| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| upper limb spasticity (ULS) of any aetiology (in US and France) or post-stroke ULS (in Canada) |
spasticité du membre supérieur (SMS) de toute étiologie (aux USA et en France) ou SMS postérieure à un accident vasculaire cérébral (au Canada)
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Upper limb spasticity is a medical condition when upper limb muscles are tight or in spasm and need to be relaxed. |
| La spasticité du membre supérieur est une condition médicale dans laquelle les muscles dans membres supérieurs sont tendus ou contractés et ont besoin d'être relâchés |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
- To demonstrate non-inferiority as per safety assessment based on the rate of all TEAEs from injection to 12 weeks
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-Démontrer la non-infériorité selon l’évaluation de l’innocuité basée sur le taux de tous les EIAT entre l’injection et 12 semaines après l’injection
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate clinical safety
- To assess efficacy |
- Évaluer l’innocuité clinique
- Évaluer l’efficacité |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Participant must be 18 to 75 years of age inclusive, at the time of signing the informed consent;
2. 2a. [US/France] Participants with stable ULS for at least 3 months, in whom treatment of only one upper limb is necessary for the duration of the study;
2b. [Canada] Participants with stable post-stroke ULS for at least 3 months, in whom treatment of only one upper limb is necessary for the duration of the study;
3. Participants who are either naïve to BoNT-A for ULS or who have been previously treated with BoNT-A for ULS;
4. Participants with MAS score of at least 2 at elbow, wrist and finger flexors;
5. Participants with DAS score of at least 2 on the PTT (one of four functional domains: dressing, hygiene, limb position and pain);
6. Participants who require BoNT-A injection in all of the following muscles: flexor carpi radialis, flexor carpi ulnaris, flexor digitorum profundus, flexor digitorum superficialis and biceps brachii;
7. Participants for whom injection of a total dose of 900 Units aboBoNT-A or 360 Units onaBoNT-A is considered by the investigator to be clinically appropriate;
8. Participants who have been stable for at least 3 months prior to study entry in terms of oral antispasticity, anticoagulant and/or anticholinergic medication, if treated, and for at least 1 month prior to study entry in terms of occupational therapy and/or physiotherapy treatment, if treated, and are considered by the investigator likely to remain stable for the duration of the study;
9. Male and female participants
Contraceptive use by men or women should be consistent with local regulations regarding the methods of contraception for those participating in clinical studies.
a. Male participants:
Male participants must agree that, if their partner is at risk of becoming pregnant, they will use an effective method of contraception. The participants must agree to use the contraception during the whole period of the study.
b. Female participants:
A female participant is eligible to participate if she is not pregnant or breastfeeding, and one of the following conditions applies:
• Is a woman of non-childbearing potential, defined as postmenopausal for at least 1 year; surgical sterilisation at least 3 months before entering the study; or hysterectomy.
or
• Is a woman of childbearing potential (WOCBP) and using an acceptable
contraceptive method as described in protocol section 10.4.2.
A WOCBP must have a negative highly sensitive pregnancy test at screening (urine or serum) as required by local regulations.
•If a urine test cannot be confirmed as negative (e.g. an ambiguous result), a serum pregnancy test is required. In such cases, the participant must be excluded from participation if the serum pregnancy result is positive.
10. Capable of giving signed informed consent as described in Section 10.1 which includes compliance with the requirements and restrictions listed in the informed consent form (ICF) and in this protocol.
