| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
AL amyloidosis involves a hematologic disorder caused by clonal plasma cells that produce misfolded immunoglobulin light chains.
Overproduction of misfolded light chains results in both soluble, aggregated forms of light chains and insoluble, fibrillar deposits of
abnormal AL protein (amyloid), in the tissues and organs. This can cause a range of symptoms and organ dysfunction including cardiac, renal, and
hepatic dysfunction, gastrointestinal involvement and neuropathy and macroglossia |
l'amiloidosi da catene leggere (AL) coinvolge un disordine ematologico causato dalle cellule clonali del plasma che producono le catene leggere misfolded dell'immunoglobulina.
La sovrapproduzione di catene leggere misfolded produce sia forme solubili, aggregati di catene leggere che depositi fibrillari insolubili di proteina AL anormale (amiloide), nei tessuti e negli organi.
Vedere EN nella sezione sottostante |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Light chain (AL) amyloidosis is a blood disorder, which causes progressive organ damage as a result of the misfolding of proteins. This
disease can produce a range of symptoms and organ dysfunction |
| l'amiloidosi da catene leggere è un disordine del sangue, che causa progressivo danno degli organi come risultato del mal ripiegamento delle proteine. vedere EN sezione sottostante |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10036673 |
| E.1.2 | Term | Primary amyloidosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10021428 - Immune system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the efficacy of birtamimab plus standard of care compared to placebo plus standard of care when administered intravenously in Mayo
Stage IV subjects with AL amyloidosis by assessing time to all-cause mortality. |
| Valutare l’efficacia di birtamimab più terapia standard rispetto al placebo più terapia standard quando somministrato per via endovenosa in soggetti con amiloidosi AL in stadio Mayo IV valutando il tempo alla mortalità per qualsiasi causa. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate birtamimab plus standard of care compared to placebo plus standard of care on the following:
• Change from baseline to Month 9 in health-related quality of life using the Short Form-36 questionnaire Version 2 (SF-36v2)
• Change from baseline to Month 9 in the 6-Minute Walk Test (6MWT) distance |
Valutare birtamimab più terapia standard rispetto al placebo più la terapia standard nei seguenti parametri:
• variazione dal basale al Mese 9 nella qualità della vita correlata alla salute utilizzando il questionario del Modulo breve a 36 voci, Versione 2 (SF-36v2);
• variazione dal basale al Mese 9 nella distanza percorsa durante il Test del cammino in 6 minuti (6MWT). |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Aged =18 years
2.Newly diagnosed and AL amyloidosis treatment naive
3.Bone marrow demonstrating clonal plasma cells
4.Confirmed diagnosis of AL amyloidosis by the following:
-Histochemical diagnosis of amyloidosis determined by polarizing light
microscopy of green birefringent material in Congo red-stained tissue
specimens OR characteristic electron microscopy appearance
AND
-Confirmatory immunohistochemistry OR mass spectroscopy of AL
amyloidosis
5.Confirmed diagnosis of AL amyloidosis by mass spectrometry or
immunoelectron microscopy of amyloid material in tissue biopsy if the
subject meets any of the following:
-Is black or African American
-Is over 75 years of age with concurrent monoclonal gammopathy
-Has a history of familial amyloidosis and has concurrent monoclonal
gammopathy
OR
-If the subject meets any of the above 3 conditions and has
echocardiographic evidence of amyloidosis, biopsy-proven amyloidosis
with a monoclonal gammopathy and no tissue is available for mass
spectrometry or immunoelectron microscopy, the subject must have
gene sequencing consistent with transthyretin (TTR) wild type (e.g., no
