| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Advanced/metastatic soft tissue sarcoma |
| Sarcoma avanzato/metastatico dei tessuti molli |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of this study is to assess whether a higher HRQoL, in terms of impact of the disease and its treatment on physical and role functioning, is achieved with metronomic schedules of doxorubicin or cyclophosphamide plus prednisolone versus the standard doxorubicin treatment. |
| L’obiettivo primario di questo studio è valutare se possa essere ottenuta una qualità della vita correlata alla salute (Health-related Quality of Life, HRQoL) più elevata, in termini di impatto della malattia e del relativo trattamento sul funzionamento fisico e il ruolo, con programmi metronomici di doxorubicina o ciclofosfamide più prednisolone rispetto al trattamento standard con doxorubicina. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To assess whether there is an improvement in quality of life, in terms of impact of the disease and its treatment on social, emotional and cognitive functioning as well as self-reported symptoms and overall quality of life/health perception, among patients treated with metronomic doxorubicin, patients treated with metronomic cyclophosphamide plus prednisolone and patients treated with standard doxorubicin regimen.
• To assess whether there is a difference in the progression free survival, overall survival and tumor response among patients treated with metronomic doxorubicin, patients treated with metronomic cyclophosphamide plus prednisolone and patients treated with standard doxorubicin regimen.
• To assess the toxicity profile of the three treatment arms
• To assess the tolerability of the three treatment arms |
• Valutare se vi sia un miglioramento nella qualità della vita, in termini di impatto della malattia e del relativo trattamento sul funzionamento sociale, emotivo e cognitivo, nonché sui sintomi autoriferiti e sulla percezione complessiva della qualità della vita/salute, tra i pazienti trattati con terapia metronimica a base di doxorubicina, i pazienti trattati con terapia metronimica a base di ciclofosfamide più prednisolone e i pazienti trattati con regime a base di doxorubicina standard.
• Valutare se vi sia una differenza nella sopravvivenza libera da progressione nella sopravvivenza globale e nella risposta tumorale tra i pazienti trattati con terapia metronimica a base di doxorubicina, i pazienti trattati con terapia metronimica a base di ciclofosfamide più prednisolone e i pazienti trattati con regime a base di doxorubicina standard.
• Valutare il profilo di tossicità dei tre bracci di trattamento
• Valutare la tollerabilità dei tre bracci di trattamento |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
• Histologically proven advanced unresectable or metastatic soft tissue sarcoma (STS)
• Representative formalin fixed, paraffin embedded tumor blocks or slides, either from the primary tumor or a metastatic lesion, must be available for central review.
• Age = 65 years of age (patients between 65 and 69 years old are eligible if G8 score = 14; patients = 70 years old are eligible independent of G8 score)
• WHO performance status 0 – 2
• Life expectancy based on other significant morbidity of = 6 months
• Presence of measurable disease (according to RECIST 1.1), as confirmed by imaging within the 28 days prior to randomization. CT with IV contrast is the preferred imaging modality. In case of any contra-indications (medical or regulatory), it is allowed to perform a non-contrast CT + MRI.
• Progressive disease at entry based on RECIST 1.1
• Patients amenable to receive doxorubicin according to investigator's assessment
• Adequate haematological and organ function assessed prior to randomization:
- Haematological function:
* haemoglobin = 9.0 g/dL or 5.6 mmol/L
* neutrophils (ANC) = 1.5 x 109/L
* platelets = 100 x 109/L
- Coagulation: partial thromboplastin time (PTT) = 1.0 times upper limit of normal (1.0 x ULN) of institutional limits and prothrombin time (PT) = 1.0 x ULN of institutional limits
- Renal function: estimated glomerular filtration rate (eGFR) > 50 ml/min/m2 (calculated by the MDRD formula); no proteinuria = grade 2 (CTCAE version 5.0);
- Hepatic function: bilirubin = 1.0 x ULN of institutional limits, alanine aminotransferase/ serum glutamate-pyruvate transaminase (SGPT) or aspartate aminotransferase/ serum glutamic-oxaloacetic transaminase (SGOT) =1.5 x ULN.
