| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Solid Tumor
Melanoma
NSCLC
Triple-negative breast cancer |
Tumor sólido
Melanoma
Cáncer de pulmón amicrocítico
Cancer de mama triple negativo |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Solid Tumor
Melanoma
NSCLC |
Tumor sólido
Melanoma
Cáncer de pulmón amicrocítico |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Phase 1:
Assess the safety and tolerability of DF6002 as monotherapy, and to determine the maximum tolerated dose (MTD) of DF6002 in patients with advanced (unresectable, recurrent or metastatic) solid tumors in selected indications.
Phase 1b:
Assess the safety and tolerability of DF6002 in combination with Nivolumab, and to determine the MTD of DF6002 in combination with Nivolumab in patients with advanced (unresectable, recurrent, or metastatic) solid tumors in selected indications.
Phase 2:
To assess the Objective Response Rate (ORR) according to the Response Evaluation Criteria in Solid Tumors version 1.1 (RECIST 1.1) per an Independent Endpoint Review Committee (IERC), for all Efficacy Expansion Cohorts testing the clinical activity of DF6002 as a monotherapy or in combination. |
Fase 1:
Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de DF6002 como monoterapia y determinar la dosis máxima tolerada (DMT) de DF6002 subcutáneo (s.c.) en pacientes con tumores sólidos avanzados (irresecables, recurrentes o metastásicos) en indicaciones seleccionadas.
Fase 1b:
Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de DF6002 s.c. en combinación con nivolumab intravenoso (i.v.) y determinar la DMT de DF6002 en combinación con nivolumab en pacientes con tumores sólidos avanzados (irresecables, recurrentes o metastásicos) en indicaciones seleccionadas.
Fase 2:
Evaluar la tasa de respuesta objetiva (TRO) de acuerdo con los criterios de evaluación de la respuesta al tratamiento en tumores sólidos, versión 1.1 (RECIST 1.1) según un comité de revisión independiente de criterios de valoración (IERC), para todas las cohortes de expansión para la evaluación de la eficacia que analicen la actividad clínica de DF6002 como monoterapia o en combinación con nivolumab. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Phase 1 and Phase 1b:
1.Characterize the PK of DF6002
2.Evaluate immunogenicity of DF6002, and to correlate its exposure and clinical activity
3.Assess objective response rate (ORR), as determined by the Investigator for DF6002 using RECIST 1.1
4.Assess duration of response (DOR) of DF6002, using RECIST 1.1
5.Assess progression-free survival (PFS) for DF6002, using RECIST 1.1
6.Assess overall survival (OS) time
Phase 2:
1.Assess the safety of DF6002
2.Characterize the PK of DF6002
3.Assess DOR of DF6002, per an IERC using RECIST 1.1
4.Assess clinical benefit rate (CBR) of DF6002 using RECIST 1.1. CBR is defined as the percentage of patients with CR, partial response (PR), or stable disease (SD) as best response
5.Evaluate the immunogenicity of DF6002, and correlate with exposure and clinical activity
6.Assess PFS for DF6002, per an IERC using RECIST 1.1
7.Assess OS time |
Fase 1 y Fase 1b:
1. Caracterizar la farmacocinética de DF6002
2. Evaluar la inmunogenia de DF6002 y su correlación entre su exposición y la actividad clínica.
3. Evaluar la TRO, según lo determine el investigador mediante RECIST 1.1.
4. Evaluar la duración de la respuesta según lo determine el investigador mediante RECIST 1.1.
5. Evaluar la supervivencia libre de progresión para DF6002 según RECIST 1.1
6. Evaluar la supervivencia global
Fase 2:
1. Evaluar la seguridad de DF6002
2. Caracterizar la FC de DF6002
3. Evaluar la DdR de DF6002 según un IERC mediante RECIST 1.1.
4. Evaluar la TBC de DF6002 según los RECIST 1.1. TBC se define como porcentaje de pacientes con respuesta completa (RC), respuesta parcial o enfermedad estable como mejor respuesta.
