| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Multiple Sclerosis (MS) or Clinically Isolated Syndrome (CIS) [in line with the locally approved indications] |
| Esclerosis múltiple (EM) o síndrome clínico aislado (SCA) en consonancia con las indicaciones autorizadas en el país |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| MS is a chronic disease in which the immune system attacks the insulation and support around the nerve cells in the brain, spinal cord and optic nerves, causing inflammation and consequent damage. |
| EM: enf crónica en q el sistema inmunológico ataca el aislamiento y el soporte alrededor de células nerviosas del cerebro, médula espinal y nervios ópticos, provocando inflamación y consiguiente daño |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10071068 |
| E.1.2 | Term | Clinically isolated syndrome |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10028245 |
| E.1.2 | Term | Multiple sclerosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
• To evaluate whether infants of lactating women with CIS or MS receiving ocrelizumab post-partum present with B cell depletion
• To evaluate the exposure to ocrelizumab in infants of lactating women with CIS or MS receiving ocrelizumab post-partum |
-Evaluar si los lactantes de mujeres afectadas de SCA o EM que reciben ocrelizumab en el puerperio presentan destrucción de linfocitos B
-Evaluar la exposición a ocrelizumab en lactantes de mujeres afectadas de SCA o EM que reciben ocrelizumab en el puerperio |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To evaluate B cell levels in infants of lactating women with CIS or MS receiving ocrelizumab post-partum
• To evaluate transfer of ocrelizumab into breastmilk of lactating women with CIS or MS receiving ocrelizumab post-partum
• To evaluate the maximum exposure to ocrelizumab in infants of lactating women with CIS or MS receiving ocrelizumab post-partum
• To evaluate whether there is transfer of ocrelizumab from the mother to the infant via breastmilk
• To evaluate whether infants of lactating women with CIS or MS receiving ocrelizumab post-partum are able to mount humoral immune responses to clinically relevant vaccines
• To evaluate the safety of ocrelizumab in lactating women with CIS or MS receiving ocrelizumab post-partum and in their respective infants |
-Evaluar los niveles de linfocitos B en lactantes de mujeres afectadas de SCA o EM que reciben ocrelizumab en el puerperio
- Evaluar el paso de ocrelizumab a la leche materna de mujeres lactantes con SCA o EM que reciben ocrelizumab en el puerperio
- Evaluar la exposición máxima a ocrelizumab en lactantes de mujeres afectadas de SCA o EM que reciben ocrelizumab en el puerperio
- Evaluar si hay transferencia de ocrelizumab de la madre al lactante a través de la leche materna
- Evaluar si los lactantes de mujeres con SCA o EM que reciben ocrelizumab en el puerperio son capaces de generar respuestas inmunitarias humorales a vacunas de relevancia desde el punto de vista clínico
- Evaluar la seguridad de ocrelizumab en mujeres en período de lactancia afectadas de SCA o EM que reciben ocrelizumab en el puerperio, y en sus respectivos lactantes |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
• An Informed Consent Form for participation of the maternal subject and her infant (for collection of blood, infant demographic and AE data) is signed and dated by the subject. Where applicable, the written Informed Consent form with respect to the infant is also signed and dated by the holder of parental rights as designated by the maternal subject
• Woman is able and willing to comply with the study protocol, according to the judgment of the Investigator, in particular: 1] Woman is willing to breastfeed (either exclusively, or with formula supplementation) for at least 60 days after the first post-partum ocrelizumab infusion (this decision is to be taken prior to and independent from study participation) 2] Woman is willing to provide breastmilk samples before and after their first and, if applicable, second post-partum ocrelizumab infusion
• Woman is between 18 and 40 years of age at screening
• Woman has a diagnosis of MS or CIS (in line with the locally approved indications)
• Woman has delivered a term singleton infant (>=37 weeks gestation)
• Infant is between 2-24 weeks of life
• For women who received commercial ocrelizumab (OCREVUS) before enrolment: documentation that last exposure ocrelizumab occurred more than 3 months before the last menstrual period (LMP) (i.e. excluded a potential fetal exposure) and was given at the approved dose of 2x300 mg or 1x600 mg
• Woman agrees to use acceptable contraceptive methods during the study |
• La participante firma y fecha un formulario de consentimiento informado (FCI) para la participación de la madre y su hijo (relativo a la recogida de sangre, datos personales del bebé y datos de AA). Cuando proceda, el FCI escrito referente al bebé también va firmado y fechado por el titular de los derechos parentales que haya designado la madre participante.
