| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Moderate to severe Cholestatic pruritus with primary biliary cholangitis (PBC). |
| Prurito colestásico de moderado a grave con colangitis biliar primaria (CBP). |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Moderate to Severe itch (Pruritus) in patients with primary biliary cholangitis (PBC) |
| Prurito de moderado a grave en pacientes con colangitis biliar primaria (CBP) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Digestive System Diseases [C06] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 24.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10064190 |
| E.1.2 | Term | Cholestatic pruritus |
| E.1.2 | System Organ Class | 10040785 - Skin and subcutaneous tissue disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10080429 |
| E.1.2 | Term | Primary biliary cholangitis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10019805 - Hepatobiliary disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To investigate the effect of treatment with oral linerixibat compared with placebo on itch in PBC patients with cholestatic pruritus over 24 weeks (Part A) |
| Estudiar el efecto del tratamiento con linerixibat oral comparado con placebo sobre el picor en pacientes con CBP que padecen prurito colestásico a lo largo de 24 semanas (Parte A) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate the early effects of oral linerixibat compared to placebo on itch in PBC patients with cholestatic pruritus (Part A)
To characterize the effects of treatment with oral linerixibat compared with placebo on health related QoL(Part A)
To evaluate the effects of 24 weeks of treatment with oral linerixibat compared to placebo on itch response rates in PBC patients with cholestatic pruritus (Part A)
To investigate the treatment effect of oral linerixibat compared with placebo on Patient’s Global Impression of Severity (PGI-S) and Patient’s Global Impression of Change (PGI-C) throughout the treatment period (Part A)
To evaluate the effects of treatment with linerixibat on markers of PBC disease activity and progression (Part A )
Safety
To evaluate the safety of oral linerixibat compared with placebo (Part A and Part B) |
Evaluar los primeros efectos de linerixibat oral en comparación con placebo sobre el picor en pacientes con CBP que padecen prurito colestásico (Parte A).
Caracterizar los efectos del tratamiento con linerixibat oral frente a placebo en la CdV relacionada con la salud (Parte A).
Evaluar los efectos de 24 semanas de tratamiento con linerixibat oral frente a placebo sobre las tasas de respuesta al picor en pacientes con CBP que padecen prurito colestásico (Parte A).
Analizar el efecto terapéutico de linerixibat oral en comparación con placebo sobre la impresión global de la gravedad según el paciente (IGGP) y la impresión global del cambio según el paciente (IGCP) durante el periodo de tratamiento (Parte A).
Evaluar los efectos del tratamiento con linerixibat sobre los marcadores de actividad de la enfermedad y progresión de CBP (Parte A).
Seguridad
Evaluar la seguridad de linerixibat oral frente a placebo (Parte A y Parte B) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Participants are eligible to be included in the study only if all of the following criteria apply:
Sex and Age
1. Male and female participants must be between 18 to 80 years of age inclusive, at the time of signing the informed consent.
Note: if country/site age requirements for consent differ, the more stringent (e.g., higher age) restriction will be required for that country/site.
Type of Participant and Disease Characteristics
2. Participants who have proven PBC, as demonstrated by historically having at least 2 of the following:
• Documented history of sustained increased ALP levels greater than ULN first recognized at least 6 months prior to the Screening Visit (Note: Sustained ALP elevations at the time of Screening is not required, recognizing that the ALP may have decreased after initiation of UDCA therapy).
• Documented positive anti-mitochondrial antibody (AMA) titer (>1:40 titer on immunofluorescence or M2 positive by enzyme linked immunosorbent assay [ELISA]) or PBC-specific antinuclear antibodies (antinuclear dot and/or nuclear rim positive).
• Liver biopsy (documented at any time in the past) consistent with PBC.
