| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Advanced/metastatic soft tissue sarcoma |
| Sarcoma avanzado/metastásico de partes blandas |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10075333 |
| E.1.2 | Term | Soft tissue sarcoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of this study is to assess whether a higher HRQoL, in terms of impact of the disease and its treatment on physical and role functioning, is achieved with metronomic schedules of doxorubicin or cyclophosphamide plus prednisolone versus the standard doxorubicin treatment. |
| El objetivo principal de este estudio es evaluar si se consigue una mayor calidad de vida relacionada con la salud (CdVRS) en términos de efectos de la enfermedad y de su tratamiento sobre la funcionalidad física y de desempeño de roles, mediante el uso de pautas metronómicas de doxorubicina o de ciclofosfamida más prednisolona frente al tratamiento estándar con doxorubicina. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To assess whether there is an improvement in quality of life, in terms of impact of the disease and its treatment on social, emotional and cognitive functioning as well as self-reported symptoms and overall quality of life/health perception, among patients treated with metronomic doxorubicin, patients treated with metronomic cyclophosphamide plus prednisolone and patients treated with standard doxorubicin regimen.
• To assess whether there is a difference in the progression free survival, overall survival and tumor response among patients treated with metronomic doxorubicin, patients treated with metronomic cyclophosphamide plus prednisolone and patients treated with standard doxorubicin regimen.
• To assess the toxicity profile of the three treatment arms
• To assess the tolerability of the three treatment arms |
• Evaluar si existe una mejoría en la calidad de vida, en términos de efectos de la enfermedad y de su tratamiento sobre la funcionalidad social, emocional y cognitiva, así como en los síntomas autodeclarados y en la percepción general de la calidad de vida/salud, entre los pacientes tratados con doxorubicina metronómica, los tratados con ciclofosfamida más prednisolona metronómicas y los tratados con la pauta posológica estándar de doxorubicina.
• Evaluar si existe una diferencia en la supervivencia sin progresión, la supervivencia global y la respuesta tumoral entre los pacientes tratados con doxorubicina metronómica, los tratados con ciclofosfamida más prednisolona metronómicas y los tratados con la pauta estándar de doxorubicina.
• Evaluar el perfil de toxicidad de los tres grupos de tratamiento
• Evaluar la tolerabilidad de los tres grupos de tratamiento |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
• Histologically proven advanced unresectable or metastatic soft tissue sarcoma (STS)
• Representative formalin fixed, paraffin embedded tumor blocks or slides, either from the primary tumor or a metastatic lesion, must be available for central review.
• Age ≥ 65 years of age (patients between 65 and 69 years old are eligible if G8 score ≤ 14; patients ≥ 70 years old are eligible independent of G8 score)
• WHO performance status 0 – 2
• Life expectancy based on other significant morbidity of ≥ 6 months
• Presence of measurable disease (according to RECIST 1.1), as confirmed by imaging within the 28 days prior to randomization. CT with IV contrast is the preferred imaging modality. In case of any contra-indications (medical or regulatory), it is allowed to perform a non-contrast CT + MRI.
• Progressive disease at entry based on RECIST 1.1
• Patients amenable to receive doxorubicin according to investigator's assessment
• Adequate haematological and organ function assessed prior to randomization:
- Haematological function:
* haemoglobin ≥ 9.0 g/dL or 5.6 mmol/L
* neutrophils (ANC) ≥ 1.5 x 109/L
* platelets ≥ 100 x 109/L
- Coagulation: partial thromboplastin time (PTT) ≤ 1.0 times upper limit of normal (1.0 x ULN) of institutional limits and prothrombin time (PT) ≤ 1.0 x ULN of institutional limits
- Renal function: estimated glomerular filtration rate (eGFR) > 50 ml/min/m2 (calculated by the MDRD formula); no proteinuria ≥ grade 2 (CTCAE version 5.0);
- Hepatic function: bilirubin ≤ 1.0 x ULN of institutional limits, alanine aminotransferase/ serum glutamate-pyruvate transaminase (SGPT) or aspartate aminotransferase/ serum glutamic-oxaloacetic transaminase (SGOT) ≤1.5 x ULN.
If isolated elevated bilirubin <2 x ULN and Gilberts syndrome suspected, suggest repeating bloods after food. If bilirubin improves to meet the criteria above this is acceptable. More severe persistent hepatic impairment of whatever cause would exclude the patient from treatment till resolved.