• La mujer tiene la capacidad y la voluntad de cumplir el protocolo del estudio, a juicio del investigador, y, en particular: 1) La mujer está dispuesta a dar el pecho (de manera exclusiva o complementándolo con leche maternizada) durante al menos 60 días después de la primera infusión de ocrelizumab en el puerperio (esta decisión debe tomarse antes de la participación en el estudio y con independencia de esta). 2) La mujer está dispuesta a aportar muestras de leche materna antes y después de la primera infusión de ocrelizumab del puerperio y, si procede, de la segunda.
• La mujer tiene entre 18 y 40 años de edad en la selección.
• La mujer tiene diagnóstico de EM o SCA (en consonancia con las indicaciones autorizadas en el país).
• La mujer ha dado a luz a término un único bebé (≥37 semanas de gestación).
• El lactante tiene entre 2 y 24 semanas de vida.
• En el caso de las mujeres que recibieron ocrelizumab de forma comercial (OCREVUS) antes de la inclusión: documentación de que la última exposición a este fármaco se produjo más de 3 meses antes del UPM (es decir, ha quedado descartada una posible exposición fetal) y se administró a la dosis autorizada de 2 × 300 mg o 1 × 600 mg.
• La mujer accede a utilizar métodos anticonceptivos aceptables durante el estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Exclusions related to the mother
• Woman received last dose of ocrelizumab <3 months before the LMP or during pregnancy (i.e. there was a potential fetal exposure to ocrelizumab)
• Active infections (note: the woman may be included once the infection is treated and is resolved; women with bilateral mastitis infection should not have samples collected until the infection is completely resolved)
• Prior or current history of primary or secondary immunodeficiency, or woman in an otherwise severely immunocompromised state. Woman may be re-screened and included if condition resolves
• Woman with known active malignancies or being actively monitored for recurrence of malignancy including solid tumors and hematological malignancies (except basal cell and in situ squamous cell carcinomas of the skin). Women with high risk of breast malignancies undergoing prophylactic treatment with drugs such as tamoxifen are excluded
• Woman has history of breast implants, breast augmentation, breast reduction surgery or mastectomy
• Woman has prior or current history of chronic alcohol abuse or drug abuse
• Woman has any medical, obstetrical or psychiatric condition that, in the opinion of the Investigator, would compromise the woman's ability to participate in this study
• Treatment with a disease-modifying therapy (DMT) for CIS or MS during pregnancy and/or first weeks post-partum, with the exception of formulations of interferon-beta, glatiramer acetate or pulsed corticosteroids
• Drugs known to transfer to the breastmilk and with established or potential deleterious effects for the infant, including but not limited to aspirin (risk of Reye’s syndrome), tetracyclines or fluoroquinolones
• Treatment with any investigational agent within 6 months or five half-lives of the investigational drug (whichever is longer) prior to the LMP, unless the investigational agent is ocrelizumab administered >3 months prior to the LMP in the context of a study or registry sponsored by Roche
Exclusions related to the infant
• Infant is >24 weeks of life at the time of the mother’s first dose of ocrelizumab
• Infant has any abnormality that may interfere with breastfeeding or milk absorption, including but not limited to cleft palate and/or lip, congenital diaphragmatic hernia and esophageal atresia
• Infant has an active infection. Infant may be included once the infection resolves
• Infant has at least one documented brief resolved unexplained event (BRUE), as defined by the 2016 Guidelines of the American Academy of Pediatrics
Exclusions Related to Laboratory Findings
• Mother with any abnormal screening laboratory value that is clinically relevant should be retested only once in order to rule out any progressive or uncontrolled underlying condition. The last value before study entry must meet study criteria
• Mother with positive screening tests for hepatitis B, determined by a positive hepatitis B surface antigen (HBsAg) result (current infection) or positive hepatitis B core antibody (HBcAb) titers (previous infection) will be excluded. Women with documented history of hepatitis B virus (HBV) vaccination or positive hepatitis B surface antibody (HBsAb) titers are eligible |
Exclusiones relativas a la madre
●La mujer recibió la última dosis de ocrelizumab menos de 3 meses antes del UPM o durante el embarazo (es decir, hubo una posible exposición fetal al fármaco).
