| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Renal Cell Carcinoma |
Carcinome à cellules rénales
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Kidney cancer |
| Cancer du rein |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10050076 |
| E.1.2 | Term | Metastatic renal carcinoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To compare the progression-free survival (PFS) of tivozanib in combination with nivolumab to tivozanib in subjects with renal cell carcinoma (RCC) who have progressed following 1 or 2 lines of therapy which includes an immune checkpoint inhibitor (ICI) assessed by a blinded independent radiological review (IRR).
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| Comparer la survie sans progression (SSP) entre un traitement associant le tivozanib avec le nivolumab et un traitement utilisant le tivozanib en monothérapie chez des patients atteints d’un carcinome à cellules rénales (CCR) ayant présenté une progression après 1 ou 2 lignes de traitement, dont l’une comprend un inhibiteur de point de contrôle immunitaire (IPCI), dont l’évaluation est effectuée à l’aide d’un examen radiologique indépendant (ERI) en aveugle |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
a) To compare the overall survival (OS) of subjects randomized to treatment with tivozanib in combination with nivolumab compared to tivozanib;
b) To compare the objective response rate (ORR) and duration of response (DoR) of subjects randomized to treatment with tivozanib in combination with nivolumab compared to tivozanib assessed by a blinded IRR;
c) To assess the safety and tolerability of tivozanib in combination with nivolumab compared to tivozanib. |
a) Comparer la survie globale (SG) chez les patients randomisés dans le groupe de traitement recevant le tivozanib en association avec le nivolumab par rapport à ceux randomisés dans le groupe de traitement recevant le tivozanib
b) Comparer le taux de réponse objective (TRO) et la durée de réponse (DR) chez les patients randomisés dans le groupe de traitement recevant le tivozanib en association avec le nivolumab par rapport à ceux randomisés dans le groupe de traitement recevant le tivozanib, en effectuant une évaluation à l’aide d’un examen ERI en aveugle
c) Évaluer la sécurité d’emploi et la tolérance du tivozanib administré en association avec le nivolumab comparé au tivozanib administré en monothérapie
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. ≥ 18 years of age.
2. Radiographic disease progression during or following at least 6 weeks of treatment with ICI for locally advanced or metastatic RCC with a clear cell component either in first- or second-line treatment. Patients must have progressed no longer than 6 months prior to randomization. An ICI is defined by anti-PD-L1 or anti-PD1 antibody including atezolizumab, avelumab, pembrolizumab, or nivolumab. Only patients who have 1 prior line including 1 PD-1 or PD-L1 will be allowed.
a. Postoperative or adjuvant systemic therapy can be counted as a prior ICI therapy as long as recurrence is detected within 6 months of completion of treatment, in which case it will be counted as a prior therapy for metastatic disease. One or 2 prior therapies for metastatic disease are permissible but one of the treatments must have been an ICI.
b. Subjects must be off all systemic anti-cancer therapy or radiotherapy for at least 2 weeks prior to Cycle 1 Day 1.
3. Subjects must have recovered from the AEs of prior therapy or returned to baseline. Controlled AEs such as hypothyroidism or hypertension are permitted.
4. Histologically or cytologically confirmed RCC with a clear cell component.
5. Measurable disease per the Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) criteria Version 1.1.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 or 1.
7. Life expectancy ≥ 3 months.
8. If female and of childbearing potential, documentation of negative pregnancy test prior to enrollment.
9. Ability to give written informed consent and comply with protocol requirements.
10. Women of childbearing potential (WOCBP) must meet and/or agree to all of the contraception described in the Protocol, Inclusion Criteria section.
11. Men who are sexually active with WOCBP must meet and/or agree to all of the contraception described in the Protocol, Inclusion Criteria section. |
1. âge ≥ 18 ans.
2. 2. Progression radiographique de la maladie pendant ou après au moins 6 semaines de traitement par IPCI pour le traitement d’un CCR localement avancé ou métastatique avec une composante à cellules claires en traitement de première ou de deuxième ligne. Les patients ne doivent pas avoir présenté de progression depuis plus de 6 mois avant la randomisation. Un IPCI est défini comme étant un anticorps anti-PD-L1 ou anti-PD1, y compris l’atézolizumab, l’avélumab, le pembrolizumab ou le nivolumab. Seuls les patients ayant reçu 1 ligne antérieure, y compris 1 PD-1 ou PD-L1 seront autorisés
a. Le traitement systémique postopératoire ou adjuvant pourra être considérée comme thérapie IPCI antérieure si une récidive est détectée dans les 6 mois suivant la fin du traitement, auquel cas elle sera considérée comme thérapie antérieure pour le traitement de la maladie métastatique. Une ou 2 thérapies antérieures pour le traitement de la maladie métastatique sont autorisées, mais l’un des traitements doit avoir été un IPCI.
b. Les patients ne doivent pas suivre de traitement anticancéreux systémique ou de radiothérapie pendant au moins 2 semaines avant le Jour 1 du Cycle 1.