TTR mutation present) AND must score 0 in technetium-99m-3,3-
diphosphono-1,2 propanodicarboxylic acid (99mTc DPD),
hydroxymethylenediphosphonate (99mTc HMDP), or pyrophosphate
(99mTc PYP) scintigraphy
6.Cardiac involvement as defined by all of the following:
-Past documented or presently noted clinical signs and symptoms
supportive of a diagnosis of heart failure in the setting of a confirmed
diagnosis of AL amyloidosis in the absence of an alternative explanation
for heart failure
-Either an endomyocardial biopsy demonstrating AL amyloidosis or an
echocardiogram demonstrating a mean left ventricular wall thickness at
diastole >12 mm in the absence of other causes (e.g., severe
hypertension, aortic stenosis), which would adequately explain the
degree of wall thickening
7.Confirmed Mayo Stage IV as defined by:
-NT-proBNP =1800 pg/mL and
-Troponin-T >0.03 ng/mL and
-dFLC =18 mg/dL
8.Planned first-line chemotherapy contains bortezomib administered subcutaneously weekly
9.Adequate bone marrow reserve, hepatic function, and renal function,
as demonstrated by:
-Absolute neutrophil count =1.0 × 10e9/L
-Platelet count =75 × 10e9/L
-Hemoglobin =9 g/dL
-Total bilirubin = 2 × the upper limit of normal (ULN)
-Aspartate aminotransferase (AST)/serum glutamic oxaloacetic
transaminase =3 × ULN
-Alanine aminotransferase (ALT)/serum glutamic pyruvic transaminase
=3 × ULN
-Alkaline phosphatase (ALP) =5 × ULN (except for subjects with
hepatomegaly and isozymes specific to liver, rather than bone)
-Estimated glomerular filtration rate (eGFR) =30 mL/min/1.73 m2 as
estimated by the Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration equation
10.Seated systolic blood pressure (BP) 90 to 180 mmHg
11.Distance walked during each Screening 6MWT is >30 meters and
<550 meters
12.Women of childbearing potential (WOCBP) must have 2 negative
pregnancy tests during Screening, the second within 24 hours prior to
the first administration of study drug, and must agree to use highly
effective physician-approved contraception from Screening to 90 days
following the last study drug administration
13.Male subjects must be surgically sterile or must agree to use highly
effective physician approved contraception from Screening to 90 days
following the last study drug administration
14.Ability to understand and willingness to sign an informed consent
form prior to initiation of any study procedures |
1. Età =18 anni
2. Nuova diagnosi di amiloidosi AL naïve al trattamento
3. Evidenza di plasmacellule clonali nel midollo osseo
4. Diagnosi di amiloidosi AL confermata da quanto segue:
• diagnosi istochimica di amiloidosi determinata mediante microscopia a luce polarizzata di materiale verde birifrangente in campioni di tessuto sottoposti a colorazione con rosso Congo OPPURE aspetto caratteristico al microscopio elettronico
E
• immunoistochimica OPPURE spettroscopia di massa che conferma l’amiloidosi AL.
5. Diagnosi confermata di amiloidosi AL mediante spettrometria di massa o microscopia immunoelettronica del materiale amiloide nella biopsia tissutale, a condizione che il soggetto soddisfi una qualsiasi delle seguenti condizioni:
• è nero o afro-americano;
• ha più di 75 anni e presenta gammopatia monoclonale concomitante;
• presenta un’anamnesi di amiloidosi familiare e soffre di gammopatia monoclonale concomitante;
OPPURE
• se il soggetto soddisfa una qualsiasi delle 3 condizioni di cui sopra e presenta evidenza ecocardiografica di amiloidosi, amiloidosi comprovata da biopsia con una gammopatia monoclonale e non vi è del tessuto disponibile per la spettrometria di massa o la microscopia immunoelettronica, il soggetto deve disporre di un risultato del sequenziamento genico coerente con transtiretina (TTR) wild-type (per es., nessuna mutazione di TTR presente) E deve ottenere un punteggio pari a 0 alla scintigrafia con tecnezio-99m-acido 3,3-difosfono-1,2 propanodicarbossilico (99mTc-DPD), idrossimetilenedifosfonato (99mTc-HMDP) o pirofosfato (99mTc-PYP).
