| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Renal Cell Carcinoma |
| Carcinoma de Células Renales |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Kidney cancer |
| Cáncer de riñón |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10050076 |
| E.1.2 | Term | Metastatic renal carcinoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare the progression-free survival (PFS) of tivozanib in combination with nivolumab to tivozanib in subjects with renal cell carcinoma (RCC) who have progressed following 1 or 2 lines of therapy which includes an immune checkpoint inhibitor (ICI) assessed by a blinded independent radiological review (IRR). |
| Comparar la supervivencia sin progresión (SSP) de tivozanib en combinación con nivolumab frente a tivozanib en sujetos con carcinoma de células renales (CCR) que han progresado después de 1 o 2 líneas de tratamiento entre las que se incluye un inhibidor del punto de control inmunitario (ICI), según lo evaluado mediante una revisión radiológica independiente (RRI) enmascarada. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
a) To compare the overall survival (OS) of subjects randomized to treatment with tivozanib in combination with nivolumab compared to tivozanib;
b) To compare the objective response rate (ORR) and duration of response (DoR) of subjects randomized to treatment with tivozanib in combination with nivolumab compared to tivozanib assessed by a blinded IRR;
c) To assess the safety and tolerability of tivozanib in combination with nivolumab compared to tivozanib. |
a) Comparar la supervivencia general (SG) de los sujetos aleatorizados para recibir tratamiento con tivozanib en combinación con nivolumab en comparación con tivozanib.
b) Comparar la tasa de respuesta objetiva (TRO) y la duración de la respuesta (DR) de los sujetos aleatorizados para recibir tratamiento con tivozanib en combinación con nivolumab en comparación con tivozanib, según lo evaluado mediante una RRI enmascarada.
c) Evaluar la seguridad y tolerabilidad de tivozanib en combinación con nivolumab en comparación con tivozanib. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. ≥ 18 years of age.
2. Radiographic disease progression during or following at least 6 weeks of treatment with ICI for locally advanced or metastatic RCC with a clear cell component either in first- or second-line treatment. Patients must have progressed no longer than 6 months prior to randomization. An ICI is defined by anti-PD-L1 or anti-PD1 antibody including atezolizumab, avelumab, pembrolizumab, or nivolumab. Only patients who have 1 prior line including 1 PD-1 or PD-L1 will be allowed.
a. a. Postoperative or adjuvant systemic therapy can be counted as a prior ICI therapy as long as recurrence is detected within 6 months of completion of treatment, in which case it will be counted as a prior therapy for metastatic disease. One or 2 prior therapies for metastatic disease are permissible but one of the treatments must have been an ICI.
b. Subjects must be off all systemic anti-cancer therapy or radiotherapy for at least 2 weeks prior to Cycle 1 Day 1.
3. Subjects must have recovered from the AEs of prior therapy or returned to baseline. Controlled AEs such as hypothyroidism or hypertension are permitted.
4. Histologically or cytologically confirmed RCC with a clear cell component.
5. Measurable disease per the Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) criteria Version 1.1.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 or 1.
7. Life expectancy ≥ 3 months.
8. If female and of childbearing potential, documentation of negative pregnancy test prior to enrollment.
9. Ability to give written informed consent and comply with protocol requirements.
10. Women of childbearing potential (WOCBP) must meet and/or agree to all of the contraception described in the Protocol, Inclusion Criteria section.
11. Men who are sexually active with WOCBP must meet and/or agree to all of the contraception described in the Protocol, Inclusion Criteria section. |
1. >=18 años de edad.
2. Progresión radiográfica de la enfermedad durante o después de al menos 6 semanas de tratamiento con ICI para el CCR localmente avanzado o metastásico con un componente de células claras en el tratamiento de primera o segunda línea. Los pacientes deben haber progresado no más de 6 meses antes de la aleatorización. Un ICI se define como un anticuerpo anti-PD-L1 o anti-PD1, incluidos atezolizumab, avelumab, pembrolizumab o nivolumab. Solo se permitirá la inclusión de sujetos que tengan 1 línea previa que incluya un PD-1 o PD-L1.
a. El tratamiento sistémico posoperatorio o adyuvante se puede contar como tratamiento de ICI previo siempre que se detecte recurrencia en los 6 meses posteriores a la finalización del tratamiento, en cuyo caso se contará como tratamiento previo para la enfermedad metastásica. Se permiten uno o 2 tratamientos previos para la enfermedad metastásica, pero uno de los tratamientos debe haber sido un ICI.
b. Los sujetos deben no haber recibido ningún tratamiento antineoplásico sistémico o radioterapia durante al menos 2 semanas antes del día 1 del ciclo 1.