●Infecciones activas (nota: se puede incluir a la mujer una vez que la infección se ha tratado y se ha resuelto; no se deben recoger muestras de aquellas mujeres que presenten infección bilateral por mastitis hasta que esta se resuelva por completo).
● Antecedentes o diagnóstico actual de inmunodeficiencia primaria o secundaria, o mujer que, por lo demás, se encuentre en un estado gravemente inmunodeprimido. La mujer puede volver a someterse a selección e incluirse si la afección se resuelve.
● Mujer con neoplasias malignas activas conocidas, o bajo supervisión activa destinada a detectar la recurrencia de neoplasia maligna, incluidos tumores sólidos y neoplasias malignas hematológicas (excepto carcinomas basocelulares y carcinoma espinocelular in situ de la piel). Se excluye a las mujeres que presenten alto riesgo de padecer neoplasias malignas de mama y sometidas a tratamiento profiláctico con fármacos como el tamoxifeno.
● La mujer tiene antecedentes de implantes mamarios, aumento de pecho, operaciones de reducción de pecho o mastectomía.
● La mujer tiene antecedentes o diagnóstico actual de alcoholismo crónico o drogadicción.
● La mujer tiene una afección médica, obstétrica o psiquiátrica que, en opinión del investigador, comprometería su capacidad para participar en este estudio.
● Tratamiento con un TME para el SCA o la EM durante el embarazo o las primeras semanas del puerperio, a excepción de formulaciones de interferón β, acetato de glatirámero o corticoesteroides en pulsos.
● Toma de fármacos que se sabe que se transfieren a la leche materna y que tienen efectos nocivos constatados o potenciales para el bebé, incluidos, entre otros, ácido acetilsalicílico (riesgo de síndrome de Reye), tetraciclinas o fluoroquinolonas. En el Apéndice 2 puede consultarse una lista más pormenorizada, aunque no exhaustiva.
● Tratamiento con cualquier fármaco en investigación dentro de los 6 meses o cinco semividas del producto en investigación (el período que sea más largo) anteriores al UPM, a menos que el fármaco en investigación sea ocrelizumab administrado más de 3 meses antes del UPM en el contexto de un estudio o registro promovido por Roche.
Exclusiones relativas al lactante
El lactante tiene más de 24 semanas de vida en el momento de la primera dosis de ocrelizumab de la madre.
● El lactante presenta alguna anomalía que puede interferir en la lactancia o la absorción de leche, incluidas, entre otras, fisura palatina o labio leporino, hernia diafragmática congénita y atresia esofágica.
● El lactante tiene una infección activa. Una vez que esta se resuelva, se puede incluir al lactante.
● El lactante presenta cualquier otra afección médica o anomalía que, en opinión del investigador, pudiera poner en peligro su capacidad para participar en este estudio; incluida la interferencia en la interpretación de los resultados de la investigación.
● El lactante presenta al menos un acontecimiento breve, resuelto e inexplicado (brief resolved unexplained event, BRUE) documentado, tal y como se definen en las directrices de 2016 de la Academia Estadounidense de Pediatría.
Exclusiones relativas a los hallazgos analíticos
● Aquella madre que presente en la selección algún valor analítico anómalo clínicamente relevante debe volver a analizarse solo una vez, para descartar cualquier enfermedad preexistente progresiva o no controlada. El último valor anterior a la entrada el estudio debe cumplir los criterios del estudio.