5. Evaluar la inmunogenia de DF6002 y su correlación entre su exposición y la actividad clínica.
6. Evaluar la supervivencia sin progresión según un IERC mediante RECIST 1.1.
7. Evaluar el tiempo de supervivencia global |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Inclusion Criteria (General Phase 1 and Phase 1b):
1.Male or female patients aged ≥ 18 years
2.Histologically or cytologically proven locally advanced or metastatic solid tumors, for which no standard therapy exists or standard therapy has failed among the following tumor types: melanoma, non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, head and neck squamous cell, urothelial, gastric, esophageal, cervical, hepatocellular, merkel cell, cutaneous squamous cell carcinoma, renal cell, endometrial, triple-negative breast, ovarian, and prostate.
3.ECOG performance status of 0 or 1
4.Clinical or radiological evidence of disease
5.Adequate hematological, hepatic and renal function
6.Resolution of toxic effect(s) of prior anti-cancer therapy to ≤Grade 1 (Patients with ≤Grade 2 neuropathy or ≤Grade 2 alopecia are exceptions)
Additional Phase 1 Monotherapy and Phase 1b Combination With Nivolumab Expansion Inclusion Criteria:
1.Has one of the following tumor types: melanoma, non-small cell lung cancer, or triple negative breast cancer
2.Agrees to undergo a pre-treatment biopsy and another biopsy while on treatment
Inclusion Criteria (General Phase 2)
3.Male or female patients aged ≥ 18 years.
4.ECOG performance status of 0 or 1
5.Clinical or radiological evidence of measurable disease.
6.Adequate hematological, hepatic and renal function.
7.Resolution of toxic effect(s) of prior anti-cancer therapy to ≤Grade 1. (Patients with ≤Grade 2 neuropathy or ≤Grade 2 alopecia are exceptions.)
8.Agrees to undergo a pre-treatment biopsy and another biopsy while on treatment.
Additional Inclusion Criteria for Phase 2 (Advanced Melanoma Patients)
1.Received treatment with an anti PD-1 antibody for at least 6 weeks.
2.Disease progression was confirmed at least 4 weeks after the initial diagnosis of disease progression while receiving an anti PD-1 antibody.
3.Received a BRAF inhibitor if the tumor carries a BRAF activating mutation and progressed after the last line of treatment.
Additional Inclusion Criteria for Phase 2 (Advanced Renal Cell Carcinoma)
1.Any clear cell histology component
2.Prior treatment with an anti PD-1/PD-L1 antibody or an anti-vascular endothelial growth factor therapy, as monotherapy or in combination.
3.Received ≤3 prior lines of therapy.
Additional Inclusion Criteria for Phase 2 (Advanced Urothelial Carcinoma)
1.Histologically or cytologically documented locally advanced or metastatic transitional cell carcinoma of the urothelium (including renal pelvis, ureters, urinary urothelial, urethra).
2.Received only one platinum-containing regimen for inoperable locally advanced or metastatic urothelial carcinoma with radiographic progression or with recurrence within 6 months after the last administration of a platinum-containing regimen as an adjuvant, which would be considered failure of a first-line, platinum-containing regimen.
3.Received no more than 2 lines of therapy (including the platinum-containing regimen) for the treatment of metastatic disease.
4.Have not received treatment with a check point inhibitor (ie, anti-PD-1 or anti-PD-L1) as a monotherapy or in combination with a platinum-based chemotherapy |
Generales Fase 1 y Fase 1B:
1. Hombres y mujeres mayores de edad
2. Tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos confirmados histológica o citológicamente para los que no hay un tratamiento de referencia o para los que el tratamiento de referencia ha fracasado en las siguientes indicaciones: melanoma, CPNM, cáncer de pulmón microcítico, carcinoma epidermoide de cabeza y cuello, cáncer urotelial, gástrico, esofágico, cervical, hepatocelular, carcinoma de células de Merkel, carcinoma epidermoide cutáneo, cáncer de células renales, endometrial, cáncer de mama triple negativo (CMTN), cáncer de ovario y de próstata.