3. Participants who, during the Screening period, record their daily itch score by entering at least 40 of the 56 required itch entries, with an entry on at least 4 days in each week, during the 4-week period immediately preceding Randomization at Day 1 and have a Monthly Itch Score of ≥4 (i.e., at least 1 of the 4 weekly Mean Worst Daily Itch Scores must be ≥4), and no Mean Worst Daily Itch Score can be <3 for any other week.
Contraceptive/Barrier Requirements
4. Contraceptive/Barrier Requirements (applicable for female participants only): A female participant is eligible to participate if she is not pregnant or breastfeeding, and one of the following conditions applies:
-Is a woman of non-childbearing potential (WONCBP)
OR
-Is a woman of childbearing potential (WOCBP) and using an acceptable contraceptive method as described in Section 10.4 during the study intervention period (at a minimum until 4 weeks after the last dose of study intervention).
The investigator should evaluate the potential for contraceptive method failure (e.g., noncompliance, recently initiated in relationship to the first dose of study intervention.
• A WOCBP must have a negative highly sensitive urine pregnancy test (or serum as required by local regulations) within 7 days before the first dose of study intervention, see Section 8.2.5 Pregnancy Testing.
• Additional requirements for pregnancy testing during and after study intervention are located in Section 8.2.5.
• The investigator is responsible for review of medical history, menstrual history, and recent sexual activity to decrease the risk for inclusion of a woman with an early undetected pregnancy
Note: Contraceptive use by women should be consistent with local regulations regarding the methods of contraception for those participating in clinical studies.
• Full requirements for pregnancy testing during and after study intervention are located in Section 10.4 Appendix 4.
Informed Consent
5. Capable of giving signed informed consent as described in Section 10.1 which includes compliance with the requirements and restrictions listed in the informed consent form (ICF) and in this protocol. |
Los participantes son elegibles para su inclusión en el estudio solo si cumplen todos los criterios dispuestos a continuación:
Sexo y edad
1. Los hombres y mujeres participantes deben tener entre 18 y 80 años de edad (inclusive) en el momento de la firma del consentimiento informado.
Nota: Si los requisitos de edad del centro/país para el consentimiento difieren, se aplicará la restricción más estricta (p. ej., edad más alta) para ese centro/país.
Tipo de participantes y características de la enfermedad
2. Participantes con CBP demostrada, con la presentación histórica de al menos 2 de los siguientes:
• Antecedentes documentados de un aumento prolongado de los niveles de FA superiores al primer LSN reconocido al menos 6 meses antes de la visita de selección (Nota: No se requiere el incremento prolongado de FA en el momento de la selección, reconociendo que FA puede haber disminuido tras el inicio del tratamiento con AUDC).
• Valor positivo documentado de anticuerpos antimitocondriales (AAM) (valor > 1:40 en inmunofluorescencia o M2 con resultado positivo en el ensayo de inmunoabsorción ligado a encimas [ELISA] o mediante un ensayo alternativo validado) o anticuerpos antinucleares específicos de CBP (punto antinuclear y/o borde nuclear positivo). • Biopsia hepática (documentada en cualquier momento del pasado) que concuerda con CBP.
3. Los participantes que, durante el periodo de selección, registren su puntuación diaria del picor introduciendo al menos 40 de las 56 entradas de picor requeridas, con una entrada de datos al menos 4 días de la semana, durante el periodo de 4 semanas inmediatamente anterior a la aleatorización el Día 1 y con una puntuación mensual del picor ≥ 4 (es decir, al menos 1 de las 4 puntuaciones diaria medias del peor picor debe ser ≥ 4), y ninguna de las puntuaciones diarias medias del peor picor puede ser < 3 en el resto de las semanas.
Requisitos de métodos anticonceptivos/de barrera
4. Requisitos anticonceptivos/de barrera (aplicable únicamente a participantes del sexo femenino): Una mujer puede participar si no está embarazada o en periodo de lactancia y se cumple, al menos, una de las siguientes condiciones:
o Es una mujer que no está en edad fértil (MNEF).