3. Les patients doivent s’être rétablis des EI liés à la thérapie antérieure ou être revenus à leurs valeurs de référence. Les patients présentant des EI contrôlés comme par exemple l’hypothyroïdie ou l’hypertension sont autorisés à participer à l’étude.
4. CCR avec une composante à cellules claires confirmé par un examen histologique ou cytologique.
5. Maladie mesurable selon les critères d’évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) Version 1.1.
6. Indice de performance du groupe de coopération d’experts en oncologie de la côte Est des États-Unis (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) égal à 0 ou 1.
7. Espérance de vie ≥ 3 mois.
8. Pour les femmes en âge de procréer, documentation d’un test de grossesse négatif avant l’inclusion.
9. Capacité à donner un consentement éclairé écrit et à se conformer aux exigences du protocole.
10. Les femmes en âge de procréer (FEAP) doivent satisfaire et/ou accepter toutes les conditions au regard de la contraception décrites dans la section critères d'inclusion du protocole.
11. Les hommes sexuellement actifs dont la partenaire est une FEAP doivent remplir et/ou accepter tous les critères au regard de la contraception décrits dans la section critères d'inclusion du protocole.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. More than 2 prior lines of therapy in the advanced or metastatic setting.
2. History of allergy or hypersensitivity to study drug or components.
3. History of life-threatening toxicity related to prior immune therapy (e.g. anti-CTLA-4 or anti-PD-1/PD-L1 treatment or any other antibody or drug specifically targeting T-cell co-stimulation or immune checkpoint pathways) except those that are unlikely to re-occur with standard countermeasures (e.g., hypothyroidism).
4. Active, known, or suspected autoimmune disease. Participants with type I diabetes mellitus, hypothyroidism only requiring hormone replacement, skin disorders (such as vitiligo, psoriasis, or alopecia) not requiring systemic treatment, or conditions not expected to recur in the absence of an external trigger are permitted to enroll.
5. Uncontrolled hypertension: systolic blood pressure > 150 mmHg or diastolic blood pressure > 100 mmHg on 2 or more antihypertensive medications, documented on 2 consecutive measurements taken at least 2 hours apart. Anti-hypertensives must be unchanged for 30 days prior to enrollment.
6. Condition requiring systemic treatment with either corticosteroids (> 10 mg daily prednisone equivalent) within 14 days of treatment initiation or other immunosuppressive medications within 30 days of randomization. Inhaled or topical steroids, and adrenal replacement steroid doses < 10 mg daily prednisone equivalent, are permitted in the absence of active autoimmune disease.
7. Serious or uncontrolled medical disorder
8. Treatment with any live or attenuated vaccine within 30 days of start of treatment.
9. Prior radiation therapy within 2 weeks prior to randomization of start of study treatment. Subjects
should have recovered (i.e., Grade ≤ 1 or at baseline) from radiation-related toxicities.
10. Investigational agents for the treatment of RCC. Patients can be on a prior clinical trial if the specific
agent is known (i.e., if any blind is broken).
11. Prior treatment with tivozanib
12. Active autoimmune disease as well as those that required discontinuation of prior IO therapy due to
immune mediated AEs.
13. More than 1 prior line of therapy with a checkpoint inhibitor in the metastatic setting.
14. Known central nervous system (CNS) metastases other than stable, treated brain metastases. Subjects
with previously treated brain metastasis will be allowed if the brain metastasis has been stable by
neuroimaging without steroid treatment for at least 2 months following prior treatment (radiotherapy or
surgery).
15. Any of the hematologic abnormalities mentioned in the protocol.
16. Any of the serum chemistry abnormalities mentioned in the protocol.
17. Significant cardiovascular disease.
18. Active peptic ulcer disease, inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, or other gastrointestinal
condition with increased risk of perforation; history of abdominal fistula, gastrointestinal perforation, or
intra-abdominal abscess within 4 weeks prior to administration of first dose of study drug.
19. Serious/active infection or infection requiring parenteral antibiotics.
20. Inadequate recovery from any prior surgical procedure or major surgical procedure within 4 weeks
prior to administration of first dose of study drug.