3. Puntuación EGOG de 0-1
4. Evidencia clínica o radiológica de enfermedad
5. Función hematológica, hepática y renal adecuadas
6. Resolución de los efectos tóxicos de terápia anticáncer previa a grado ≤1 (los pacientes con neuropatía o alopecia de grado ≤2 son excepciones)
Criterios adicionales de la Fase 1 en monoterapia y Fase 1B de expansión en combinación con Nivolumab:
1. Tener uno de los siguientes tipos de tumor: melanoma, CPNM o cancer de mama triple negativo
2. Acceder a extraerse una biopsia pre-tratamiento y otra durante el tratamiento
Generales Fase 2:
3. Hombres y mujeres mayores de edad
4. Puntuación ECOG de 0-1
5. Evidencia clínica o radiológica de enfermedad medible
6. Función hematológica, hepática y renal adecuada
7. Resolución de los efectos tóxicos de terápia anticáncer previa a grado ≤1 (los pacientes con neuropatía o alopecia de grado ≤2 son excepciones)
8. Acceder a extraerse una biopsia pre-tratamiento y otra durante el tratamiento
Adicionales para la Fase 2 (pacientes con melanoma avanzado)
1. Haber recibido tratamiento con anticuerpos anti PD-1 durante al menos 6 semanas
2. Progresión de la enfermedad confirmada al menos 4 semanas después de el diagnóstico inicial de progresión mientras se recibía un anticuerpo anti PD-1
3. Haber recibido inhibidor de BRAF si el tumor tiene activa mutación en BRAF y progresó tras la primera línea de tratamiento.
Crierios adicionales para Fase 2 (carcinoma renal avanzado)
1. Tratamiento previo con un anticuerpo anti PD-1 durante al menos 6 semanas
2. Progresión de la enfermedad confirmada al menos 4 semanas después del diagnóstico inicial de la progresión durante el tratamiento con anticuerpos anti PD-1
3. Inhibidor de BRAG previo si el tumor porta mutación activadora de BRAF y progresión después de la última linea de tratamiento
Adicionales para Fase 2 (Carcinoma renal avanzado)
1. Cualquier componente histológico de células claras
2. Tratamiento previo con anticuerpos anti PD-1/PD-L1 o terapia de factor de crecimiento antivascular endotelial, en monoterapia on en combinación
3. Haber recibido ≤3 lineas de tratamiento previo
Adicionales para Fase 2 (Carcinoma urotelial avanzado)
1. Carcinoma de células transicionales histológicamente o citológicamente documentado localmente avanzado o metastásico del urotelio (inclyendo pelvis renal, uréteres, urotelio urinario, uretra)
2. Haber recibido solo un régimen que contuviera platino para carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico con progresión radiográfica o con recurrencia en los 6 meses posteriores a la última administración de un régimen que contuviera platino como adyuvante, que pudiera considerarse fracaso de una primera línea de tratamiento con platino.
3. No haber recibido más de 2 líneas de tratamiento (incluyendo la de platino) para el tratamiento de enfermedad metastásica
4. No haber recibido tratmiento con inhibidor de punto de control (i.e.: anti-PD-1 o anti PD-L1) como monoterapia o en combinación con terapia basada en platino. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Exclusion Criteria for All Patients (All Phases)
1.Prior treatment with rhIL2 or any recombinant long acting drug containing an IL2 moiety.
2.Concurrent anticancer treatment (with the exception of palliative bone directed radiotherapy), immune therapy, or cytokine therapy, major surgery, concurrent systemic therapy with steroids or other immunosuppressive agents, or use of any investigational drug within 28 days before the start of study treatment.
3.Previous malignant disease other than the current target malignancy within the last 3 years, with the exception of basal or squamous cell carcinoma of the skin, localized prostate cancer or cervical carcinoma in situ.
4.Rapidly progressive disease.
5..Any Grade 2 and higher neurological or pulmonary toxicity during a treatment with an anti-PD-1 or PD-L1 agent administered as a monotherapy.
6.Active or history of central nervous system (CNS) metastases. Melanoma patients with brain metastasis(ses) are eligible if they have been stable for 4 weeks after treatment.
7.Receipt of any organ transplantation, autologous or allogeneic stem-cell transplantation.
8.Significant acute or chronic infections, or active or latent hepatitis B or active hepatitis C.
9.Preexisting autoimmune disease needing treatment with systemic immunosuppressive agents for more than 28 days within the last 3 years, or clinically relevant immunodeficiencies.