● Se excluirá a la madre que tenga prueba positiva de detección de la hepatitis B, determinada por un resultado positivo en el antígeno de superficie (HBsAg; infección actual) o títulos positivos de anticuerpos centrales (HBcAb; infección anterior). Son aptas las mujeres que presenten antecedentes documentados de vacunación contra el virus de la hepatitis B (VHB) o títulos positivos de anticuerpos de superficie de la hepatitis B (HBsAb). |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1. Proportion of infants with B cell levels (CD19+ cells, absolute counts in blood) below the lower limit of normal (LLN), measured 30 (±2) days after the mother’s first ocrelizumab post-partum infusion
2. Estimated average oral daily infant dosage (ADID), calculated as the ocrelizumab average milk concentration over 60 days multiplied by an estimated infant milk intake of 150 mL/kg/day |
1. Proporción de lactantes que presenten una concentración de linfocitos B (células CD19+, cifra absoluta en sangre) situada por debajo del límite inferior de la normalidad (LIN), determinada 30 (±2) días después de la primera infusión de ocrelizumab que reciba la madre en el puerperio
2. Dosis diaria media estimada del lactante (DDMeL) por vía oral, calculada como concentración media de ocrelizumab en la leche a lo largo 60 días multiplicada por una ingesta de leche estimada en 150 ml/kg/día |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. At 30 days after the mother’s first ocrelizumab post-partum infusion
2. Over 60 days after the mother’s first ocrelizumab post-partum infusion |
1. A los 30 días después de la primera infusión de Ocrelizumab post-parto de la madre
2. Más de 60 días después de la primera infusión postparto de ocrelizumab de la madre |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. B cell levels (CD19+ cells, absolute counts and percentage of lymphocytes) measured 30 (±2) days after the mother’s first ocrelizumab post-partum infusion
2. Area under the milk concentration-time curve (AUC) of ocrelizumab in mature breastmilk (i.e. milk produced after day 14 post-partum) over 60 days after the first post-partum ocrelizumab infusion
3. Average and peak ocrelizumab milk concentration as well as time to reach peak milk concentration, measured over 60 days after the mother’s first postpartum ocrelizumab infusion
4. Estimated maximum oral daily infant dosage (MDID) calculated as the peak ocrelizumab milk concentration multiplied by an estimated infant milk intake of 150 mL/kg/day measured over 60 days after the mother’s first post-partum ocrelizumab infusion
5. Serum concentration of ocrelizumab in the infant measured 30 (±2) days after the mother’s first ocrelizumab post-partum infusion
6. Mean titers of antibody immune response(s) to vaccination against common childhood immunizations with full or partial doses given prior to 1 year, measured 1 month after the first dose of MMR vaccine or at month 13 (±14 days) in case MMR vaccine is not planned to be administered
7. Proportion of infants with positive humoral response (seroprotective titers; as defined for the individual vaccine) to vaccines measured 1 month after the first dose of MMR vaccine, or at month 13 (± 14 days) in case MMR vaccine is not planned to be administered
8. Rate and nature of adverse events (AEs) in the mother throughout the study, including changes in clinical and laboratory results
9. Rate and nature of AEs in the infant throughout the study, including infections and hospitalizations |
1. Concentración de linfocitos B (células CD19+, cifras absolutas y porcentaje de linfocitos) determinada 30 (±2) días después de la primera infusión de ocrelizumab que reciba la madre en el puerperio
2. Área bajo la curva (ABC) de concentración-tiempo de ocrelizumab en la leche materna madura (es decir, leche producida después del día 14 tras el parto) a lo largo de los 60 días siguientes a la primera infusión posparto de ocrelizumab
3. Concentraciones media y máxima de ocrelizumab en la leche, así como tiempo transcurrido hasta alcanzar la concentración máxima en la leche, determinados a lo largo de los 60 días siguientes a la primera infusión de ocrelizumab que reciba la madre en el puerperio