21. Significant thromboembolic or vascular disorders within 6 months prior to administration of first dose
of study drug.
22. Significant bleeding disorders within 6 months prior to administration of first dose of study drug.
23. Currently active second primary malignancy, including hematologic malignancies (leukemia,
lymphoma, multiple myeloma, etc.), other than non-melanoma skin cancers, non-muscle-invasive
urothelial cancer, non-metastatic prostate cancer, in situ cervical cancer and ductal or lobular carcinoma
in situ of the breast. Subjects are not considered to have a currently active malignancy if they have
completed anti-cancer therapy and have been disease free for >2 years.
24. Pregnant or lactating females.
25. History of genetic or acquired immune suppression disease such as human immunodeficiency virus
(HIV), subjects on immune suppressive therapy for organ transplant.
26. Life-threatening illness or organ system dysfunction compromising safety evaluation.
27. Requirement for hemodialysis or peritoneal dialysis.
28. Inability to swallow pills, malabsorption syndrome or gastrointestinal disease that severely affects the
absorption of tivozanib, major resection of the stomach or small bowel, or gastric bypass procedure.
29. Psychiatric disorder or altered mental status precluding informed consent or necessary testing.
30. Participation in another interventional protocol. |
1. Plus de 2 lignes de traitement antérieures (contexte avancé ou métastatique)
2. Antécédents d’allergie ou d’hypersensibilité au médicament à l’étude ou ses composants
3. Antécédents de toxicité mettant en jeu le pronostic vital liée à une immunothérapie antérieure (ex. anti-CTLA-4 ou anti-PD-1/PD-L1, anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou les voies des points de contrôle immunitaires) à l’exception de ceux qui ne sont pas susceptibles de réapparaître (p. ex. une hypothyroïdie)
4. Maladie auto-immune active connue ou suspectée. Les participants atteints de diabète de type I, d’hypothyroïdie ne nécessitant qu’un traitement hormonal substitutif, de troubles cutanés (ex. vitiligo, psoriasis ou alopécie) ne nécessitant pas de traitement systémique, ou d’affections qui ne devraient pas récidiver en l’absence d’un déclencheur externe peuvent participer à l’étude
5. Hypertension non contrôlée : tension artérielle systolique > 150 mmHg ou tension artérielle diastolique > 100 mmHg sous 2 médicaments antihypertenseurs ou plus. Les antihypertenseurs doivent être inchangés depuis 30 jours avant l’inclusion
6. Affection nécessitant un traitement systémique par corticoïdes (> 10 mg par jour de prednisone ou équivalent) dans les 14 jours ou d’autres médicaments immunosuppresseurs dans les 30 jours précédant la randomisation. Les stéroïdes inhalés ou topiques et des doses de stéroïdes de substitution surrénalienne < 10 mg par jour d’équivalent de prednisone sont autorisés en l’absence de maladie auto-immune active
7. Trouble médical grave ou non contrôlé
8. Vaccination par un vaccin vivant ou atténué dans les 30 jours précédant le début du traitement
9. Radiothérapie antérieure dans les 2 semaines précédant la randomisation. Les patients doivent s’être rétablis des toxicités liées à la radiothérapie
10. Médicaments expérimentaux pour le traitement du CCR. Les patients peuvent participer à un essai clinique antérieur si l’agent spécifique est connu (c-à-d si l’aveugle est levé)
11. Traitement antérieur par tivozanib
12. Maladie auto-immune active ou ayant nécessité l’arrêt d’une thérapie IO antérieure en raison d’EI
13. Plus d'1 ligne de traitement antérieure avec un IPCI (contexte métastatique)
14. Métastases connues du système nerveux central autres que des métastases cérébrales stables traitées. Les patients présentant des métastases cérébrales traitées seront autorisés si les métastases sont apparues stables par imagerie sans traitement par stéroïdes pendant au moins 2 mois après un traitement antérieur (radiothérapie ou chirurgie)
15. L’une des anomalies hématologiques mentionnées dans le protocole
16. L’une des anomalies de la chimie sérique mentionnées dans le protocole
17. Maladie cardiovasculaire significative
18. Ulcères gastro-duodénaux actifs, maladie inflammatoire de l’intestin, rectocolite hémorragique ou autre affection gastro-intestinale avec risque accru de perforation ; antécédents de fistule abdominale, perforation gastro-intestinale ou abcès intra-abdominal dans les 4 semaines avant la 1ère dose du médicament
19. Infection grave/active ou infection nécessitant des antibiotiques par voie parentérale
20. Rétablissement inadéquat suite à toute intervention chirurgicale antérieure ou lourde dans les 4 semaines précédant la 1ère dose du médicament
21. Troubles thromboemboliques ou vasculaires significatifs dans les 6 mois précédant l’administration de la 1ère dose du médicament à l’étude
22. Troubles hémorragiques significatifs dans les 6 mois précédant la 1ère dose du médicament