O
o Es una mujer en edad fértil (MEF) y utiliza un método anticonceptivo aceptable conforme a lo descrito en la Sección 10.4 durante el periodo de tratamiento del estudio (como mínimo hasta 4 semanas después de la última dosis del tratamiento del estudio). El investigador debe evaluar la posibilidad de fracaso del método anticonceptivo (p. ej., no cumplimiento, inicio reciente de una relación con respecto a la primera dosis del tratamiento del estudio).
• Una MEF debe presentar una prueba de embarazo en orina de gran sensibilidad negativa (o suero conforme a lo requerido por la normativa local) en los 7 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio, véase la Sección 8.2.5 Prueba de embarazo.
o Si no se confirma el resultado negativo de la prueba en orina (p. ej., resultado ambiguo), se requerirá una prueba sérica de embarazo. En tales casos, la paciente no podrá participar si el resultado es positivo.
• En la Sección 8.2.5 se indican los requisitos adicionales para las pruebas de embarazo durante y después del tratamiento del estudio.
• El investigador es responsable de revisar el historial médico, los antecedentes menstruales y la actividad sexual reciente para reducir el riesgo de inclusión de una mujer con un embarazo no detectado precozmente.
Nota: El uso de anticonceptivos por las mujeres debe ser coherente con la normativa local sobre métodos anticonceptivos para participantes en estudios clínicos.
• En la Sección 10.4 Apéndice 4 se indican todos los requisitos para las pruebas de embarazo durante y después del tratamiento del estudio.
Consentimiento informado
5. Con capacidad para otorgar el consentimiento informado firmado conforme a lo descrito en la Sección 10.1, que incluye el cumplimiento con los requisitos y las restricciones dispuestas en el formulario de consentimiento informado (FCI) y en este protocolo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Participants are excluded from the study if any of the following criteria apply:
Medical Conditions
1. Participants with recent positive COVID-19 test results, symptoms suggestive of active COVID-19 infection (e.g. fever, loss of taste or smell, cough, shortness of breath) and/or contact within the past 14 days with someone with COVID-19 are excluded for a minimum of 14 days from the test results or time of exposure, respectively, and must be symptom free before Screening procedures may begin. If a participant tests positive for COVID-19 during the Screening period, the participant should be considered a screen failure and may be re-screened 14 days after the positive test result and after participant is symptom free.
2. Total bilirubin >2.0 x ULN using the average of two baseline measures. Note: Total bilirubin > 2x ULN but < 3x ULN is acceptable if bilirubin is fractionated and direct bilirubin is < 35%
3. Screening ALT > 6x ULN in a single baseline measure or ALT > 5x ULN using the average of two baseline measures.
4. Participants with abnormal liver biochemistry (ALT, aspartate aminotransferase [AST], ALP, or total bilirubin) during the Screening period (at Visit 1 or Visit 2) and the variance between these two samples for the abnormal parameter is >40%. Note: Variance will be calculated as the absolute value of [(Sample 1- Sample 2)/average of Sample 1 and Sample 2) x100] If variance of >40% is seen between Visit 1 and 2 samples, an additional sample may be taken and the variance between the additional sample (third sample) and the Screening (Visit 1) sample must be ≤ 40%
5. Screening estimated glomerular filtration rate (eGFR) <30 mL/min/1.73m2 based on the Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) equation.
6. History or presence of hepatic decompensation (e.g., variceal bleeding, hepatic encephalopathy or ascites).
7. Presence of actively replicating viral hepatitis B or C (HBV, HCV) infection, primary sclerosing cholangitis (PSC), alcoholic liver disease and/or confirmed hepatocellular carcinoma or biliary cancer.
8. Infection with human immunodeficiency virus (HIV)
9. Current clinically significant diarrhea in the Investigator’s medical opinion.
10. Active inflammatory ileal disease according to Investigator´s clinical judgment.
11. Current symptomatic cholelithiasis or cholecystitis. (Participants with history of cholecystectomy ≥12 weeks before screening may be eligible for enrolment at the discretion of the investigator.)