6. Coinvolgimento cardiaco definito da tutti i seguenti fattori:
• segni e sintomi clinici precedentemente documentati o attualmente riscontrati a supporto di una diagnosi di insufficienza cardiaca nel contesto di una diagnosi confermata di amiloidosi AL in assenza di una spiegazione alternativa che giustifichi l’insufficienza cardiaca;
• una biopsia endomiocardica che dimostri la presenza di amiloidosi AL o un ecocardiogramma che dimostri uno spessore medio della parete ventricolare sinistra alla diastole >12 mm in assenza di altre cause (per es. ipertensione grave, stenosi aortica) che spiegherebbe adeguatamente il grado di ispessimento della parete.
7. Conferma dello stadio Mayo IV, come definito da:
• pro-peptide cerebrale natriuretico N-terminale (NT-proBNP) =1.800 pg/ml;
• troponina-T >0,03 ng/ml e
• differenza tra catene leggere libere coinvolte e non coinvolte (dFLC) =18 mg/dl.
8. La chemioterapia di prima linea prevista contiene bortezomib somministrato per via sottocutanea una volta alla settimana
9. Riserva di midollo osseo, funzionalità epatica e funzionalità renale adeguate, come dimostrato da:
• conta assoluta dei neutrofili =1,0 × 109/l;
• conta piastrinica =75 × 109/l;
• emoglobina =9 g/dl;
• bilirubina totale =2 x limite superiore della norma (ULN);
• aspartato aminotransferasi/transaminasi glutammico-ossalacetica sierica =3 × ULN;
• alanina aminotransferasi/transaminasi glutammica piruvica sierica =3 × ULN;
• fosfatasi alcalina =5 × ULN (eccetto per i soggetti con epatomegalia e isoenzimi specifici per il fegato, piuttosto che per le ossa);
• velocità di filtrazione glomerulare stimata =30 ml/min/1,73 m2 calcolata mediante l’equazione della Collaborazione per l’epidemiologia nella malattia renale cronica.
10. Pressione sanguigna sistolica in posizione seduta da 90 a 180 mmHg
11. Distanza percorsa durante ogni test 6MWT di screening compresa tra =30 metri e =550 metri
12. Le donne in età fertile devono risultare negative a 2 test di gravidanza durante lo screening, il secondo dei quali eseguito nelle 24 ore precedenti la prima somministrazione del farmaco in studio e devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci approvati dal medico dallo screening fino a 90 giorni successivi all’ultima somministrazione del farmaco in studio
13 e 14 vedere EN nella sezione sottostante |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Non-AL amyloidosis
2.NT-proBNP >8500 pg/mL
3.Meets the International Myeloma Working Group (IMWG) definition of
multiple myeloma
*Note that subjects who meet the IMWG definition of symptomatic
multiple myeloma with signs and/or symptoms attributable only to
associated amyloidosis are potentially eligible upon approval of the
Sponsor.
4.Subject is eligible for and plans to undergo ASCT or organ transplant
during the study
5.Symptomatic orthostatic hypotension that in the medical judgment of
the Investigator would interfere with the subject's ability to safely
receive treatment or complete study assessments
6.Myocardial infarction, uncontrolled angina, severe uncontrolled
ventricular arrhythmias, or ECG evidence of acute ischemia, within 6
months prior to the Month 1-Day 1 Visit
7.Severe valvular stenosis (e.g., aortic or mitral stenosis with a valve
area <1.0 cm2) or severe congenital heart disease
8.ECG evidence of acute ischemia or active conduction system
abnormalities with the exception of any of the following:
-First degree AV-block
-Second degree AV-block Type 1 (Mobitz Type 1 / Wenckebach type)
-Right or left bundle branch block
-Atrial fibrillation with a controlled ventricular rate (uncontrolled [>110
bpm] ventricular rate is not allowed [determined by an average of 3
beats in Lead II or 3 representative beats if Lead II is not representative
of the overall ECG])
9.Peripheral neuropathy assessed as National Cancer Institute-Common
Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) Grade 2 with pain,
Grade 3, or Grade 4
10.Subject is receiving oral or intravenous antibiotics, antifungals, or
antivirals within 1 week of Month 1-Day 1 with the exception of
prophylactic oral agents
11.Prior treatment with hematopoietic growth factors, transfusions of
blood or blood products within 1 week of Month 1-Day 1
12.Prior radiotherapy within 4 weeks of Month 1-Day 1
13.Major surgery within 4 weeks of Month 1-Day 1 or planned major
surgery during the study
14.Active malignancy with the exception of any of the following:
-Adequately treated basal cell carcinoma, squamous cell carcinoma, or in
situ cervical cancer
-Adequately treated Stage I cancer from which the subject is currently in
remission and has been in remission for 2 years
-Low-risk prostate cancer with Gleason score <7 and prostate specific
antigen <10 ng/mL
-Any other cancer from which the subject has been disease-free for =2
years
15.History of severe allergy to any of the components of birtamimab
such as histidine/L histidine hydrochloride monohydrate, trehalose
dehydrate, or polysorbate 20 or history of Grade =3 infusion-related AEs
or hypersensitivity to another monoclonal antibody, or known
hypersensitivity to diphenhydramine (or an equivalent H1 antihistamine)
or acetaminophen (or its equivalent, paracetamol)
16.Known or history of uncontrolled, active HIV, hepatitis B or hepatitis C, or SARS-CoV-2 infection
17.Prior treatment with plasma cell-directed chemotherapy, birtamimab,
daratumumab, 11 1F4, anti-serum amyloid P antibody, doxycycline for
amyloid, or other investigational treatment directed at amyloid
18.Treatment with another investigational agent within 30 days of
Month 1-Day 1
19.Women who are pregnant or lactating
20.Any condition which could interfere with, or the treatment for which
might interfere with, the conduct of the study or which would, in the
opinion of the Investigator, unacceptably increase the subject's risk by
participating in the study
21.Subject is under legal custodianship
22.History of epilepsy or seizure disorder with the exception of
childhood febrile seizures
23.Waldenström's macroglobulinemia and/or immunoglobulin M
monoclonal gammopathy |
1. Amiloidosi non-AL
2. NT-proBNP >8.500 pg/ml
3. Soddisfacimento della definizione di mieloma multiplo secondo il Gruppo di lavoro internazionale per il mieloma (IMWG) (Appendice 3)
*Si noti che i soggetti che soddisfano la definizione IMWG di mieloma multiplo sintomatico con segni e/o sintomi attribuibili solo all’amiloidosi associata sono potenzialmente idonei previa approvazione dello sponsor.
4. Il soggetto è idoneo e prevede di sottoporsi a un ASCT o trapianto di organo durante lo studio
5. Ipotensione ortostatica sintomatica che, secondo il giudizio medico dello sperimentatore, interferirebbe con la capacità del soggetto di ricevere in modo sicuro il trattamento o completare le valutazioni dello studio
6. Infarto miocardico, angina non controllata, aritmie ventricolari gravi non controllate o evidenza elettrocardiografica (ECG) di ischemia acuta nei 6 mesi precedenti la visita del Mese 1-Giorno 1
7. Stenosi valvolare grave (per es., stenosi aortica o mitralica con area valvolare <1,0 cm2) o grave cardiopatia congenita
8. Evidenza ECG di ischemia acuta o anomalie attive del sistema di conduzione a eccezione di uno qualsiasi dei seguenti:
• blocco atrio-ventricolare (AV) di primo grado;
• blocco AV di secondo grado di tipo 1 (tipo Mobitz 1/tipo Wenckebach);
• blocco di branca destra o sinistra;
• fibrillazione atriale con una frequenza ventricolare controllata (non è consentita una frequenza ventricolare non controllata [>110 bpm; determinata da una media di 3 battiti nella derivazione II o 3 battiti rappresentativi se la derivazione II non è rappresentativa dell’ECG complessivo]).
