| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Luminal (ER+ve and/or PgR+ve >=1%) invasive breast cancer not candidate to neo - adjuvant chemotherapy |
| Tumore della mammella con recettori degli estrogeni e/o progesterone positivi non candidate a chemioterapia neoadiuvante |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Breast cancer |
| Tumore al seno |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | SOC |
| E.1.2 | Classification code | 10038604 |
| E.1.2 | Term | Reproductive system and breast disorders |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038604 - Reproductive system and breast disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Primary interim objective: assess the safety of the experimental intervention based on the frequency of occurrence of a Dose Limiting Toxicity (DLT) in the first 14 participants assigned to the experimental treatment arm. A DLT is defined as a hypoglycemic event requiring permanent discontinuation of study treatment or any grade 3 or greater adverse event possibly, probably, or definitely related to the study drug.
Primary objective: assess the effect of the combination of prolonged nightly fasting (=16 hours) and Metformin on the change of Ki67 labeling index (LI) in cancer tissue (IBC or DCIS, if IBC is absent) between pre-treatment biopsy and post treatment surgical specimen.
Co-primary objective: evaluate the difference in post-treatment Ki67 LI in cancer adjacent DCIS (in the presence of IBC), if present, or IEN, defined as atypical ductal hyperplasia or atypical lobular hyperplasia (ALH) or lobular carcinoma in situ (LCIS), between the active treatment and the control group. |
Obiettivo primario ad interim: valutare la sicurezza in base alla tossicità limitante definita come un evento ipoglicemico che richiede l'interruzione permanente del trattamento o qualsiasi evento La tossicità limitante è .Obiettivo primario: valutare l'effetto della combinazione di digiuno notturno prolungato (=16 ore) e metformina sulla variazione di Ki67 nel tessuto tumorale (tumore della mammella invasivo o nel carcinoma duttale in situ) tra biopsia pre-trattamento e campione chirurgico post trattamento.
Obiettivo co-primario: valutare la differenza di Ki67 post-trattamento nel carcinoma duttale in situ (nel caso in cui il carcinoma mammario invasivo sia presente), se presente, o nella neoplasia intraepiteliale adiacenti, definita come iperplasia duttale atipica (ADH) o iperplasia lobulare atipica (ALH) o carcinoma lobulare in situ (LCIS), tra il braccio di trattamento e il braccio di controllo. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- to explore the effect of intervention on PP2A-GSK3ß-MCL-1 axis in pre-post treatment tissue levels
- to measure the change on: HOMA index, highly sensitive CRP, C-peptide, IGF-I, IGFBP-1, IGFBP-3, free IGF-I, Hb1Ac, lipid profile, adipokines;
- to correlate a NGS mutational profile panel focused on ER+ve with the response of Ki67
- to measure the difference of cell death by IHC for M30 in post- treatment samples between arms;
- to measure the difference of pS6 by IHC in post- treatment samples between arms;
- to assess safety and toxicities
- to measure the change in psychological variables and quality of life between pre and post treatment and the effect modification by distress, anxiety or depression on the intervention effect on Ki67;
- to correlate eating habits, tobacco/alcohol consumption with the response of Ki67 between arms;
- to compare the area under the curve of glucose levels between arms and within the experimental arm according to different dose escalation. |
-analizzare l'effetto del trattamento sul cambiamento di PP2A-GSK3ß-MCL-1 nei di tessuti pre e post trattamento
-misurare la variazione di: HOMA index, PCR ultrasensibile, peptide C, IGF-I, IGFBP-1, IGFBP-3, IGF-I libero, Hb1Ac, profilo lipidico, adipochine
-correlare un pannello NGS su ER+ con Ki67
-misurare la differenza di apoptosi cellulare mediante valutazione IHC di M30 in campioni post-trattamento tra i bracci
-misurare la differenza di pS6 mediante IHC in campioni post-trattamento tra il braccio di trattamento e il braccio di controllo
-valutare la safety e le tossicità
-misurare il cambiamento della QOL e delle variabili psicologiche e valutare come influenzino l’efficacia dell'intervento su Ki67 pre e post trattamento
-correlare le abitudini alimentari, il consumo di tabacco/alcol con la risposta di Ki67 tra il braccio di trattamento e il braccio di controllo
-confrontare area sotto curva della glicemia tra i bracci e nel braccio sperimentale secondo l'aumento di dose |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Other types of substudies
Specify title, date and version of each substudy with relative objectives: - Title: TRIANGLE
- Date:11 Dicember 2021
- Version: v.3
- Objectives:
o test the synergistic effect of the treatment on the change of expression of PP2A-GSK3ß-MCL-1 axis in pre-post treatment tissue levels of BC patients
o evaluate potential tissue biomarkers and gene/gene expression signature associated with response to treatment to stratify responders from non responders
o evaluate the change of SUV (standardized uptake value) as a probe of tumor glucose consumption through 18F-FDGPET/CT scan performed pre- and post-treatment
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Altre tipologie di sottostudi
specificare il titolo, la data e la versione di ogni sottostudio con i relativi obiettivi: - Titolo: TRIANGLE
- Data: 11 Dicembre 2021
- Versione: v.3
- Obiettivo:
o valutare l’effetto sinergico del trattamento sulla variazione dei livelli di espressione dell’asse PP2A-GSK3ß-MCL-1 nel tessuto di tumore mammario pre- e post-trattamento.