12. Current diagnosis of primary skin disorders with itch symptoms (e.g., atopic dermatitis, psoriasis).
13. Primary sleep disorders such as but are not limited to sleep apnea, narcolepsy, hypersomnia
14. Any current malignancies (including hematologic and solid malignancies).
15. Current/previous diagnosis of colorectal cancer.
16. History of bariatric surgery with ileal bypass at any time, or any bariatric surgery performed in the past 3 years
17. Any current uncontrolled psychiatric condition
18. Any current medical condition (e.g. senility or dementia), which may affect the participant’s ability to comply with the protocol specified procedures.
Prior/Concomitant Therapy
19. Initiation, discontinuation or change in dose of UDCA in the 8 weeks prior to Screening. (Participants may join the study on stable doses of UDCA, but no initiation, discontinuation, or change in dose is permitted until completion of the Treatment Periods.)
20. Use of obeticholic acid: within 8 weeks prior to Screening. (Participants may not initiate or restart during the study, please see Section 6.8.2)
21. Initiation, discontinuation or change in dose of bezafibrate or fenofibrate at any time during the 8 weeks prior to Screening. (Participants may join the study on stable doses of these medications, but no initiation, discontinuation, or change in dose is permitted until completion of the Treatment Periods.)
22. Initiation, discontinuation, or change in dose of any of the following in the 8 weeks prior to Screening: bile acid binding resins, rifampicin, naltrexone, naloxone, nalfurafine, pregabalin, gabapentin, sertraline or other SSRIs. (Participants may join the study on stable doses of these medications, but no change in dose nor addition of new treatment for cholestatic pruritus is permitted during the study.) Note: Dosing of linerixibat and bile acid binding resins should be staggered by at least 4 hours.
23. Initiation, discontinuation or change in dose of opioids, regardless of indication, in the 8 weeks prior to Screening. (Participants may join the study on stable doses of these medications)
24. Initiation, discontinuation or change in dose of colchicine, methotrexate, azathioprine, or systemic corticosteroids in the 8 weeks prior to Screening Note: If a change in dose in any of these medications is anticipated during the course of the study, the participant should be excluded.
Refer Protocol Page No. 45 to 48 for other Exclusion Criteria. |
Los participantes se excluirán del estudio si cumplen alguno de los siguientes criterios:
Afecciones médicas
1. Los participantes con un resultado positivo reciente en las pruebas de la COVID-19, síntomas que sugieren una infección por COVID-19 activa (p. ej., fiebre, pérdida del gusto o el olfato, tos, disnea) y/o contacto en los últimos 14 días con una persona con COVID-19 se excluirán del estudio durante un mínimo de 14 días desde la obtención de los resultados de la prueba o el tiempo de exposición, respectivamente, y no debe padecer ningún síntoma antes de poder realizar los procedimientos de la selección. Si un participante presenta un resultado positivo en la prueba de la COVID-19 durante el periodo de selección, este paciente se considerará un fracaso de selección y puede volver a someterse a este proceso 14 días después del resultado positivo y tras encontrarse sin síntomas.
2. Bilirrubina total > 2,0 x LSN empleando la media de las dos mediciones iniciales.
Nota: Bilirrubina total > 2 x LSN pero < 3 x LSN es aceptable si se realiza el fraccionamiento de la bilirrubina y la bilirrubina directa es < 35%
3. En la selección, ALT > 6 x LSN en una única medición inicial o ALT > 5 x LSN utilizando la media de las dos medidas iniciales.
4. Los participantes con un valor de la bioquímica hepática anómalo (ALT, aspartato aminotransferasa [AST], FA o bilirrubina total) durante el periodo de selección (en la Visita 1 o la Visita 2) y la varianza entre estas dos muestras para el parámetro anómalo es > 40%.