9. Neuropatia periferica valutata di Grado 2 con dolore, Grado 3 o Grado 4 secondo i Criteri terminologici comuni per gli eventi avversi del National Cancer Institute (NCI-CTCAE)
10. Il soggetto sta ricevendo antibiotici, antifungini o antivirali per via orale o endovenosa entro 1 settimana dal Mese 1-Giorno 1, esclusi agenti profilattici per via orale
11. Precedente trattamento con fattori di crescita ematopoietici, trasfusioni di sangue o emoderivati entro 1 settimana dal Mese 1-Giorno 1
12. Precedente radioterapia entro 4 settimane dal Mese 1-Giorno 1
13. Intervento di chirurgia maggiore entro 4 settimane dal Mese 1-Giorno 1 o intervento di chirurgia maggiore programmato durante lo studio
14. Tumore maligno attivo, a eccezione di uno qualsiasi dei seguenti:
• carcinoma basocellulare, carcinoma a cellule squamose o carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattati;
• tumore in stadio I adeguatamente trattato dal quale il soggetto è attualmente in remissione e lo è da 2 anni;
• tumore della prostata a basso rischio con punteggio Gleason <7 e antigene prostatico specifico <10 ng/ml;
• qualsiasi altro tumore dal quale il soggetto sia rimasto libero da malattia per =2 anni.
15. Anamnesi di grave allergia a uno qualsiasi dei componenti di birtamimab, come istidina/L istidina cloridrato monoidrato, trealosio deidrato o polisorbato 20, oppure anamnesi di eventi avversi (EA) correlati all’infusione di grado =3 o ipersensibilità a un altro anticorpo monoclonale o ipersensibilità nota alla difenidramina (o un antistaminico H1 equivalente) o acetaminofene (o il suo equivalente paracetamolo)
16. Infezione nota o anamnesi di infezione non controllata da virus dell’immunodeficienza umana (HIV), epatite B, epatite C o SARS-CoV-2 in fase attiva
17. Precedente trattamento con chemioterapia mirata alle plasmacellule, birtamimab, daratumumab, 11-1F4, anticorpo anti-amiloide P sierica, doxiciclina per l’amiloide o altro trattamento sperimentale diretto all’amiloide
18. Trattamento con un altro agente sperimentale entro 30 giorni dal Mese 1-Giorno 1
19. Donne in gravidanza o che allattano al seno
20, 21, 22 e 23 vedere EN nella sezione sottostante |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Time to all-cause mortality |
| tempo alla mortalità per qualsiasi causa. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
-Interim Efficacy Analysis will be conducted when approximately 50%
(or 24) of the events have occurred
-Primary Analysis - for all-cause mortality, all deaths occurring after the
first infusion of study drug (i.e., Study Day 1) through the study's last
subject last visit will be included. |
-Un’analisi ad interim sarà condotta quando si sarà verificato circa il 50% (o 24) degli eventi.
-Analisi primaria - Per tutte le cause di mortalità, tutte le morti che si verificano dopo la
prima infusione del farmaco di studio (cioè, Giorno di studio 1) fino all'ultima visita dell'ultimo paziente che sarà inclusa. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
•Change from baseline to Month 9 in the Physical Component Summary
(PCS) score of the SF-36v2
•Change from baseline to Month 9 in the 6MWT distance (meters) |
• Variazione dal basale al Mese 9 nel punteggio del Riassunto delle componenti fisiche (PCS) del questionario SF-36v2
• Variazione dal basale al Mese 9 nella distanza (in metri) percorsa durante il test 6MWT |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| from baseline until Month 9 |
| dal basale fino al mese 9 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 74 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Turkey |
| Brazil |
| Canada |
| Czechia |
| Denmark |
| Germany |
| Greece |
| Hungary |
| Israel |
| Italy |
| Korea, Republic of |
| Netherlands |
| Poland |
| Portugal |
| Spain |
| Taiwan |
| United Kingdom |
| United States |
| France |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
The study will end when approximately 47 primary endpoint events have occurred or at least 135 subjects have completed 9 months of
treatment and EOT Visits have been completed for all subjects who remain on study at that time. Events are defined as deaths due to any
cause. |
| Lo studio terminerà quando si sono verificati circa 47 eventi primari o almeno 135 soggetti hanno completato 9 mesi di trattamento e le visite EOT sono state completate per tutti i soggetti che rimangono nello studio in quel momento. Gli eventi sono definiti come morti per qualsiasi causa. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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