o valutare potenziali biomarcatori tissutali e la firma genica/dell'espressione genica associata alla risposta al trattamento per stratificare chi risponde e chi no all’intervento.
o valutare il cambio di SUV (standardized uptake value) come prova del consumo di zucchero da parte del tumore attraverso una valutazione 18F-FDGPET/CT eseguita pre- e post- trattamento.
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Women with histologically confirmed luminal (ER+ve and/or PgR+ve =1%) operable IBC (cT1-2, cN0-1, Mx) candidate to elective surgery and not to neo-adjuvant treatment. Women with larger tumors who refuse neo-adjuvant chemotherapy before surgery can also be eligible. Luminal HER2+ve IBC and DCIS are also eligible.
- Age >= 18 years
- ECOG performance status <=1 (Karnofsky >=70%)
- Participants must have normal organ and marrow function as defined below:
o Leukocytes >=3,000/microliter
o Absolute neutrophil count >=1,500/microliter
o Platelets >=100,000/microliter
o AST (SGOT)/ALT (SGPT)<=1.5 × institutional upper limit of normal
o Creatinine within normal institutional limits
o Creatinine clearance estimated with Cockcroft-Gault formula: > 45 mL/min
- Female participants of child-bearing potential must agree to use contraception such as barrier method of birth control or abstinence, prior to study entry and for the duration of study participation. Should a woman become pregnant or suspect she is pregnant while participating in this study, she has to inform her study physician immediately. The effects of Metformin on the developing human fetus at the recommended therapeutic dose are unknown.
- Ability to understand and the willingness to sign a written informed consent document. |
-Donne con conferma istologica di tumore della mammella invasivo operabile (cT1-2, cN0-1, Mx) luminale (ER+ e/o PgR+ >=1%) candidate a chirurgia elettiva e non candidate a terapia neoadiuvante. Risultano candidabili anche le donne con tumori di dimensioni maggiori che rifiutano la chemioterapia neoadiuvante prima della chiurgia. Sono candidate al trattamento anche le donne con carcinoma mammario invasivo e carcinoma duttale in situ HER2+.
- Età >= 18 anni
- ECOG Performance Status <=1 (Karnofsky >=70%)
- Normale funzionalità midollare e degli organi come definito di seguito:
o Leucociti >=3.000 / mL
o Conta assoluta dei neutrofili >=1,500 / mL
o Piastrine >=100.000 / mL
o AST (SGOT) / ALT (SGPT) <=1,5 × limite superiore della norma istituzionale
o Creatinina entro i normali limiti istituzionali
o Clearance della creatinina stimata >45 mL / min con formula Cockcroft-Gault
- Le partecipanti in età fertile devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi
prima dell'ingresso e durante la partecipazione allo studio. Se una donna rimane incinta
o sospetta di esserlo durante la partecipazione a questo studio, deve informare
immediatamente il medico. Gli effetti della metformina sullo sviluppo del feto umano
alla dose raccomandata non sono noti.
- Capacità di comprendere ed esprimere la volontà di firmare un consenso informato |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- BMI < 18.5 Kg/m2.
- Previous treatment for breast cancer including chemotherapy and endocrine therapy.
- Women who are planned to receive neoadjuvant therapy (HER2+ve T2 or N+ve IBC or women < 50 years with luminal B IBC).
- Triple negative BC.
- Documented history of symptomatic hypoglycemia.
- Diabetic patients or participants with fasting glucose level = 126 mg/dL.
- Known hypersensitivity or intolerance to Metformin.
- Participants should not be receiving any other investigational agents.
- Uncontrolled intercurrent illness including, but not limited to, ongoing or active infection, symptomatic congestive heart failure, unstable angina pectoris, cardiac arrhythmia, or psychiatric illness/social situations that would limit compliance with study requirements.
- History of lactic acidosis.
- Liver dysfunction including chronic active hepatitis and cirrhosis not compensated.
- History of vitamin B12 deficiency or megaloblastic anemia.
- Chronic use of large doses of diuretics (e.g., >80 mg furosemide)
- Current use of hormonal contraceptives or female hormones
- Concomitant use of Topiramate or other carbonic anhydrase inhibitors (e.g., Zonisamide, Acetazolamide or Dichlorphenamide)
- Pregnant or lactating women.
