| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| AL amyloidosis involves a hematologic disorder caused by clonal plasma cells that produce misfolded immunoglobulin light chains. Overproduction of misfolded light chains results in both soluble, aggregated forms of light chains and insoluble, fibrillar deposits of abnormal AL protein (amyloid), in the tissues and organs. This can cause a range of symptoms and organ dysfunction including cardiac, renal, and hepatic dysfunction, gastrointestinal involvement and neuropathy and macroglossia |
| Amiloidosis AL implica un trastorno hematológico causado por células plasmáticas clonales que producen cadenas ligeras de inmunoglobulina mal plegadas. Prod excesiva de cadenas ligeras mal plegadas da como resultado formas solubles y agregadas de cadenas ligeras y depósitos fibrilares insolubles de proteína AL anómala (amiloide) en tejidos y órganos. Puede causar diversos síntomas y disfunción orgánica, disfunción cardíaca, renal y hepática, afectación gastrointestinal, neuropatía y macroglosia |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Light chain (AL) amyloidosis is a blood disorder, which causes progressive organ damage as a result of the misfolding of proteins. This disease can produce a range of symptoms and organ dysfunction |
| Amiloidosis de cadenas ligeras (AL) es un trastorno sanguíneo que causa daño orgánico progresivo consecuencia del mal plegado de proteínas.Esta enfermedad puede producir síntomas y disfunción orgánica |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10036673 |
| E.1.2 | Term | Primary amyloidosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10021428 - Immune system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of birtamimab plus standard of care compared to placebo plus standard of care when administered intravenously in Mayo Stage IV subjects with AL amyloidosis by assessing time to all-cause mortality. |
| Evaluar la eficacia del birtamimab más el tratamiento de referencia en comparación con el placebo más el tratamiento de referencia cuando se administra por vía intravenosa en pacientes afectados de amiloidosis AL en estadio IV de la Clínica Mayo, mediante la evaluación del tiempo transcurrido hasta la mortalidad por cualquier causa. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate birtamimab plus standard of care compared to placebo plus standard of care on the following:
• Change from baseline to Month 9 in health-related quality of life using the Short Form-36 questionnaire Version 2 (SF-36v2)
• Change from baseline to Month 9 in the 6-Minute Walk Test (6MWT) distance |
Evaluar el birtamimab más el tratamiento de referencia en comparación con el placebo más el tratamiento de referencia en los siguientes aspectos:
• Cambio producido desde el inicio hasta el mes 9 en la calidad de vida relacionada con la salud, utilizando el cuestionario abreviado de 36 apartados, versión 2 (SF-36v2)
• Cambio producido desde el inicio hasta el mes 9 en la distancia recorrida durante la prueba de marcha de 6 minutos (PM6M) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Aged ≥18 years
2.Newly diagnosed and AL amyloidosis treatment naive
3.Bone marrow demonstrating clonal plasma cells
4.Confirmed diagnosis of AL amyloidosis by the following:
-Histochemical diagnosis of amyloidosis determined by polarizing light microscopy of green birefringent material in Congo red-stained tissue specimens OR characteristic electron microscopy appearance
AND
-Confirmatory immunohistochemistry OR mass spectroscopy of AL amyloidosis
5.Confirmed diagnosis of AL amyloidosis by mass spectrometry or immunoelectron microscopy of amyloid material in tissue biopsy if the subject meets any of the following:
-Is black or African American
-Is over 75 years of age with concurrent monoclonal gammopathy
-Has a history of familial amyloidosis and has concurrent monoclonal gammopathy
OR