- Cardiac function: clinically normal function based on the institutional lower limit of normal for left ventricular ejection fraction (LVEF) as assessed either by multi-gated acquisition scan (MUGA) or cardiac ultrasound and 12 lead electrocardiogram (ECG) without clinically relevant abnormalities. Measurement should include investigator assessment of a potential participant’s risk for heart failure with a validated clinical classification system, i.e. the New York Heart Association Functional Classification. Only patients with NYHA class 1 and 2 are eligible.
• Completion of EORTC QLQ-C30 and EORTC QLQ-ELD14.
• Assessment of G8 geriatric screening tool
• For men: agreement to remain abstinent (refrain from heterosexual intercourse) or use contraceptive measures, and agreement to refrain from donating sperm, as defined below:
- With female partners of childbearing potential, men must remain abstinent or use a condom during the treatment period and for a period of 6 months after the last dose of doxorubicin-based chemotherapy and for a period of 12 months after the last dose of cyclophosphamide-based chemotherapy. Men must refrain from donating sperm during this same period. Contraception should be considered for the female partners of childbearing potential as well.
- With pregnant female partners, men must remain abstinent or use a condom during the treatment period and for a period of 6 months after the last dose of doxorubicin-based chemotherapy and for a period of 12 months after the last dose of cyclophosphamide-based chemotherapy to avoid exposing the embryo.
• Before patient registration/randomization, written informed consent must be given according to ICH/GCP, and national/local regulations including commitment to completing questionnaires during the course of the study. |
• Sarcoma de partes blandas avanzado irresecable o metastásico confirmado histológicamente
• Las preparaciones o los bloques tumorales representativos fijados en formol e incluidos en parafina, ya sea del tumor principal o de una lesión metastásica, deben estar disponibles para su examen central.
• Edad ≥65 años de edad (los pacientes entre 65 y 69 años serán aptos si la puntuación G8 ≤14; los pacientes ≥70 años serán aptos independientemente de la puntuación G8)
• Estado funcional según la OMS de 0 a 2
• Esperanza de vida basada en otras enfermedades concomitantes de importancia ≥6 meses
• Presencia de enfermedad medible (según los RECIST 1.1) confirmada mediante imágenes dentro de los 28 días previos a la aleatorización. La TAC con contraste i.v. es la modalidad de obtención de imágenes preferida. En caso de contraindicaciones (médicas o reglamentarias), se permite realizar una TAC sin contraste + RM.
• Progresión de la enfermedad al entrar en el estudio según los criterios RECIST 1.1
• Pacientes susceptibles de recibir doxorubicina de acuerdo con la evaluación del investigador
• Funcionalidad hematológica y orgánica adecuada evaluada antes de la aleatorización:
- Funcionalidad hematológica:
*hemoglobina ≥9,0 g/dl o 5,6 mmol/l
*neutrófilos (RAN≥1,5 x 109/l
*Plaquetas ≥100 x 109/l
- Coagulación: TTP ≤ 1,0 veces el LSN (1,0 x LSN) del centro y TP ≤1,0 x LSN del centro.
- Funcionalidad renal: TFGe >50 ml/min/m2 (calculada mediante la fórmula deMDER); sin proteinuria de grado ≥2 (versión 5.0 de los CTCAE);
- Funcionalidad hepática: bilirrubina ≤1,0 x LSN de los límites del centro, alanina aminotransferasa/glutamato-piruvato transaminasa sérica (ALT o GPT) o aspartato aminotransferasa/glutamato-oxalacetato-transaminasa sérica (AST o GOT) ≤1,5 x LSN.
Si la bilirrubina elevada aislada es <2 x LSN y se sospecha síndrome de Gilbert, se sugiere repetir los análisis de sangre después de ingerir alimentos. Si la bilirrubina mejora hasta cumplir los criterios anteriores, es aceptable. Una insuficiencia hepática persistente más grave por cualquier causa excluiría al paciente del tratamiento hasta su resolución.
- Funcionalidad cardíaca: funcionamiento clínicamente normal según el límite inferior de la normalidad del centro para la fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) evaluada mediante ventriculografía isotópica (multi-gated acquisition [MUGA]) o ecografía cardíaca y electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones sin anomalías clínicamente relevantes. La medición debe incluir la evaluación del investigador del riesgo potencial de insuficiencia cardíaca del participante con un sistema de clasificación clínica validado, es decir, la Clasificación Funcional de la New York Heart Association (Asociación Neoyorquina de Cardiología [NYHA]). Solo serán aptos los pacientes con clases 1 y 2 de la NYHA.
