., Depo-Provera and Implanon) associated with inhibition of ovulation together with a barrier method (e.g., diaphragm, always containing a spermicide), intrauterine device, intrauterine hormone-releasing system, bilateral tubal ligation, vasectomized partner, or sexual abstinence in line with the preferred and usual lifestyle of the subject. Oral and non-oral hormonal contraception should always be combined with an additional contraceptive method (i.e., barrier method) because of a potential interaction with the study drug. The same criteria are applicable to male patients involved in this clinical study if they have a partner of childbirth potential, and male patients must always use a condom. |
1.Ha NET documentata istologicamente o citologicamente, localmente avanzata o metastatica e ha registrato progressi su almeno 1 linea di terapia precedente, ma non più di 3 terapie:
a. coorte A: NET di origine polmonare
b. Coorte B: NET di intestino tenue
c. coorte C: NET di origine non intestinale, non infettiva e non polmonare
d. coorte D (sottostudio DDI): NET di qualsiasi origine
2. Ha evidenza radiologica di tumore progressivo entro 12 mesi dall'arruolamento allo studio
3. E’ disposto e in grado di fornire il consenso informato
4. Ha = 18 anni
5. Presenta lesioni misurabili secondo la versione 1.1 del RECIST
6. Conta dei neutrofili in assoluto = 1,5 109/L, conta delle piastrine di = 100 109/L ed emoglobina = 9 g/dL
7. Ha una bilirubina totale sierica pari a 1,5 volte il limite superiore della normale (ULN)
8. Ha proteinuria <2+ mediante analisi delle urine, o raccolta di urina 24 ore =1 g di
proteine, o proteine delle urine: rapporto urina-creatinina =1.9
9. Ha alanina aminotransferasi (ALT), AST o fosfatasi alcalina livelli = 2,5 volte l'ULNa. I pazienti con metastasi epatiche note possono avere ALT, AST e ALP=3 l'ULN
10. Ha creatinina nel siero 1,5 volte ULN o clearance creatinina =60mL/min
11. Rapporto normalizzato internazionale (INR) >1,5 o parziale attivato tempo di
tromboplastina (aPTT) > 1,5 ULN
12. Prestazioni del gruppo oncologico cooperativo orientale (ECOG) stato di 0 o 1
13. Le pazienti in età fertile e i pazienti di sesso maschile con partner in età fertile accettano di utilizzare una forma (o forme) di contraccezione altamente efficace che si traduce in un basso tasso di fallimento (1% all'anno) se usata in modo coerente e corretto, a partire dal periodo di screening, per tutto il periodo di studio e per 90 giorni dopo l'assunzione dell'ultima dose di farmaco in esame. Tali metodi comprendono la contraccezione ormonale orale (solo estrogeni/progestogeni combinati o progestogeni) o contraccezione ormonale non orale altamente efficace (ad esempio, Depo-Provera e Implanon) associato con inibizione dell'ovulazione insieme con un metodo di barriera (ad
esempio, diaframma, sempre contenente uno spermicida), dispositivo intrauterino, ormone intrauterino-sistema di rilascio, legatura tubarica bilaterale, partner vasectomizzato o astinenza sessuale in linea con lo stile di vita preferito e usuale del soggetto. Contraccezione ormonale orale e non orale dovrebbe sempre essere combinato con un
metodo contraccettivo (cioè metodo barriera) a causa di una potenziale interazione con il farmaco in esame. Gli stessi criteri sono applicabili ai pazienti di sesso maschile coinvolti in questo studio clinico se hanno un partner di potenziale di parto, e i pazienti di sesso maschile devono sempre utilizzare un preservativo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Has an AE due to previous anti-tumour therapy that has not recovered to =CTCAE Grade 1, except alopecia and peripheral neurotoxicity with = CTCAE Grade 2 caused by platinum chemotherapy
2. Major surgery within previous 4 weeks or radiation therapy within 2 weeks prior to the start of treatment. Prior palliative radiotherapy for metastatic lesions is permitted if there is at least one measurable lesion that has not been irradiated.