-If the subject meets any of the above 3 conditions and has echocardiographic evidence of amyloidosis, biopsy-proven amyloidosis with a monoclonal gammopathy and no tissue is available for mass spectrometry or immunoelectron microscopy, the subject must have gene sequencing consistent with transthyretin (TTR) wild type (e.g., no TTR mutation present) AND must score 0 in technetium-99m-3,3-diphosphono-1,2 propanodicarboxylic acid (99mTc DPD), hydroxymethylenediphosphonate (99mTc HMDP), or pyrophosphate (99mTc PYP) scintigraphy
6.Cardiac involvement as defined by all of the following:
-Past documented or presently noted clinical signs and symptoms supportive of a diagnosis of heart failure in the setting of a confirmed diagnosis of AL amyloidosis in the absence of an alternative explanation for heart failure
-Either an endomyocardial biopsy demonstrating AL amyloidosis or an echocardiogram demonstrating a mean left ventricular wall thickness at diastole >12 mm in the absence of other causes (e.g., severe hypertension, aortic stenosis), which would adequately explain the degree of wall thickening
7.Confirmed Mayo Stage IV as defined by:
-NT-proBNP ≥1800 pg/mL and
-Troponin-T >0.03 ng/mL and
-dFLC ≥18 mg/dL
8.Planned first-line chemotherapy contains bortezomib administered subcutaneously weekly
9.Adequate bone marrow reserve, hepatic function, and renal function, as demonstrated by:
-Absolute neutrophil count ≥1.0 × 10e9/L
-Platelet count ≥75 × 10e9/L
-Hemoglobin ≥9 g/dL
-Total bilirubin ≤ 2 × the upper limit of normal (ULN)
-Aspartate aminotransferase (AST)/serum glutamic oxaloacetic transaminase ≤3 × ULN
-Alanine aminotransferase (ALT)/serum glutamic pyruvic transaminase ≤3 × ULN
-Alkaline phosphatase (ALP) ≤5 × ULN (except for subjects with hepatomegaly and isozymes specific to liver, rather than bone)
-Estimated glomerular filtration rate (eGFR) ≥30 mL/min/1.73 m2 as estimated by the Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration equation
10.Seated systolic blood pressure (BP) 90 to 180 mmHg
11.Distance walked during each Screening 6MWT is >30 meters and <550 meters
12.Women of childbearing potential (WOCBP) must have 2 negative pregnancy tests during Screening, the second within 24 hours prior to the first administration of study drug, and must agree to use highly effective physician-approved contraception from Screening to 90 days following the last study drug administration
13.Male subjects must be surgically sterile or must agree to use highly effective physician approved contraception from Screening to 90 days following the last study drug administration
14.Ability to understand and willingness to sign an informed consent form prior to initiation of any study procedures |
1. Edad ≥ 18 años
2. Amiloidosis AL y de nuevo diagnóstico sin tratamiento anterior
3. Médula ósea que muestre células plasmáticas clonales
4. Diagnóstico de amiloidosis AL confirmado por los siguientes medios:
• Diagnóstico histoquímico de amiloidosis determinado mediante microscopia de luz polarizada de material verde birrefringente en muestras de tejido con tinción de rojo Congo O BIEN aspecto característico de la microscopia electrónica
E
• Inmunohistoquímica confirmatoria O BIEN espectroscopia de masas de amiloidosis AL
5. Diagnóstico de amiloidosis AL confirmado mediante espectrometría de masas o inmunoelectromicroscopia de material amiloide en biopsia de tejido, si el paciente cumple alguno de los siguientes criterios:
• Raza negra o afroamericana
• Edad superior a 75 años y gammapatía monoclonal simultánea
• Antecedentes de amiloidosis familiar y gammapatía monoclonal concurrente
O BIEN
• Si el paciente cumple alguna de las 3 condiciones anteriores y presenta signos ecocardiográficos de amiloidosis, amiloidosis confirmada mediante biopsia con gammapatía monoclonal y ausencia de tejido disponible para espectrometría de masas o inmunoelectromicroscopia, debe tener secuenciación génica compatible con el tipo natural de transtiretina (TTR) (por ejemplo, sin mutación de TTR presente) Y ADEMÁS una puntuación de 0 en la gammagrafía con tecnecio-99m-3,3-difosfono-1,2 ácido propanodicarboxílico (99mTc DPD; Rapezzi 2011), hidroximetilendifosfonato (99mTc HMDP; Galat 2015) o pirofosfato (99mTc PYP; Bokhari 2013).