3. Los sujetos deben haberse recuperado de los AA del tratamiento previo o haber vuelto al estado inicial. Se permiten los AA controlados, como hipotiroidismo o hipertensión.
4. CCR confirmado histológica o citológicamente con un componente de células claras.
5. Enfermedad medible según los Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST), versión 1.1.
6. Estado funcional de 0 o 1 según el Grupo Oncológico Cooperativo del Este (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG).
7. Esperanza de vida de >=3 meses.
8. Si es una mujer con capacidad de concebir, se debe documentar que la prueba de embarazo es negativa antes de la inscripción.
9. Capacidad para dar su consentimiento informado por escrito y cumplir con los requisitos del protocolo.
10. Las mujeres en edad fértil (MEF) deben cumplir y/o aceptar todos los métodos anticonceptivos descritos en el Protocol, sección Criterios de Inclusión
11. Los varones sexualmente activos con MEF deben cumplir y/o aceptar todos los métodos anticonceptivos descritos en el Protocol, sección Criterios de Inclusión |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. More than 2 prior lines of therapy in the advanced or metastatic setting.
2. History of allergy or hypersensitivity to study drug or components.
3. History of life-threatening toxicity related to prior immune therapy (e.g. anti-CTLA-4 or anti-PD-1/PD-L1 treatment or any other antibody or drug specifically targeting T-cell co-stimulation or immune checkpoint pathways) except those that are unlikely to re-occur with standard countermeasures (e.g., hypothyroidism).
4. Active, known, or suspected autoimmune disease. Participants with type I diabetes mellitus, hypothyroidism only requiring hormone replacement, skin disorders (such as vitiligo, psoriasis, or alopecia) not requiring systemic treatment, or conditions not expected to recur in the absence of an external trigger are permitted to enroll.
5. Uncontrolled hypertension: systolic blood pressure > 150 mmHg or diastolic blood pressure > 100 mmHg on 2 or more antihypertensive medications, documented on 2 consecutive measurements taken at least 2 hours apart. Anti-hypertensives must be unchanged for 30 days prior to enrollment.
6. Condition requiring systemic treatment with either corticosteroids (> 10 mg daily prednisone equivalent) within 14 days of treatment initiation or other immunosuppressive medications within 30 days of randomization. Inhaled or topical steroids, and adrenal replacement steroid doses < 10 mg daily prednisone equivalent, are permitted in the absence of active autoimmune disease.
7. Serious or uncontrolled medical disorder
8. Treatment with any live or attenuated vaccine within 30 days of start of treatment.
9. Prior radiation therapy within 2 weeks prior to randomization of start of study treatment. Subjects
should have recovered (i.e., Grade ≤ 1 or at baseline) from radiation-related toxicities.
10. Investigational agents for the treatment of RCC. Patients can be on a prior clinical trial if the specific
agent is known (i.e., if any blind is broken).
11. Prior treatment with tivozanib
12. Active autoimmune disease as well as those that required discontinuation of prior IO therapy due to
immune mediated AEs.
13. More than 1 prior line of therapy with a checkpoint inhibitor in the metastatic setting.
14. Known central nervous system (CNS) metastases other than stable, treated brain metastases. Subjects
with previously treated brain metastasis will be allowed if the brain metastasis has been stable by
neuroimaging without steroid treatment for at least 2 months following prior treatment (radiotherapy or
surgery).
15. Any of the hematologic abnormalities mentioned in the protocol.
16. Any of the serum chemistry abnormalities mentioned in the protocol.
17. Significant cardiovascular disease.
18. Active peptic ulcer disease, inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, or other gastrointestinal
condition with increased risk of perforation; history of abdominal fistula, gastrointestinal perforation, or
intra-abdominal abscess within 4 weeks prior to administration of first dose of study drug.
19. Serious/active infection or infection requiring parenteral antibiotics.
20. Inadequate recovery from any prior surgical procedure or major surgical procedure within 4 weeks
prior to administration of first dose of study drug.
21. Significant thromboembolic or vascular disorders within 6 months prior to administration of first dose
of study drug.