10.Known severe hypersensitivity reactions to monoclonal antibodies and any history of anaphylaxis, or uncontrolled asthma
11.Serious cardiac illness or medical conditions. |
Todos los pacientes (todas las fases)
1. Tratamiento previo con rhIL2 o cualquier medicación de acción larga que contenga parte de IL2
2. Tratamiento anticáncer concurrente (con la excepción de radioterápia paliativa de los huesos), terapia inmune, terapia con citoquinas, cirugía menor, terapia concurrente sistémica con esteroides u otros agentes inmunosupresores o uso de cualquier medicación en investigación los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
3. Enfermedad maligna previoa distinta a la objetivo los 3 años anteriores con la excepción de carcinoma de piel basal o escamoso, cáncer de próstata localizado o carcinoma de cervix in situ.
4. Enfermedad progresiva rápida
5. Cualquier toxicidad neurológica o pulmonar de grado 2 o mayor durante un tratamiento con un agente anti PD-1 o PD-L1 administrado como monoterapia
6. Metástasis actual o prievia del sistema nervioso central. Los pacientes con melanoma con metástasis en el cerebro son elegibles si permanecen estables 4 semanas después del tratamiento.
7. Cualquier trasplante de órganos autólogo o trasplante alogénico de células madre
8. Infecciones agudas o crónicas significativas o hepatitis B latente o hepatitis C activa
9. Enfermedad autoinmune preexistente que necesita tratameinto con agentes inmunosupresores por más de 28 días en los últimos 3 años, o inmunodeficiencias clínicamente relevantes.
10. Reacciones de hipersensibilidad severas conocidas a los anticuerpos monoclonales y cualquier historia de anafilaxis o asma incontrolada
11. Cardiopatía grave |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1.Assessment of the number of dose limiting toxicities experienced on study with monotherapy DF6002 as defined per criteria in the study protocol [Time Frame: First 3 weeks on treatment for each subject.]
To assess the number of adverse events experienced during treatment with monotherapy DF6002 that meet dose limiting toxicity criteria per the study protocol.
2.Assessment of the number of dose limiting toxicities experienced on study with combination therapy of DF6002 and nivolumab as defined per criteria in the study protocol [Time Frame: First 3 weeks on treatment for each subject in the combination therapy cohort.]
To assess the number of adverse events experienced during treatment with combination therapy of DF6002 and nivolumab that meet dose limiting toxicity criteria per the study protocol.
3.Assess overall response rate [Time Frame: Through 90 days after completion of the study, an average of 1 year.]
To assess the Overall Response Rate (ORR) per RECIST version 1.1 criteria of patients in the Phase 2 expansion cohorts. |
1. Evaluación del número de toxicidades limitantes en el estudio con monoterapia con DF6002 según definición por los criterios del protocolo del estudio (periodo: primeras 3 semanas en tratamiento para cada sujeto)
Evaluar el número de acontecimientos adversos durante el tratamiento con monoterapia con DF6002 que cumplen los criterios de toxicidad limitante de la dosis según el protocolo del estudio.
2. Evaluación del número de toxicidades limitantes experimentadas en el estudio en la terapia con combinación de DF6002 y nivolumab según se define en los criterios del protocolo del estudio (periodo: las 3 primeras semanas de tratamiento para cada sujeto en la cohorte de terapia de combinación)
Evaluar el númserio de acontecimientos adversos durante el tratamiento con combinación de DF6002 y nivolumab que cumplen los criterios de toxicidad limitante de la dosis según el protocolo del estudio.
3. Evaluar la tasa de respuesta global (periodo: a lo largo de 90 días después de completar el estudio, una media de 1 años)
Evaluar la tasa de respues global según criterios RECIST versión 1.1 de los pacientes en las cohortes de la Fase 2 de expansión. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1.Time Frame: First 3 weeks on treatment for each subject.
2.Time Frame: First 3 weeks on treatment for each subject in the combination therapy cohort.