3. Prior VEGF/VEGFR-targeted therapy
4. Has uncontrollable hypertension, defined as systolic blood pressure =140 mmHg and/or diastolic blood pressure =90 mmHg, despite antihypertensive medication
5. PT/INR >1.5 or activated partial thromboplastin time (aPTT) >1.5×ULN. For patients on Coumadin or coumadin-like products, please refer to Section 7.3.3)
6. Has gastrointestinal disease or condition within 6 months prior to first dose that investigators suspect may affect drug absorption, including, but not limited to, active gastric and duodenal ulcers, ulcerative colitis and other digestive disease, gastrointestinal tumour with active bleeding, or other gastrointestinal conditions that
could, in the investigators judgment, result in bleeding or perforation
7. Has a history or presence of a serious haemorrhage (>30 mL within 3 months) or haemoptysis (>5 mL blood within 4 weeks) within 6 months of first dose of study drug
8. Has clinically significant cardiovascular disease, including, but not limited to, acute myocardial infarction within 6 months prior to enrolment, severe/unstable angina pectoris or coronary artery bypass grafting, congestive heart failure =2 according to the New York Heart Association classification, ventricular arrhythmia that needs drug treatment, and left ventricular ejection fraction (LVEF) <50%
9. Has a mean corrected QT interval by Fridericia (QTcF) =480 ms
10. Has brain metastases and/or spinal cord compression untreated with surgery and/or radiotherapy, and without clinical imaging evidence of stable disease (SD) for 14 days or longer; patients requiring steroids within 4 weeks prior to start of study treatment will be excluded
11. Has a high risk of bleeding at screening due to tumour invasion into major vessels, such as pulmonary artery, the superior vena cava, or the inferior vena cava, as determined by investigators
12. Has arterial thrombosis or deep venous thrombosis within 6 months prior to first dosing, or thromboembolic events (including stroke and/or transient ischaemic attack) within 6 months prior to first dose of study drug
13. Use of strong inducers or inhibitors of CYP3A4 within 2 weeks before the first dose of surufatinib
14. For Cohort D, use of medications that are known substrates, inhibitors, or inducers of CYP3A or substrates of P-gp or BCRP within 3 weeks before the first dose of the drug cocktail
15. Prior history of other cancer except those treated with curative intent for in situ non-melanoma skin cancer, breast, or cervical cancer, or those treated with curative intent and no evidence of disease in the last 5 years prior to enrolment in the study
16. Has a clinically meaningful ongoing infection
17. Has clinical symptoms consistent with pancreatitis
18. Has a history of allergies to any ingredient of surufatinib or its capsule shell,
including tartrazine (E 102) |
1. Ha una AE dovuta a una precedente terapia antitumorale che non si è ripresa =grado 1 della CTCAE, tranne l'alopecia e la neurotossicità periferica con = CTCAE Grado 2 causato da chemioterapia al platino
2. Interventi chirurgici gravi nelle 4 settimane precedenti o radioterapia entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento. Radioterapia palliativa precedente per lesioni metastatiche sono ammesse se esiste almeno una lesione misurabile che non è stato irradiata.
3. Terapia preventiva mirata alla VEGF/VEGFR
4. Ha ipertensione incontrollabile, definita come pressione sanguigna sistolica =140 mmHg e/o pressione sanguigna diastolica =90 mmHg, nonostante terapia antiipertensiva
5. PT/INR >1,5 o tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT) >1,5 ULN. Per i pazienti con Coumadin o prodotti simili, consultare la Sezione 7.3.3)
6. Ha una malattia o una condizione gastrointestinale nei 6 mesi precedenti la prima dose che i medici sospettano possa influire sull'assorbimento dei farmaci, tra cui: ma non solo, ulcere gastriche e duodenali attive, colite ulcerosa e altre malattie digestive, tumore gastrointestinale con attivo sanguinamento, o altre condizioni gastrointestinali che potrebbero, nel giudizio dei medici, provocare sanguinamento o perforazione
7. Ha una storia o presenza di una grave emorragia (>30 mL in 3mesi) o emopoiesi (>5 mL di sangue in 4 settimane) entro 6 mesi della prima dose del farmaco in esame
8. Ha malattie cardiovascolari clinicamente significative, tra cui, ma non limitato a, infarto miocardico acuto nei 6 mesi precedenti arruolamento, grave/instabile angina pectoris o bypass coronarico, insufficienza cardiaca congestizia =2 secondo Classificazione NYHA, aritmia ventricolare che ha bisogno di trattamento farmacologico e
frazione di espulsione ventricolare sinistra (LVEF) <50%
9. Ha un intervallo QT medio corretto di Fridericia (Qtcf) =480 ms