6. Afectación cardíaca definida por todos los siguientes elementos:
• Signos y síntomas clínicos documentados u observados en la actualidad que respaldan un diagnóstico de insuficiencia cardíaca en el contexto de un diagnóstico confirmado de amiloidosis AL en ausencia de una explicación alternativa para la insuficiencia cardíaca
• Biopsia endomiocárdica que muestre amiloidosis AL o un ecocardiograma que muestre un grosor medio de la pared ventricular izquierda en la diástole superior a 12 mm en ausencia de otras causas (por ejemplo, hipertensión grave o estenosis aórtica) que explicasen de manera satisfactoria el grado de engrosamiento de la pared
7. Estadio IV confirmado de la Clínica Mayo, definido por los siguientes elementos:
• NT-proBNP ≥ 1800 pg/ml,
• Troponina-T > 0,03 ng/ml, y
• dCLL ≥ 18 mg/dl
8. La quimioterapia de primera línea prevista contiene bortezomib administrado por vía subcutánea semanalmente
9. Reserva de médula ósea, actividad hepática y actividad renal suficientes, demostradas por los siguientes elementos:
• Cifra absoluta de neutrófilos ≥ 1,0 × 109/l
• Cifra de plaquetas ≥ 75 × 109/l
• Concentración de hemoglobina ≥ 9 g/dl
• Concentración de bilirrubina total ≤ 2 × límite superior de la normalidad (LSN)
• Concentración de aspartato-aminotransferasa (transaminasa glutámico-oxaloacética en suero) ≤ 3 × LSN
• Concentración de alanina-aminotransferasa (transaminasa glutámico-pirúvica en suero) ≤ 3 × LSN
• Concentración de fosfatasa alcalina ≤ 5 × LSN (excepto en pacientes afectados de hepatomegalia que presenten isoenzimas específicas del hígado, en lugar de óseas)
• Velocidad de filtración glomerular calculada ≥ 30 ml/min/1,73 m2 según la ecuación del Grupo de Colaboración de Epidemiología de la Enfermedad Renal Crónica (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration)
10. Presión arterial sistólica en sedestación de entre 90 y 180 mmHg
11. Distancia recorrida durante cada PM6M de la selección igual o superior a 30 metros e igual o inferior a 550 metros
12. Las mujeres con capacidad de concebir deben tener 2 pruebas de embarazo negativas durante la selección, la segunda en las 24 horas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio, y han de acceder a utilizar un método anticonceptivo de gran eficacia aprobado por el médico desde la selección hasta 90 días después de la última administración del fármaco
13. Los pacientes varones deben ser quirúrgicamente estériles o aceptar el uso de métodos anticonceptivos de alta eficacia aprobados por el médico desde la selección hasta 90 días después de la última administración del fármaco
14. Capacidad para comprender y firmar un documento de consentimiento informado antes del inicio de ninguna actividad del estudio |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Non-AL amyloidosis
2.NT-proBNP >8500 pg/mL
3.Meets the International Myeloma Working Group (IMWG) definition of multiple myeloma
*Note that subjects who meet the IMWG definition of symptomatic multiple myeloma with signs and/or symptoms attributable only to associated amyloidosis are potentially eligible upon approval of the Sponsor.
4.Subject is eligible for and plans to undergo ASCT or organ transplant during the study
5.Symptomatic orthostatic hypotension that in the medical judgment of the Investigator would interfere with the subject’s ability to safely receive treatment or complete study assessments
6.Myocardial infarction, uncontrolled angina, severe uncontrolled ventricular arrhythmias, or ECG evidence of acute ischemia, within 6 months prior to the Month 1-Day 1 Visit
7.Severe valvular stenosis (e.g., aortic or mitral stenosis with a valve area <1.0 cm2) or severe congenital heart disease
8.ECG evidence of acute ischemia or active conduction system abnormalities with the exception of any of the following:
-First degree AV-block
-Second degree AV-block Type 1 (Mobitz Type 1 / Wenckebach type)
-Right or left bundle branch block
-Atrial fibrillation with a controlled ventricular rate (uncontrolled [>110 bpm] ventricular rate is not allowed [determined by an average of 3 beats in Lead II or 3 representative beats if Lead II is not representative of the overall ECG])
9.Peripheral neuropathy assessed as National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) Grade 2 with pain, Grade 3, or Grade 4
10.Subject is receiving oral or intravenous antibiotics, antifungals, or antivirals within 1 week of Month 1-Day 1 with the exception of prophylactic oral agents
11.Prior treatment with hematopoietic growth factors, transfusions of blood or blood products within 1 week of Month 1-Day 1
12.Prior radiotherapy within 4 weeks of Month 1-Day 1
13.Major surgery within 4 weeks of Month 1-Day 1 or planned major surgery during the study
14.Active malignancy with the exception of any of the following:
-Adequately treated basal cell carcinoma, squamous cell carcinoma, or in situ cervical cancer