• Cumplimentación del QLQ-C30 de la EORTC y del QLQ-ELD14 de la EORTC.
• Evaluación del instrumento de cribado geriátrico G8
• En el caso de los hombres: compromiso de guardar abstinencia (abstenerse de mantener relaciones heterosexuales) o utilizar medidas anticonceptivas, y compromiso de abstenerse de donar esperma, tal como se define a continuación:
- Con parejas de sexo femenino con capacidad de concebir*, los hombres deben guardar abstinencia** o utilizar preservativo durante el tratamiento y durante un periodo de 6 meses después de la última dosis de quimioterapia de doxorubicina y durante un periodo de 12 meses después de la última dosis de quimioterapia de ciclofosfamida. Los hombres deben abstenerse de donar esperma durante este mismo periodo. También se debe contemplar la anticoncepción para las parejas de sexo femenino con capacidad de concebir.
- En el caso de las parejas embarazadas, los hombres deben guardar abstinencia** o utilizar preservativo durante el periodo de tratamiento y durante 6 meses después de la última dosis de quimioterapia de doxorubicina y durante un periodo de 12 meses después de la última dosis de quimioterapia de ciclofosfamida para no exponer al embrión.
• Antes del registro/la aleatorización del paciente, este debe dar su consentimiento informado por escrito conforme a las buenas prácticas clínicas y a las normas nacionales/locales, lo que incluye el compromiso de cumplimentar los cuestionarios a lo largo del estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
• Gastrointestinal stromal tumors (GISTs)
• Symptomatic or known brain metastasis
• Any prior treatment with anthracyclines
• Any prior systemic treatment for metastatic STS
• Inability to swallow and/ or retain oral tablets
• Rare hereditary galactose intolerance, Lapp lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption
• Hypersensitivity to doxorubicin, cyclophosphamide, prednisolone or to any of their metabolites or to any of their excipients
• Uncontrolled severe illness, including but not limited to:
- Congestive heart failure
- Angina pectoris
- Acute inflammatory heart disease
- Myocardial infarction within 1 year before randomization
- Arterial hypertension defined as blood pressure ≥ 150/100 mm Hg despite optimal medical therapy
- Uncontrolled cardiac arrhythmia
- Increased haemorragic tendency
- Uncontrolled diabetes
- Bone marrow aplasia
- Psychosis
- Active or uncontrolled infections among which those requiring systemic antibiotics or antimicrobial therapy.
- Inflammation of the urinary bladder (interstitial cystitis) and/or obstructions of the urine flow.
• Vaccination with live vaccines within 30 days prior to study entry
• Patients with a prior or concurrent malignancy whose natural history or treatment has the potential to interfere with the safety or efficacy assessment.
• Known contraindication to MRI
• Any psychological, familial, sociological or geographical condition potentially hampering compliance with the study protocol and its active requirements (including completion of questionnaires) and follow-up schedule; those conditions should be discussed with the patient before randomization in the trial |
• Tumores del estroma gastrointestinal (GIST)
• Metástasis cerebral sintomática o conocida
• Cualquier tratamiento previo con antraciclinas
• Cualquier tratamiento sistémico previo para el SPB metastásico
• Incapacidad para tragar o retener comprimidos por vía oral
• Intolerancia infrecuente hereditaria a la galactosa, alactasia lapona o malabsorción de la glucosa-galactosa
• Hipersensibilidad a la doxorubicina, la ciclofosfamida, la prednisolona o a cualquiera de sus metabolitos o sus excipientes
• Enfermedad grave no controlada, incluidas, entre otras:
• insuficiencia cardíaca congestiva
• angina de pecho
• cardiopatía inflamatoria aguda
• infarto de miocardio en el plazo de 1 año antes de la aleatorización
• hipertensión arterial definida como presión arterial ≥150/100 mm Hg a pesar de recibir un tratamiento médico óptimo
• arritmia cardíaca incontrolada
• tendencia elevada a las hemorragias
• diabetes no controlada
• aplasia medular
• psicosis
• infecciones activas o no controladas, en particular si requieren antibióticos sistémicos o tratamiento antimicrobiano
• inflamación de la vejiga urinaria (cistitis intersticial) u obstrucciones del flujo de la orina
• Vacunación con vacunas de microbios vivos en los 30 días anteriores a la entrada en el estudio
• Pacientes con neoplasia maligna previa o simultánea cuya evolución natural o tratamiento pueda interferir en la evaluación de la seguridad o de la eficacia.