10. Ha metastasi cerebrali e/o compressione del midollo spinale non trattate con chirurgia e/o radioterapia, e senza evidenza di imaging clinico di malattia stabile (SD) per 14 giorni o più; pazienti che richiedono steroidi entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento di studio sarà escluso
11. Ha un alto rischio di sanguinamento allo screening a causa di invasione del tumore in vasi principali, come l'arteria polmonare, la vena cava superiore, o la vena cava inferiore, come determinato dai medici
12. Ha trombosi arteriosa o trombosi venosa profonda entro 6 mesi prima della prima somministrazione o eventi tromboembolici (compresi ictus e/o attacco ischemico transitorio) nei 6 mesi precedenti la prima dose del farmaco in studio
13. Uso di forti induttori o inibitori di CYP3A4 nelle due settimane precedenti la prima dose di surufatinib
14. Per la coorte D, uso di farmaci che sono substrati noti, inibitori o induttori di CYP3A o substrati di P-gp o BCRP entro 3 settimane prima della prima dose del cocktail di farmaci
15. Storia precedente di altri tumori, ad eccezione di quelli trattati con intento curativo per il cancro della pelle in situ non melanoma, al seno o al collo dell'utero, o trattati con intento curativo e senza evidenza di malattia negli ultimi 5 anni prima dell’arruolamento allo studio
16. Ha un'infezione clinicamente significativa in corso
17. Presenta sintomi clinici compatibili con la pancreatite
18. Ha una storia di allergie a qualsiasi ingrediente del surufatinib o al rivestimento della capsula, compresa la tartrazina (E 102) |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Disease Control Rate (DCR) |
| Tasso di controllo della malattia |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Observed plasma concentrations, estimated population PK, and exposure parameters of surufatinib
- QTc and plasma concentrations of surufatinib at specified time points
- Additional efficacy endpoints
• Objective Response Rate (ORR)
• Time to Response (TTR)
• Duration of Response (DoR)
• Progressive-Free Survival (PFS)
- Cohort D only: Exposure parameters of CYP3A4, P-gp, and BCRP
substrates
- Safety assessments include:
• Frequency and severity of AEs
• Physical examination findings
• Vital signs
• Laboratory tests
• ECG
• Echocardiograms/MUGA |
- Concentrazioni plasmatiche osservate, PK di popolazione stimata e parametri di esposizione di surufatinib
- QTc e concentrazioni plasmatiche di surufatinib in corrispondenza di specifici time point
- Tasso di risposta obiettiva, tempo alla risposta, durata della risposta e Progressive-Free Survival PFS
- Solo coorte D: Parametri di esposizione dei substrati di CYP3A4, P-gp e BCRP
- Le valutazioni di sicurezza includono:
- Frequenza e gravità degli eventi avversi
- Risultati dell’esame obiettivo
- Segni vitali
- Test di laboratorio
- ECG
- MUGA (Ecocardiogramma/scansione con acquisizione a gate multipli) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
PK Plasma Sampling: Day (-1 & -2) & at specific timepoints as per Schedule of Events (SOE)
ECG for QTc Evaluation: At pre & post-dose on Cycle 1 Day 1 and Cycle 1 Day 15 (+1 week) at specific time points given in SOE
ORR: Time to attain best overall response or CR or PR per RECIST Version 1.1
TTR: Time between the start date of study drug until first documented response (CR or PR) according to RECIST Version 1.1
DoR: Timepoint at which the objective response reaches CR or PR, whichever comes first, until the occurrence of PD or death
PFS: Time from the start of study drug to date of objective disease progression as defined by RECIST Version 1.1 or death, whichever comes first.
Echocardiogram/MUGA: At screening, Every 12 weeks (±7 days) after the first dose
AEs, SAEs: Screening, EOT |
| Campionamento PK del plasma : Giorno (-1&-2) & a specifici intervalli secondo SOE; ECG per valutazione delle Qtc: pre/ post-dose nel Ciclo 1 Giorno 1 e Ciclo 1 Giorno 15 (+1 sett ad intervalli specifici indicati nella SOE ORR: Tempo per raggiungere la migliore risposta generale o CR o PR per RECIST V1.1; TTR: tempo che intercorre tra la data di inizio dello studio e la prima risposta documentata (CR o PR) secondo RECIST v1.1 DoR: Periodo di tempo entro il quale la risposta raggiunge CR o PR, a seconda di quale sia la prima, fino a PD o morte; PFS: Tempo da inizio farmaco di studio fino a progressione malattia come definita da RECIST V1.1 o morte, a seconda di quale si verifica prima. ECG/MUGA: Allo screening, Ogni 12 settimane ( 7 giorni) dopo la prima dose; AEs, SAEs: Screening, EOT |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Tolerability, Drug-drug interaction (DDI) |
| Tollerabilità, Interazione tra farmaci (DDI) |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 17 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Norway |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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