-Adequately treated Stage I cancer from which the subject is currently in remission and has been in remission for 2 years
-Low-risk prostate cancer with Gleason score <7 and prostate specific antigen <10 ng/mL
-Any other cancer from which the subject has been disease-free for ≥2 years
15.History of severe allergy to any of the components of birtamimab such as histidine/L histidine hydrochloride monohydrate, trehalose dehydrate, or polysorbate 20 or history of Grade ≥3 infusion-related AEs or hypersensitivity to another monoclonal antibody, or known hypersensitivity to diphenhydramine (or an equivalent H1 antihistamine) or acetaminophen (or its equivalent, paracetamol)
16.Known or history of uncontrolled, active HIV, hepatitis B or hepatitis C, or SARS-CoV-2 infection
17.Prior treatment with plasma cell-directed chemotherapy, birtamimab, daratumumab, 11 1F4, anti-serum amyloid P antibody, doxycycline for amyloid, or other investigational treatment directed at amyloid
18.Treatment with another investigational agent within 30 days of Month 1-Day 1
19.Women who are pregnant or lactating
20.Any condition which could interfere with, or the treatment for which might interfere with, the conduct of the study or which would, in the opinion of the Investigator, unacceptably increase the subject’s risk by participating in the study
21.Subject is under legal custodianship
22.History of epilepsy or seizure disorder with the exception of childhood febrile seizures
23.Waldenström's macroglobulinemia and/or immunoglobulin M monoclonal gammopathy |
1. Amiloidosis no AL
2. NT-proBNP > 8500 pg/ml
3. Cumplimiento de la definición de mieloma múltiple del Grupo Internacional de Trabajo sobre el Mieloma (International Myeloma Working Group, IMWG)
* Téngase en cuenta que los pacientes que cumplan la definición del IMWG de mieloma múltiple sintomático con signos o síntomas atribuibles solo a la amiloidosis asociada son potencialmente aptos, con autorización del promotor.
4. El paciente es apto para someterse a un TACP o trasplante de órganos y tiene previsto hacerlo durante el estudio.
5. Hipotensión ortostática sintomática que, según el criterio médico del investigador, interferiría en la capacidad del paciente para recibir tratamiento de forma segura o para efectuar las evaluaciones del estudio
6. Infarto de miocardio, angina no estabilizada, arritmias ventriculares graves no estabilizadas o signos electrocardiográficos (ECG) de isquemia aguda, en los 6 meses anteriores a la consulta del día 1 del mes 1
7. Estenosis valvular grave (por ejemplo, estenosis aórtica o mitral con un área valvular <1,0 cm2) o cardiopatía congénita grave
8. Indicios electrocardiográficos de isquemia aguda o anomalías activas en el sistema de conducción, a excepción de cualquiera de los siguientes casos:
• Bloqueo AV de primer grado
• Bloqueo AV de segundo grado de tipo 1 (tipo Mobitz 1 o tipo Wenckebach)
• Bloqueo de rama derecha o izquierda
• Fibrilación auricular con frecuencia ventricular estabilizada (no se permite la frecuencia ventricular no estabilizada [>110 lpm, determinada por un promedio de 3 latidos en la derivación II o 3 latidos representativos si la derivación II no es representativa del ECG general])
9. Neuropatía periférica evaluada como de grado 2, con dolor, según los criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos (CTCAA) del National Cancer Institute (Instituto Nacional del Cáncer estadounidense, NCI), de grado 3 o de grado 4
10. El paciente está recibiendo antibióticos, antimicóticos o antivíricos por vía oral o intravenosa en la semana anterior al día 1 del mes 1, a excepción de los profilácticos orales
11. Tratamiento anterior con factores de crecimiento hematopoyético, transfusiones de sangre o hemoderivados en la semana anterior al día 1 del mes 1
12. Radioterapia anterior en las 4 semanas precedentes al día 1 del mes 1
13. Operación de cirugía mayor en las 4 semanas anteriores al día 1 del mes 1 o intervención de esta índole prevista durante el estudio
14. Neoplasia maligna activa, a excepción de cualquiera de los siguientes casos:
• Carcinoma basocelular, carcinoma epidermoide o cáncer cervicouterino localizado tratados adecuadamente
• Cáncer en estadio I tratado adecuadamente del que el paciente esté actualmente en remisión y del que lleve así 2 años
• Cáncer de próstata de riesgo bajo con puntuación de Gleason <7 y antígeno prostático específico <10 ng/ml
• Cualquier otro cáncer del que el paciente lleve recuperado ≥2
15. Antecedentes de alergia grave a alguno de los componentes del birtamimab, como histidina o clorhidrato de L-histidina monohidratado, trehalosa deshidratada o polisorbato 20, o antecedentes de acontecimientos adversos (AA) relacionados con la infusión de grado ≥ 3, o hipersensibilidad a otro anticuerpo monoclonal, o hipersensibilidad conocida a la difenhidramina (o a un antihistamínico H1 equivalente) o al paracetamol (o a su equivalente, el acetaminofeno).