• Contraindicación conocida para la RM.
• Cualquier afección psicológica o situación familiar, sociológica o geográfica que pueda afectar al cumplimiento del protocolo del estudio y a sus requisitos activos (incluida la cumplimentación de los cuestionarios) y al calendario de seguimiento; estas circunstancias deben comentarse con el paciente antes de su aleatorización en el ensayo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
• Difference in physical and role functioning at 12 weeks.
• Physical functioning (PF) is one of the functional scale scores of the EORTC QLQ-C30 questionnaire. The scale score is based on the mean score of 5 items measuring patients' self-reported ability to perform physical activities. The scale score can range from 0-100 with higher scores indicating better functioning.
• Role functioning (RF) is one of the other functional scale scores of the EORTC QLQ-C30 questionnaire. The scale score is based on the mean score of 2 items measuring patients' self-reported ability to perform daily tasks related to household, work or recreation. The scale score can range from 0-100 with higher scores indicating better functioning. |
• Diferencia en la funcionalidad física y de desempeño de roles a las 12 semanas.
• La funcionalidad física (FF) es una de las puntuaciones de las escalas funcionales del cuestionario QLQ-C30 de la EORTC. La puntuación de la escala se basa en la puntuación media de 5 ítems que miden la capacidad declarada por los pacientes para realizar actividades físicas. La puntuación de la escala puede oscilar entre 0 y 100, de manera que las puntuaciones más altas indican una mejor funcionalidad.
• La funcionalidad para roles (FR) es una de las otras puntuaciones de las escalas funcionales del cuestionario QLQ-C30 de la EORTC. La puntuación de la escala se basa en la puntuación media de 2 ítems que miden la capacidad declarada por los pacientes para realizar tareas cotidianas relacionadas con el hogar, el trabajo o las actividades recreativas. La puntuación de la escala puede oscilar entre 0 y 100, de manera que las puntuaciones más altas indican una mejor funcionalidad. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| • Difference in physical and role functioning at 12 weeks |
| • Diferencia en la funcionalidad física y de desempeño de roles a las 12 semanas. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Difference in all other EORTC QLQ-C30 scales at 12 weeks
• Sensitivity: Difference in physical and role functioning at 24 weeks
• Difference in progression free survival (PFS) at 12 weeks according to the RECIST 1.1
• Efficacy: PFS, overall survival (OS), tumour response (RECIST 1.1)
• Safety: Adverse Events (AEs) according to CTCAE v5.0
• Tolerability: treatment discontinuation, delay and/or reduction |
• Diferencia en todas las demás escalas del QLQ-C30 de la EORTC a las 12 semanas
• Sensibilidad: diferencia en la funcionalidad física y de desempeño de roles a las 24 semanas
• Diferencia en la supervivencia sin progresión (SSP) a las 12 semanas según RECIST 1.1
• Eficacia: SSP, supervivencia global (SG), respuesta tumoral (RECIST 1.1)
• Seguridad: acontecimientos adversos (AA) según los CTCAE, versión 5.0
• Tolerabilidad: interrupción, retraso o reducción del tratamiento. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
• Difference in all other EORTC QLQ-C30 scales at 12 weeks
• Sensitivity: Difference in physical and role functioning at 24 weeks
• Difference in progression free survival (PFS) at 12 weeks according to the RECIST 1.1 |
• Diferencia en todas las demás escalas del QLQ-C30 de la EORTC a las 12 semanas
• Sensibilidad: diferencia en la funcionalidad física y de desempeño de roles a las 24 semanas
• Diferencia en la supervivencia sin progresión (SSP) a las 12 semanas según RECIST 1.1 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 29 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Jordan |
| Cyprus |
| Denmark |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
End of study occurs when all of the following criteria have been satisfied:
• Thirty days after all patients have stopped protocol treatment
• The trial is mature for the analysis of the primary endpoint as defined in the protocol
• The database has been fully cleaned and frozen for this analysis |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
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