Nota: La varianza se calculará como el valor absoluto de [(Muestra 1 - Muestra 2)/media de Muestra 1 y Muestra 2) x 100]
Si se observa una varianza de > 40% entre las muestras de las Visitas 1 y 2, se puede tomar una muestra adicional y la varianza entre la muestra adicional (tercer muestra) y la muestra de la selección (Visita 1) debe ser ≤ 40%
5. Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) en la selección < 30 ml/min/1,73 m2 en base a la ecuación de colaboración epidemiológica para la enfermedad renal crónica (EPI-ERC).
6. Antecedentes o presencia de descompensación hepática (p. ej., hemorragias por varices, encefalopatía hepática o ascitis).
7. Presencia de infección por el virus de la hepatitis B o C (VHB, VHC) de replicación activa, colangitis esclerosante primaria (CEP), enfermedad hepática alcohólica y/o confirmación de carcinoma hepatocelular o cáncer biliar.
8. Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
9. Diarrea actual clínicamente significativa según la opinión médica del investigador.
10. Enfermedad inflamatoria activa del íleon conforme al juicio clínico del investigador.
11. Colecistitis o colelitiasis sintomática actual (los participantes con antecedentes de colecistectomía ≥ 12 semanas antes de la selección pueden ser elegibles para inclusión a criterio del investigador).
12. Diagnóstico actual de trastorno cutáneo primario con síntomas de picor (p. ej., dermatitis atópica, psoriasis).
13. Principales alteraciones del sueño como apnea del sueño, narcolepsia, hipersomnio, entre otros.
14. Cualquier neoplasia maligna actual (incluyendo neoplasias hematológicas y sólidas).
15. Diagnóstico actual/previo de cáncer colorrectal.
16. Antecedentes de cirugía bariátrica con derivación ílea en cualquier momento, o cualquier cirugía bariátrica realizada en los últimos 3 años.
17. Cualquier afección psiquiátrica actual no controlada.
18. Cualquier afección médica actual (p. ej., senilidad o demencia) que pueda afectar la capacidad de un participante de cumplir con los procedimientos especificados en el protocolo.
Tratamiento previo/concomitante
19. Inicio, suspensión o cambio en la dosis de AUDC en las 8 semanas anteriores a la selección (los sujetos pueden participar en el estudio con dosis estables de AUDC, pero no se permite iniciar, suspender o cambiar la dosis hasta finalizar los periodos de tratamiento).
20. Uso de ácido obeticólico: en las 8 semanas anteriores a la selección (los participantes no pueden iniciar o reiniciar el tratamiento durante el estudio, véase la Sección 6.8.2).
21. Inicio, suspensión o cambio en la dosis de benzafibrato o fenofibrato en cualquier momento durante las 8 semanas anteriores a la selección (los sujetos pueden participar en el estudio con dosis estables de estos medicamentos, pero no se permite iniciar, suspender o cambiar la dosis hasta finalizar los periodos de tratamiento).
22. Inicio, suspensión o cambio de la dosis de alguno de los siguientes en las 8 semanas anteriores a la selección: resinas fijadoras de ácidos biliares, rifampicina, naltrexona, naloxona, nalfurafina, pregabalina, gabapentina, sertralina u otros ISRS (los sujetos pueden participar en el estudio con dosis estables de estos medicamentos, pero no se permite cambiar la dosis o añadir un nuevo tratamiento para el prurito colestásico durante el estudio).
Consulte las páginas 45 a 48 del protocolo para conocer otros criterios de exclusión. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| • Change from Baseline in Monthly Itch Scores over 24 weeks using a 0-10 numerical rating scale (NRS) |
| Cambio frente al valor inicial en las puntuaciones mensuales del picor a lo largo de 24 semanas utilizando una NRS de 0 a 10 |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Itch data will be collected daily from Screening through Week 32 |
| Los datos sobre el picor se recogerán diariamente desde la selección hasta la semana 32 |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Change from baseline in Mean Worst Daily Itch score at Week 2
• Change from Baseline in Monthly Sleep Score as measured by 0-10 NRS over 24 weeks
• Change from Baseline in PBC-40 domain scores at Week 24
• Responder defined as achieving a ≥2-point reduction from Baseline in the Monthly Itch score at Week 24.