4. Dosis diaria máxima estimada del lactante (DDMeL) por vía oral, calculada como concentración máxima de ocrelizumab en la leche multiplicada por una ingesta estimada de leche materna de 150 ml/kg/día, determinada a lo largo de los 60 días siguientes a la primera infusión de ocrelizumab que reciba la madre en el puerperio
5. Concentración sérica de ocrelizumab en el lactante determinada 30 (±2) días después de la primera infusión de ocrelizumab que reciba la madre en el puerperio
6. Títulos medios de respuesta(s) inmunitaria(s) de anticuerpos frente a la vacunación contra dolencias infantiles frecuentes, con dosis completas o parciales administradas antes del año de vida, 1 mes después de la primera dosis de la vacuna triple vírica o en el mes 13 (±14 días) en caso de que no esté previsto administrar esta última
7. Proporción de lactantes que presenten respuesta humoral positiva (títulos seroprotectores, según se definan para cada vacuna) a las vacunas, determinada 1 mes después de la primera dosis de la triple vírica, o en el mes 13 (±14 días) en caso de que no esté previsto administrar esta última
8. Tasa e índole de los acontecimientos adversos (AA) en la madre a lo largo del estudio, incluidos los cambios en los resultados clínicos y analíticos
9. Tasa e índole de los AA en el lactante a lo largo del estudio, incluidas las infecciones y hospitalizaciones |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. 30 days after the mother’s first ocrelizumab post-partum infusion
2. For 1x600 mg: before infusion and at 24 hours (Day 1), 7 days, 30 days and 60 days post-infusion; For 2x300 mg: before infusion 1 and at 24 hours (Day 1), 7 days, 14 days, 15 days (24 hours after infusion 2), 21 days, 30 days and 60 days post-infusion 1
3-4. Over 60 days after the mother’s first ocrelizumab post-partum infusion
5. 30 days after the mother’s first ocrelizumab post-partum infusion
6-7. 1 month after the first dose of MMR vaccine or at month 13 in case MMR vaccine is not planned to be administered
8-9. Throughout the study and approximately until the infant’s month 13 of life |
1. 30 días después de la primera infusión posparto de ocrelizumab de la madre
2. Para 1x600 mg: antes de la perfusión y a las 24 horas (día 1), 7 días, 30 días y 60 días después de la perfusión; Para 2x300 mg: antes de la infusión 1 y a las 24 horas (día 1), 7 días, 14 días, 15 días (24 horas después de la infusión 2), 21 días, 30 días y 60 días después de la infusión 1
3-4 Más de 60 días después de la primera infusión posparto de ocrelizumab de la madre
5. 30 días después de la primera infusión posparto de ocrelizumab de la madre
6-7. 1 mes después de la primera dosis de la vacuna MMR o en el mes 13 en caso de que no se planee administrar la vacuna MMR
8-9. Durante todo el estudio y aproximadamente hasta el mes 13 de vida del bebé |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | No |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| exposure effects |
| Efectos de Exposición |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | Yes |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 8 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| United States |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Spain |
| Switzerland |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of the study is defined as the date of the last assessment (vaccine response titers measured 1 month after the first dose of MMR vaccine, or at month 13 [±14 days] if MMR vaccine is not planned to be administered, for the last infant. The primary analysis will be conducted at the end of the Treatment and Sampling Period (day 60 [±2 days]). The total length of the study, from screening of the first woman to the end of the study, is expected to be approximately 2 years. |
| El fin del estudio: fecha de la última evaluación (títulos de respuesta a la vacuna determinados 1 mes después de la primera dosis de la triple vírica, o en el mes 13 [±14 días] si no está previsto administrar dicha vacuna) del último lactante. Se realizará un análisis principal al final del período de tratamiento y toma de muestras (día 60 [±2 días]).Está previsto que la duración total del estudio, desde la selección del primer paciente hasta el final de la investigación, sea de unos 2 años, |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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