22. Significant bleeding disorders within 6 months prior to administration of first dose of study drug.
23. Currently active second primary malignancy, including hematologic malignancies (leukemia,
lymphoma, multiple myeloma, etc.), other than non-melanoma skin cancers, non-muscle-invasive
urothelial cancer, non-metastatic prostate cancer, in situ cervical cancer and ductal or lobular carcinoma
in situ of the breast. Subjects are not considered to have a currently active malignancy if they have
completed anti-cancer therapy and have been disease free for >2 years.
24. Pregnant or lactating females.
25. History of genetic or acquired immune suppression disease such as human immunodeficiency virus
(HIV), subjects on immune suppressive therapy for organ transplant.
26. Life-threatening illness or organ system dysfunction compromising safety evaluation.
27. Requirement for hemodialysis or peritoneal dialysis.
28. Inability to swallow pills, malabsorption syndrome or gastrointestinal disease that severely affects the
absorption of tivozanib, major resection of the stomach or small bowel, or gastric bypass procedure.
29. Psychiatric disorder or altered mental status precluding informed consent or necessary testing.
30. Participation in another interventional protocol. |
1. Más de 2 líneas previas de tratamiento en el contexto avanzado o metastásico.
2. Antecedentes de alergia o hipersensibilidad al fármaco del estudio o a sus componentes.
3. Antecedentes de toxicidad potencialmente mortal relacionada con el tratamiento inmunitario previo (p. ej., tratamiento anti-CTLA-4 o anti-PD-1/PD-L1 o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de los linfocitos T o a las vías del punto de control inmunitario), excepto aquellos que es poco probable que vuelvan a ocurrir con medidas de protección estándar (p. ej., hipotiroidismo).
4. Enfermedad autoinmunitaria activa, conocida o sospechada. Se permite la inscripción de participantes con diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo que solo requiera tratamiento hormonal sustitutivo, trastornos cutáneos (como vitíligo, psoriasis o alopecia) que no requieran tratamiento sistémico, o afecciones que no se espere que reaparezcan en ausencia de un desencadenante externo.
5. Hipertensión no controlada: tensión arterial sistólica >150 mm Hg o tensión arterial diastólica >100 mm Hg con 2 o más medicamentos antihipertensivos, documentada en 2 mediciones consecutivas tomadas con al menos 2 horas de diferencia. Los antihipertensivos deben permanecer sin cambios durante 30 días antes de la inscripción.
6.Afección que requiera tratamiento sistémico con corticoesteroides (>10 mg diarios de equivalente de prednisona) en los 14 días previos al inicio del tratamiento u otros inmunosupresores en los 30 días previos a la aleatorización. Se permiten corticoesteroides inhalados o tópicos y dosis de corticoesteroides de sustitución suprarrenal a una dosis <10 mg diarios de equivalente de prednisona en ausencia de enfermedad autoinmunitaria activa.
7. Trastorno médico grave o no controlado.
8.Tratamiento con cualquier vacuna viva o atenuada en los 30 días previos al inicio del tratamiento.
9. Radioterapia previa en las 2 semanas anteriores a la aleatorización del inicio del tratamiento del estudio. Los sujetos deben haberse recuperado (es decir, grado <=1 o nivel inicial) de las toxicidades relacionadas con la radiación.
10. Fármacos en investigación para el tratamiento del CCR. Los pacientes pueden estar participando en un ensayo clínico previo si se conoce el agente específico (es decir, si se rompe el enmascaramiento).
11. Tratamiento previo con tivozanib.
12. Enfermedad autoinmunitaria activa, así como aquellas que requirieron la interrupción del tratamiento previo con IO debido a AA mediados por el sistema inmunitario.
13. Más de 1 línea previa de tratamiento con un inhibidor del punto de control en el contexto metastásico
14. Metástasis conocidas del sistema nervioso central (SNC) distintas de las metástasis cerebrales tratadas y estables. Los sujetos con metástasis cerebrales tratadas previamente podrán participar si la metástasis cerebral ha estado estable según lo determinado mediante neuroimagen sin tratamiento con corticoesteroides durante al menos 2 meses después del tratamiento previo (radioterapia o cirugía).
15. Cualquiera de las anomalías hematológicas mencionadas en el protocolo.
16. Cualquiera de las anomalías en la bioquímica sérica mencionadas en el protocolo.
17. Enfermedad cardiovascular significativa.
18.Úlcera péptica activa, enfermedad intestinal inflamatoria, colitis ulcerosa u otra afección gastrointestinal con aumento del riesgo de perforación; antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal en las 4 semanas anteriores a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio.