• Responder defined as achieving a ≥3-point reduction from Baseline in the Monthly Itch score at Week 24.
• Responder defined as achieving a ≥4-point reduction from Baseline in the Monthly Itch score at Week 24.
• Change from baseline in Patient's Global Impression of Severity (PGI-S) over 24 weeks
• PGI-C over 24 weeks
Change from baseline in ALP at Week 24
• Change from baseline in bilirubin at Week 24
• Clinical assessments including, but not limited to:
• Adverse Events (AEs) and Serious Adverse
Events (SAEs)
• Vital signs
• 12-lead Electrocardiogram (ECG) Clinical laboratory evaluation (including liver chemistry panel and fasting lipids) |
•Cambio frente al valor basal en la puntuación media diaria del peor picor en la Semana 2.
•Cambio en relación con la situación basal en la puntuación mensual del sueño medida con una NRS de 0 a 10 durante 24 semanas.
•Cambio frente al valor basal en las puntuaciones de los dominios de PBC-40 en la Semana 24.
•respondedor se define como aquel que logra una reducción ≥ 2 puntos con respecto al valor basal en la puntuación mensual del picor en la Semana 24.
•respondedor se define como aquel que logra una reducción ≥ 3 puntos con respecto al valor basal en la puntuación mensual del picor en la Semana 24.
•respondedor se define como aquel que logra una reducción ≥ 4 puntos con respecto al valor basal en la puntuación mensual del picor en la Semana 24.
•Cambio con respecto al valor inicial en la IGGP a lo largo de 24 semanas.
•IGCP a lo largo de 24 semanas.
•Cambio frente al valor basal en FA en la Semana 24.
•Cambio frente al valor basal en la bilirrubina en la Semana 24.
•Evaluaciones clínicas entre las que se incluyen (lista no exhaustiva):
o Acontecimientos adversos (AA) y acontecimientos adversos graves (AAG)
o Constantes vitales.
o Electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones
o Evaluación clínica de laboratorio (incluyendo panel de bioquímica hepática y lípidos en ayunas). |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Sleep data will be collected daily from Screening through Week 32. PBC-40, PGI-S, PGI-C, and lab parameters (ALP, bilirubin) will be collected at monthly clinic visits |
| Los datos del sueño se recogerán diariamente desde selección hasta la semana 32. PBC-40, PGI-S, PGI-C y parámetros de laboratorio (ALP, bilirrubina) se recogerán mensualmente en las visitas. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 30 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Brazil |
| Canada |
| China |
| Israel |
| Japan |
| Mexico |
| United States |
| France |
| Poland |
| Bulgaria |
| Spain |
| Switzerland |
| Czechia |
| Germany |
| Greece |
| Italy |
| Belgium |
| Russian Federation |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of the study is defined as the date of the last visit of the last participant in the study in the trial globally. A participant is considered to have completed the study if he/she has completed all phases of the study including the last visit. For participants that will enroll into a follow on study this last visit is Week 32. If the participant will not enrolled in a follow-on study, this would include completion of the follow-up phone call as shown in the SoA (Section 1.3) of protocol |
| Finalización del estudio, la fecha de la última visita del último part. en el estudio a nivel mundial.Se considera que un part. ha completado el estudio si ha completado todas las fases del mismo, incluida la última visita. Los par. que se incluyan en el estudio de seguimiento, la última visita es la sem. 32. Si el part. no es incluido en el estudio de seguimiento, la finalización del estudio corresponde a la llamada telefónica de seguimiento como se muestra en el SoA (Sec.1.3) de protocolo |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
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