23. Seconde tumeur maligne primitive actuellement active y compris tumeurs malignes hématologiques (leucémie, lymphome, myélome multiple, etc.), autres que des cancers cutanés non mélanomateux, un cancer urothélial n’infiltrant pas le muscle, un cancer de la prostate non métastatique, un cancer du col de l’utérus in situ et un carcinome canalaire ou lobulaire in situ du sein. Les patients ne sont pas considérés comme présentant une tumeur maligne actuellement active s’ils ont terminé une thérapie anticancéreuse et sont exempts de maladie depuis > 2 ans
24. Femmes enceintes ou allaitantes
25. Antécédents de maladie d’immunosuppression génétique ou acquise comme le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), patients sous thérapie immunosuppressive pour une greffe d’organe
26. Maladie mettant en jeu le pronostic vital ou dysfonctionnement d’un système d’organes compromettant l’évaluation de la sécurité d’emploi
27. Exigence d’une hémodialyse ou d’une dialyse péritonéale
28. Incapacité à avaler des comprimés, syndrome de malabsorption ou maladie gastro-intestinale qui affecte sévèrement l’absorption du tivozanib, résection majeure de l’estomac ou de l’intestin grêle ou procédure de pontage gastrique
29. Trouble psychiatrique ou altération de l’état mental empêchant le consentement éclairé ou les tests
30. Participation à un autre protocole interventionnel |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint of the trial is PFS (progression free survival): defined as the time from randomization to first documentation of objective tumor progression (progressive disease [PD], radiological) according to RECIST (Version 1.1) or death due to any reasons whichever comes first. |
| Le critère d'évaluation principal de l'essai est la SSP (survie sans progression) définie comme le temps écoulé entre la randomisation et la première documentation de la progression tumorale objective (maladie évolutive, radiologique) selon RECIST (version 1.1) ou le décès quelle qu'en soit la raison. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Analysis of the primary endpoint will occur after 191 PFS events have occurred (>=18 months after the last subject is accrued). |
| L'analyse du critère d'évaluation principal se produira après la survenue de 191 événements de SSP (>=18 mois après le dernier sujet). |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• OS (overall survival): Overall survival is defined as the time from the date of randomization to date of death due to any cause.
• ORR (overall response rate): defined as the proportion of subjects with confirmed CR or confirmed PR according to RECIST relative to the total population of randomized subjects.
• DoR (duration of response): defined as the time from the first documentation of objective tumor response to the first documentation of objective tumor progression or to death due to any cause.
• Safety and tolerability parameters: study drug exposure, AEs, laboratory parameters, vital signs, medical history, concomitant medications, and Pes (physical exams). |
• SG (survie globale) : la survie globale est définie comme le temps écoulé entre la date de randomisation et la date du décès quelle qu'en soit la cause
• TRO (taux de réponse objective) : défini comme la proportion de sujets avec une RC confirmée ou une RP confirmée selon RECIST par rapport à la population totale de sujets randomisés
• DR (durée de la réponse) : définie comme le temps écoulé entre la première documentation de la réponse tumorale objective et la première documentation de la progression objective de la tumeur ou jusqu'au décès quelle qu'en soit la cause
• Paramètres d'innocuité et de tolérabilité : exposition au médicament à l'étude, EI, paramètres de laboratoire, signes vitaux, antécédents médicaux, médicaments concomitants et examens physiques |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The secondary endpoints are evaluated at the time of final PFS analysis. |
| Les critères secondaires sont évalués au moment de l'analyse finale de la SSP (survie sans progression) |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 16 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 133 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| Chile |
| Mexico |
| Russian Federation |
| United States |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Poland |
| Portugal |
| Spain |
| United Kingdom |
| Czechia |
| Argentina |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The End of Trial is defined as either the date of the last visit of the last subject to complete the study, or the date of receipt of the last data point from the last subject that is required for primary or secondary analysis, as specified in the protocol and/or the statistical analysis plan, whichever is the later date. |
La fin de l'essai est définie soit comme la date de la dernière visite du dernier patient, soit comme la date de réception des dernières données du dernier patient requises pour l'analyse primaire ou secondaire, comme spécifié dans le protocole et/ou le plan d'analyse statistique, selon la date la plus tardive.
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 15 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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