- Pregnant women are excluded from this study because even though published data from post-marketing studies have not reported a clear association between Metformin and major birth defects, miscarriage, or adverse maternal or fetal outcomes when Metformin was used during pregnancy, these studies cannot definitely establish the absence of any Metformin associated risk because of methodological limitations, including small sample size and inconsistent comparator groups. Because there is an unknown but potential risk for AEs in nursing infants secondary to treatment of the mother with Metformin, breastfeeding should be discontinued if the mother is treated with Metformin. Moreover, prolonged fasting is not recommended in pregnant woman.
-Women who practice any type of intermittent fasting.
-Women who will not have anyone available to assist them in case of need. |
- BMI <18,5 Kg/m2.
- Donne precedentemente trattate per il tumore al seno anche con chemioterapia e terapia endocrina.
- Donne candidate a terapia neoadiuvante (HER2+ T2 o N+ IBC o donne < 50 anni con IBC luminale B).
- Donne con diagnosi di tumore della mammella triplo negativo.
- Donne con storia documentata di ipoglicemia sintomatica.
- Pazienti diabetiche o con glicemia a digiuno >= 126 mg/dL.
- Nota ipersensibilità o intolleranza alla metformina.
- Le partecipanti non dovrebbero ricevere altri agenti sperimentali.
- Patologia in corso non controllata, inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
- Donne con storia di acidosi lattica.
- Disfunzione epatica inclusa epatite cronica attiva e cirrosi non compensata.
- Donne con storia di carenza di vitamina B12 o anemia megaloblastica.
- Uso cronico di grandi dosi di diuretici (ad es.,> 80 mg di furosemide)
- Uso in corso di contraccettivi ormonali o ormoni femminili
- Uso concomitante di Topiramato o altri inibitori dell'anidrasi carbonica (ad esempio, Zonisamide, Acetazolamide o Diclorfenamide)
- Donne in gravidanza o allattamento.
- Le donne incinte sono escluse da questo studio perché, anche se i dati pubblicati dagli studi post-marketing non hanno riportato una chiara associazione tra metformina e gravi difetti alla nascita, aborto spontaneo o esiti avversi materni o fetali, questi studi sicuramente non possono stabilire l'assenza di qualsiasi rischio associato alla metformina a causa di limitazioni metodologiche, inclusi campioni di piccole dimensioni e gruppi di confronto incoerenti. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti, secondari al trattamento della madre con metformina, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con metformina. Inoltre, il digiuno prolungato non è raccomandato nelle donne in gravidanza.
- Pazienti che riferiscono di praticare qualsiasi tipologia di digiuno intermittente.
- Donne senza assistenza in caso di bisogno. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary interim endpoint: The frequency of occurrence of dose limiting toxicity (DLT) in the first 14 participants assigned to the experimental treatment arm will be evaluated as primary interim endpoint. DLT is defined as a hypoglycemic event requiring permanent discontinuation of study treatment or any grade 3 or greater adverse event possibly, probably, or definitely related to the study drug.
Primary endpoint: Change, defined as the difference between post- and pre- treatment levels, of Ki67 LI in IBC or DCIS (in absence of IBC) will be evaluated. For the purpose of the co-primary endpoint the difference in post-treatment Ki67 LI in cancer adjacent DCIS or IEN (defined as ADH or ALH or LCIS) between the active treatment and the control group will be evaluated. |
Endpoint primario ad interim: Sarà valutata la frequenza di insorgenza di tossicità limitanti nei primi 1 partecipantu assegnati al braccio sperimentale. La tossicità limitante è definita come un evento ipoglicemico che richiede l'interruzione permanente del trattamento in studio o qualsiasi evento avverso (EA) di grado 3 o superiore con possibile, probabile o definitiva correlazione al farmaco in studio.
Endpoint primario: Sarà valutata la variazione, definita come la differenza tra i livelli post e pre-trattamento, di Ki67 nel carcinoma mammario invasivo o nel carcinoma duttale in situ. Per l'endpoint co-primario verrà valutata la differenza nel Ki67 post-trattamento nel carcinoma duttale in situ (nel caso in cui il carcinoma mammario invasivo sia presente) o nella neoplasia intraepiteliale adiacenti, definita come iperplasia duttale atipica (ADH) o iperplasia lobulare atipica (ALH) o carcinoma lobulare in situ (LCIS), tra il braccio di trattamento e il braccio di controllo. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Primary interim endpoint: 4-5 months
Primary endpoint: 27-28 months |
Endpoint primario ad interim: 4-5 mesi
Obiettivo primario: 27-28 mesi |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Gruppo di controllo: Monitoraggio in continuo della glicemia |
| Control group: Continuous blood glucose monitoring |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 36 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 36 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 10 |
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