If isolated elevated bilirubin <2 x ULN and Gilberts syndrome suspected, suggest repeating bloods after food. If bilirubin improves to meet the criteria above this is acceptable. More severe persistent hepatic impairment of whatever cause would exclude the patient from treatment till resolved.
- Cardiac function: clinically normal function based on the institutional lower limit of normal for left ventricular ejection fraction (LVEF) as assessed either by multi-gated acquisition scan (MUGA) or cardiac ultrasound and 12 lead electrocardiogram (ECG) without clinically relevant abnormalities. Measurement should include investigator assessment of a potential participant’s risk for heart failure with a validated clinical classification system, i.e. the New York Heart Association Functional Classification. Only patients with NYHA class 1 and 2 are eligible.
• Completion of EORTC QLQ-C30 and EORTC QLQ-ELD14.
• Assessment of G8 geriatric screening tool
• For men: agreement to remain abstinent (refrain from heterosexual intercourse) or use contraceptive measures, and agreement to refrain from donating sperm, as defined below:
- With female partners of childbearing potential, men must remain abstinent or use a condom during the treatment period and for a period of 6 months after the last dose of doxorubicin-based chemotherapy and for a period of 12 months after the last dose of cyclophosphamide-based chemotherapy. Men must refrain from donating sperm during this same period. Contraception should be considered for the female partners of childbearing potential as well.
- With pregnant female partners, men must remain abstinent or use a condom during the treatment period and for a period of 6 months after the last dose of doxorubicin-based chemotherapy and for a period of 12 months after the last dose of cyclophosphamide-based chemotherapy to avoid exposing the embryo.
• Before patient registration/randomization, written informed consent must be given according to ICH/GCP, and national/local regulations including commitment to completing questionnaires during the course of the study. |
• Sarcoma dei tessuti molli avanzato non resecabile o metastatico istologicamente comprovato
• Ai fini dell’esame istologico centrale, devono essere disponibili blocchi di tessuto tumorale rappresentativi, fissati in formalina e inclusi in paraffina, oppure vetrini di tessuto ottenuti dal tumore primario o da una lesione metastatica. Nota: la diagnosi istopatologica locale sarà accettata per l’ingresso in questa sperimentazione, ma è obbligatorio raccogliere tessuto tumorale per la revisione retrospettiva centrale dell’istologia e del grado del tumore.
• Età =65 anni (i pazienti di età compresa tra 65 e 69 anni sono idonei se il punteggio G8 è =14; i pazienti di età =70 anni sono idonei indipendentemente dal punteggio G8)
• Stato di validità 0-2 secondo l’OMS
• Aspettativa di vita basata su altra morbilità significativa di =6 mesi
• Presenza di malattia radiologicamente misurabile (criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi [RECIST 1.1]), come confermato da esame diagnostico per immagini nei 28 giorni che precedono la randomizzazione.
• Progressione della malattia all’ingresso in base ai criteri RECIST 1.1
• Pazienti suscettibili a ricevere doxorubicina in base alla valutazione dello sperimentatore
• Adeguata funzione ematologica e d’organo valutata prima della randomizzazione:
• Funzione ematologica: emoglobina =9 g/dl o 5,6 mmol/l; neutrofili =1.5 x 109/l; piastrine =100 × 109/L
• Coagulazione: tempo di tromboplastina parziale =1,0 volte il limite superiore della norma dei limiti istituzionali e tempo di protrombina =1,0 x ULN dei limiti istituzionali.
• Funzione renale: velocità di filtrazione glomerulare stimata >50 ml/min/m 2 (calcolata mediante la formula MDRD); nessuna proteinuria di grado =2 (CTCAE versione 5.0);
• Funzione epatica: bilirubina =1 x ULN dei limiti istituzionali, alanina aminotransferasi/glutammico-piruvico transaminasi sierica o aspartato aminotransferasi/transaminasi glutammico-ossalacetica sierica =1,5 x ULN.