3.Time Frame: Through 90 days after completion of the study, an average of 1 year. |
1. Periodo: primeras 3 semanas en tratamiento para cada sujeto
2. Periodo: primeras 3 semanas en tratamiento para cada sujeto en la cohorte de terapia de combinación
3. Periodo: a lo largo de 90 días después de completar el estudio, una media de 1 año |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1.Assess number of treatment emergent adverse events throughout study [Time Frame: Until 30 days after the last treatment of the last subject enrolled in the Phase 2 portion of the study]
Characterize the safety profile of DF6002 by assessing the number of adverse events occurring while on treatment with DF6002.
2.Determine serum concentrations of DF6002 at various timepoints [Time Frame: From start of treatment up through 28 days after last treatment]
Concentration vs time of DF6002 will be measured using blood samples taken a various time points on study
3.Assess Duration of Response [Time Frame: From time of initiation of therapy until the date of first documented tumor progression, assessed up to 24 months]
To assess duration of response using RECIST 1.1 criteria
4.Assess Best Overall Response [ Time Frame: Through 90 days after completion of the study, an average of 1 year ]
To assess best overall response using RECIST 1.1 criteria
5.Assess Overall Survival [ Time Frame: Time from enrollment in the study until death, measured up to 2 years after last treatment on study]
To assess overall survival following treatment
6.Assess Overall Response Rate [Time Frame: Time from enrollment in the study until up to 2 years after last treatment on study]
To assess overall response rate according to Investigator judgment |
1. Evaluar el número de acontecimientos adversos emergentes a lo largo del estudio (periodo: hasta 30 días después de que el tratamiento del último sujeto incluido en la Fase 2 del estudio)
Caracterizar el perfil de seguridad de DF6002 mediante la evaluaciuón del número de acontecimientos adversos ocurridos durante el tratamiento con DF6002
2. Determinar la concentración de DF6002 en suero en varios momentos (periodo: desde el inicio del tratamiento hasta 28 días después del último tratamiento)
Concentración frente a tiempo de DF6002 se evaluará utilizando muestras de sangre tomadas en varios momentos del estudio
3. Evaluar la duración de la respuesta (periodo: desde el inicio de la terapia hasta la fecha de la primera progresión tumoral documentada, evaluada hasta 24 meses)
Evaluar la duración de la respuesta según criterios RECIST 1.1
4. Evaluar la mejor respuesta global (periodo: a lo largo de 90 días después de la finalización del estudio, una media de 1 año)
Evaluar la mejor respuesta global según criterios RECIST 1.1
5. Evaular la supervivencia global (periodo: tiempo desde la inclusión en el estudio hasta el fallecimiento, medido hasta 2 años después del último tratamiento en el estudio)
Evaluar la supervivencia global después del tratamiento
6. Evaluar la tasa de respuesta global (periodo: tiempo desde la inclusión en el estuido hasta 2 años después del último tratamiento del estudio)
Evualuar la tasa de respuesta global conforme al juicio del investigador |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1.Time Frame: Until 30 days after the last treatment of the last subject enrolled in the Phase 2 portion of the study.
2.Time Frame: From start of treatment up through 28 days after last treatment
3.Time Frame: From time of initiation of therapy until the date of first documented tumor progression, assessed up to 24 months
4.Time Frame: Through 90 days after completion of the study, an average of 1 year
5.Time Frame: Time from enrollment in the study until death, measured up to 2 years after last treatment on study
6.Time Frame: Time from enrollment in the study until up to 2 years after last treatment on study |
1. Periodo: hasta 30 días después del último tratamiento del último sujeto incluído en la parte de Fase 2 del estudio.
2. Periodo: desde el inicio del tratamiento hasta 28 días después del último tratamiento
3. Periodo: desde el inicio del la terapia hasta la fecha de la primera progresión tumoral documentada, evaluada hasta 24 meses.
4. Periodo: a lo largo de 90 días después de la finalización del estudio, una media de 1 año
5. Periodo: tiempo desde la inclusión en el estudio hasta la muerte, evaluada hasta 2 años después del útimo tratamiento en el estudio
6. Periodo: tiempo desde la inclusión en el estudio hasta 2 años después del último tratamiento en el estudio |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | Yes |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 10 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of the study (LVLS) will be defined as 1 year after the last patient completes End of Treatment visit. |
| El fin del estudio (última visita del último paciente) se definirá como un año después de que el último paciente complete la visita de fin de estudio |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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