16. Infección activa por el VIH, el virus de la hepatitis B o C o el SARS-CoV-2 conocida o no estabilizada
17. Tratamiento anterior con quimioterapia dirigida a las células plasmáticas, birtamimab, daratumumab, 11-1F4, anticuerpos contra el componente amiloide P en suero, doxiciclina para la amiloidosis u otro tratamiento experimental dirigido a la amiloidosis
18. Tratamiento con otro fármaco experimental en los 30 días anteriores al día 1 del mes 1
19. Mujeres embarazadas o en período de lactancia
20. Cualquier afección o su tratamiento que pudieran interferir en la realización del estudio, o que, a juicio del investigador, pudieran incrementar de manera inaceptable el riesgo que corriese el paciente por participar en el estudio
21. El paciente está sometido a tutela legal
22. Antecedentes de epilepsia o trastorno convulsivo, a excepción de crisis febriles infantiles
23. Macroglobulinemia de Waldenström o gammapatía monoclonal de inmunoglobulina M |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Time to all-cause mortality |
| Tiempo transcurrido hasta la mortalidad por cualquier causa |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
-Interim Efficacy Analysis will be conducted when approximately 50% (or 24) of the events have occurred
-Primary Analysis - for all-cause mortality, all deaths occurring after the first infusion of study drug (i.e., Study Day 1) through the study’s last subject last visit will be included. |
- Análisis de eficacia provisional se realizará cuando se hayan producido aproximadamente el 50 % (o 24) de los acontecimientos.
- Análisis principal: mortalidad por cualquier causa, en la que se incluirán todas las muertes que se produzcan después de la primera infusión del fármaco del estudio (es decir, el día 1 de la investigación) hasta la última consulta del último paciente. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
•Change from baseline to Month 9 in the Physical Component Summary (PCS) score of the SF-36v2
•Change from baseline to Month 9 in the 6MWT distance (meters) |
• Cambio producido desde el inicio al mes 9 en la puntuación obtenida en el resumen del componente físico (PCS) del cuestionario SF-36v2
• Cambio producido desde el inicio hasta el mes 9 en la distancia recorrida durante la PM6M (en metros) |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| from baseline until Month 9 |
| Desde el inicio hasta el mes 9 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 13 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 74 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| Israel |
| Korea, Republic of |
| Taiwan |
| Turkey |
| United States |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Hungary |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Portugal |
| Spain |
| United Kingdom |
| Czechia |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The study will end when approximately 47 primary endpoint events have occurred or at least 135 subjects have completed 9 months of treatment and EOT Visits have been completed for all subjects who remain on study at that time. Events are defined as deaths due to any cause. |
| El estudio finalizará cuando se hayan producido aproximadamente 47 acontecimientos del criterio de valoración principal o cuando un mínimo de 135 pacientes hayan completado 9 meses de tratamiento y todos los pacientes que permanezcan en el estudio en ese momento hayan completado las visitas de fin de tratamiento (FdT). Los acontecimientos se definen como muertes por cualquier causa |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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