19. Infección grave/activa o infección que requiera antibióticos parenterales.
20. Recuperación inadecuada de cualquier procedimiento quirúrgico previo o procedimiento quirúrgico mayor en las 4 semanas anteriores a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio.
21. Trastornos vasculares o tromboembólicos significativos en los 6 meses anteriores a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio.
22. Trastornos hemorrágicos significativos en los 6 meses anteriores a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio.
23. Segunda neoplasia maligna primaria activa actualmente, incluidas neoplasias malignas hematológicas (leucemia, linfoma, mieloma múltiple, etc.), que no sean cánceres de piel no melanoma, cáncer urotelial no invasivo muscular, cáncer de próstata no metastásico, cáncer cervicouterino in situ y carcinoma ductal o lobulillar in situ de mama. No se considera que los sujetos presentan una neoplasia maligna actualmente activa si han completado el tratamiento antineoplásico y han estado sin enfermedad durante >2 años.
24.Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia.
25. Antecedentes de enfermedad de inmunodepresión genética o adquirida, como el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), sujetos en tratamiento inmunodepresor para trasplante de órganos.
Ver protocolo para lista completa de criterios |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint of the trial is PFS (progression free survival): defined as the time from randomization to first documentation of objective tumor progression (progressive disease [PD], radiological) according to RECIST (Version 1.1) or death due to any reasons whichever comes first. |
| El criterio principal de valoración del ensayo es la supervivencia sin progresión (PFS, progression free survival): definida como el tiempo transcurrido desde la aleatorización a la primera documentación de progresión objetiva del tumor (enfermedad progresiva [progressive disease, PD], radiológica) según RECIST (Version 1.1) o la muerte (por cualquier causa), dependiendo de la primera de estas situaciones que tenga lugar. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Analysis of the primary endpoint will occur after 191 PFS events have occurred (>=18 months after the last subject is accrued). |
| El análisis de la variable principal ocurrirá después de que ocurran 191 acontecimientos PFS (>= 18 después de la aleatorización del último sujeto) |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• OS (overall survival): Overall survival is defined as the time from the date of randomization to date of death due to any cause.
• ORR (overall response rate): defined as the proportion of subjects with confirmed CR or confirmed PR according to RECIST relative to the total population of randomized subjects.
• DoR (duration of response): defined as the time from the first documentation of objective tumor response to the first documentation of objective tumor progression or to death due to any cause.
• Safety and tolerability parameters: study drug exposure, AEs, laboratory parameters, vital signs, medical history, concomitant medications, and Pes (physical exams). |
• Supervivencia global (OS, overall survival): definida como el tiempo transcurrido desde la fecha de la aleatorización a la fecha de la muerte (por cualquier causa).
• Tasa global de respuesta (ORR, overall response rate): definida como el porcentaje de sujetos con respuesta completa (CR) confirmada o respuesta parcial (PR) confirmada según RECIST dentro la población total de sujetos aleatorizados.
• Duración de la respuesta (DoR, duration of response): definida como el tiempo transcurrido desde la primera documentación de respuesta objetiva del tumor a la primera documentación de progresión objetiva del tumor o la muerte (por cualquier causa).
• Parámetros de seguridad y tolerabilidad: exposición al fármaco del estudio, acontecimientos adversos (AEs), parámetros de laboratorio, constantes vitales, historia médica, medicamentos concomitantes y exploraciones físicas (Pes, physical exams). |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The secondary endpoints are evaluated at the time of final PFS analysis. |
| Los criterios secundarios de valoración se evaluarán en ocasión del análisis final de la PFS. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 133 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| Chile |
| Mexico |
| Russian Federation |
| United States |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Poland |
| Portugal |
| Spain |
| United Kingdom |
| Czechia |
| Argentina |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The End of Trial is defined as either the date of the last visit of the last subject to complete the study, or the date of receipt of the last data point from the last subject that is required for primary or secondary analysis, as specified in the protocol and/or the statistical analysis plan, whichever is the later date. |
| El final del ensayo se define como la fecha de la última visita del ultimo sujeto para completar el estudio o la fecha de recepción de los datos del último sujeto que sea necesarios para el análisis principal o secundario, tal como se especifica en el protocolo y/o en el plan de análisis estadístico; la fecha que sea posterior. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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