• Funzione cardiaca: funzione clinicamente normale in base al limite inferiore alla norma per la frazione di eiezione del ventricolo sinistro valutata mediante scansione con acquisizione a gate multipli o ecografia cardiaca ed elettrocardiogramma a 12 derivazioni senza anomalie clinicamente rilevanti. La misurazione deve includere la valutazione da parte dello sperimentatore del potenziale rischio di insufficienza cardiaca di un partecipante con un sistema di classificazione clinica convalidato, ovvero la classificazione funzionale della New York Heart Association. Sono idonei solo i pazienti con classe NYHA 1 e 2.
• Compilazione dei questionari EORTC QLQ-C30 e ELD14.
• Valutazione con lo strumento di screening geriatrico G8
• Per gli uomini che partecipano al braccio sperimentale: consenso all’astinenza (evitare rapporti eterosessuali) o all’uso di misure contraccettive, e consenso all’astensione dalla donazione di sperma
• Prima della registrazione/randomizzazione, il paziente deve fornire consenso informato scritto secondo le norme del ICH/GCP e le disposizioni nazionali/locali compreso l’impegno al completamento dei questionari durante lo svolgimento dello studio. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
• Gastrointestinal stromal tumors (GISTs)
• Symptomatic or known brain metastasis
• Any prior treatment with anthracyclines
• Any prior systemic treatment for metastatic STS
• Inability to swallow and/ or retain oral tablets
• Rare hereditary galactose intolerance, Lapp lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption
• Hypersensitivity to doxorubicin, cyclophosphamide, prednisolone or to any of their metabolites or to any of their excipients
• Uncontrolled severe illness, including but not limited to:
- Congestive heart failure
- Angina pectoris
- Acute inflammatory heart disease
- Myocardial infarction within 1 year before randomization
- Arterial hypertension defined as blood pressure = 150/100 mm Hg despite optimal medical therapy
- Uncontrolled cardiac arrhythmia
- Increased haemorragic tendency
- Uncontrolled diabetes
- Bone marrow aplasia
- Psychosis
- Active or uncontrolled infections among which those requiring systemic antibiotics or antimicrobial therapy.
- Inflammation of the urinary bladder (interstitial cystitis) and/or obstructions of the urine flow.
• Vaccination with live vaccines within 30 days prior to study entry
• Patients with a prior or concurrent malignancy whose natural history or treatment has the potential to interfere with the safety or efficacy assessment.
• Known contraindication to MRI
• Any psychological, familial, sociological or geographical condition potentially hampering compliance with the study protocol and its active requirements (including completion of questionnaires) and follow-up schedule; those conditions should be discussed with the patient before randomization in the trial |
• Tumori stromali gastrointestinali (Gastrointestinal Stromal Tumor, GIST)
• Metastasi cerebrali sintomatiche o note
• Qualsiasi trattamento precedente con antracicline
• Qualsiasi trattamento sistemico precedente per STS metastatico
Nota: è consentito un precedente (neo-) adiuvante con chemioterapia non contenente antraciclina
• Incapacità di deglutire e/o di trattenere le compresse orali
• Malattie ereditarie associate all’intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio
• Ipersensibilità a doxorubicina, ciclofosfamide, prednisolone o a uno qualsiasi dei loro metaboliti o eccipienti
• Malattia intercorrente non controllata, comprese a titolo esemplificativo, ma non esaustivo:
• Insufficienza cardiaca congestizia
• Angina pectoris
• Cardiopatia infiammatoria acuta
• Infarto miocardico entro 1 anno prima della randomizzazione
• Ipertensione arteriosa definita come pressione sanguigna =150/100 mm
Hg nonostante terapia medica ottimale
• Aritmia cardiaca non controllata
• Aumento della tendenza emorragica
• Diabete non controllato
• Aplasia del midollo osseo
• Psicosi
• Infezioni attive o non controllate tra cui quelle che richiedono antibiotici sistemici o una terapia antimicrobica.
• Infiammazione della vescica urinaria (cistite interstiziale) e/o ostruzioni del flusso di urina.
• Vaccinazione con vaccini vivi nei 30 giorni precedenti l’ingresso nello studio
• Pazienti con una neoplasia maligna pregressa o concomitante la cui storia naturale o il cui trattamento ha il potenziale di interferire con la valutazione di sicurezza o di efficacia.
• Controindicazione nota alla RM
• Qualsiasi malattia psicologica, familiare, sociologica o geografica che costituisca un potenziale ostacolo all'adesione al protocollo dello studio e ai suoi requisiti attivi (compreso il completamento di questionari) e programma di follow-up; tali condizioni devono essere discusse con il paziente prima della randomizzazione nella sperimentazione |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
• Difference in physical and role functioning at 12 weeks.
• Physical functioning (PF) is one of the functional scale scores of the EORTC QLQ-C30 questionnaire. The scale score is based on the mean score of 5 items measuring patients' self-reported ability to perform physical activities. The scale score can range from 0-100 with higher scores indicating better functioning.
• Role functioning (RF) is one of the other functional scale scores of the EORTC QLQ-C30 questionnaire. The scale score is based on the mean score of 2 items measuring patients' self-reported ability to perform daily tasks related to household, work or recreation. The scale score can range from 0-100 with higher scores indicating better functioning. |
• Differenza nel funzionamento fisico e funzionale a 12 settimane.
• La funzionalità fisica (Physical Functioning, PF) è uno dei punteggi della scala funzionale del questionario EORTC QLQ-C30. Il punteggio della scala si basa sul punteggio medio di 5 voci che misurano la capacità autoriferita dei pazienti di svolgere attività fisiche. Il punteggio della scala può variare da 0 a 100, dove i punteggi più alti indicano un funzionamento migliore.
• Il funzionamento del ruolo (RF) è uno degli altri punteggi della scala funzionale del questionario EORTC QLQ-C30. Il punteggio della scala si basa sul punteggio medio di 2 voci che misurano la capacità autoriferita dei pazienti di svolgere le attività quotidiane correlate a casa, lavoro o attività ricreative. Il punteggio della scala può variare da 0 a 100, dove i punteggi più alti indicano una migliore funzionalità. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| • Difference in physical and role functioning at 12 weeks |
| • Differenza nel funzionamento fisico e funzionale a 12 settimane. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Difference in all other EORTC QLQ-C30 scales at 12 weeks
• Sensitivity: Difference in physical and role functioning at 24 weeks
• Difference in progression free survival (PFS) at 12 weeks according to the RECIST 1.1
• Efficacy: PFS, overall survival (OS), tumour response (RECIST 1.1)
• Safety: Adverse Events (AEs) according to CTCAE v5.0
• Tolerability: treatment discontinuation, delay and/or reduction |
• Differenza in tutte le altre scale EORTC QLQ-C30 a 12 settimane
• Sensibilità: Differenza nel funzionamento fisico e funzionale a 24 settimane
• Differenza nella sopravvivenza libera da progressione (PFS) a 12 settimane in base ai criteri RECIST 1.1
• Efficacia: PFS, sopravvivenza complessiva (Sopravvivenza complessiva, OS), risposta tumorale (RECIST 1.1)
• Sicurezza: Eventi avversi secondo i criteri CTCAE v5.0
• Tollerabilità: interruzione del trattamento, ritardo e/o riduzione. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
• Difference in all other EORTC QLQ-C30 scales at 12 weeks
• Sensitivity: Difference in physical and role functioning at 24 weeks
• Difference in progression free survival (PFS) at 12 weeks according to the RECIST 1.1 |
• Differenza in tutte le altre scale EORTC QLQ-C30 a 12 settimane
• Sensibilità: Differenza nel funzionamento fisico e funzionale a 24 settimane
• Differenza nella sopravvivenza libera da progressione (PFS) a 12 settimane in base ai criteri RECIST 1.1 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 29 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Jordan |
| Cyprus |
| Denmark |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
End of study occurs when all of the following criteria have been satisfied:
• Thirty days after all patients have stopped protocol treatment
• The trial is mature for the analysis of the primary endpoint as defined in the protocol
• The database has been fully cleaned and frozen for this analysis |
La fine dello studio si verifica quando tutti i seguenti criteri sono stati soddisfatti:
• Trenta giorni dopo che tutti i pazienti hanno interrotto il trattamento del protocollo
• Lo studio è maturo per l'analisi dell'endpoint primario come definito nel protocollo
• Il database è stato completamente pulito e bloccato per questa analisi |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