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1. Le participant doit être âgé de 18 à 75 ans inclus au moment de la signature du consentement éclairé ;
2. 2a. [États-Unis/France] Participants présentant une SMS stable depuis au moins 3 mois, pour lesquels le traitement d’un seul membre supérieur est nécessaire pendant la durée de l’étude ;
2b. [Canada] Participants présentant une SMS postérieure à un accident vasculaire cérébral stable depuis au moins 3 mois, pour lesquels le traitement d’un seul membre supérieur est nécessaire pendant la durée de l’étude ;
3. Participants n’ayant jamais reçu de BoNT-A pour traiter leur SMS ou ayant déjà reçu de la BoNT-A pour traiter leur SMS ;
4. Participants présentant un score MAS d’au moins 2 au niveau des muscles fléchisseurs du coude, du poignet et des doigts ;
5. Participants présentant un score DAS d’au moins 2 au niveau de la CPT (un des quatre domaines fonctionnels : habillage, hygiène, position des membres et douleurs) ;
6. Participants nécessitant une injection de BoNT-A dans tous les muscles suivants : le muscle fléchisseur radial du carpe, le muscle fléchisseur antérieur du carpe, le muscle fléchisseur commun profond, le muscle fléchisseur commun superficiel et le biceps brachial ;
7. Participants pour lesquels l’injection d’une dose totale de 900 unités d’aboBoNT-A ou de 360 unités d’onaBoNT-A est considérée par l’investigateur comme appropriée sur le plan clinique ;
8. Participants ayant été stables pendant au moins 3 mois avant l’inclusion dans l’étude en termes de médicaments anti spasticité oraux, anticoagulants, et/ou anticholinergiques, s’ils étaient traités, et pendant au moins 1 mois avant l’inclusion dans l’étude en termes de traitement d’ergothérapie et/ou de physiothérapie, s’ils étaient traités, et étant considérés par l’investigateur comme susceptibles de rester stables pendant toute la durée de l’étude ;
9. Hommes et femmes
L’utilisation de contraceptifs par les hommes ou les femmes devra être conforme aux réglementations locales concernant les méthodes de contraception pour les patients participant à des études cliniques.
a. Pour les hommes :
Les hommes doivent accepter, si leur partenaire est susceptible de débuter une grossesse, d'utiliser une méthode de contraception efficace. Les participants doivent accepter d'utiliser la contraception pendant toute la durée de l'étude.
b. Pour les femmes :
Une femme est éligible à participer si elle n’est pas enceinte ou n’allaite pas et si au moins l’une des conditions suivantes s’applique :
• Être une femme ne pouvant plus procréer, définie comme le fait d’être ménopausée depuis au moins 1 an ; avoir subi une stérilisation chirurgicale au moins 3 mois avant d’entrer dans l’étude ; ou avoir subi une hystérectomie.
ou
Être une femme en âge de procréer (FEAP) et utilisant une méthode de contraception acceptable comme décrit dans la Section 10.4.2.
Une FEADP doit présenter un résultat d’un test de grossesse très sensible négatif lors de la sélection (urinaire ou sérique) comme l'exige la réglementation locale.
• Si un résultat de test urinaire négatif ne peut pas être confirmé (p. ex., un résultat ambigu), un test de grossesse sérique est requis. Dans ce cas, la participante doit être exclue de l’étude si le résultat du test de grossesse sérique est positif.
10. Être capables de donner un consentement éclairé signé comme décrit dans la Section 10.1, ce qui inclut le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement éclairé (FCE) et dans ce protocole. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Major limitations in the passive range of motion in the paretic upper limb;
2. Major neurological impairment (other than limb paresis) that could negatively affect functional performance;
3. Participants clinically requiring injection into any upper limb muscles other than the five muscles of one arm listed in protocol section 5.1, or requiring injection into both arms or any lower limb within the timeframe of the study;
4. Hypersensitivity to any BoNT product or excipients;
5. Hypersensitivity to cow’s milk protein (casein);
6. Infection at the proposed injection site(s);
7. Known peripheral motor neuropathic diseases, amyotrophic lateral sclerosis or neuromuscular junction disorders (e.g. myasthenia gravis or Lambert-Eaton syndrome);
8. Any medical condition (including dysphagia or breathing difficulties/compromised respiratory function) that, in the opinion of the investigator, might jeopardize the participant's safety;
9. Abnormal screening/baseline findings or any other medical condition(s) that, in the opinion of the investigator, might jeopardise the participant’s safety;
10. Women who are pregnant or lactating;
11. In the clinical judgement of the investigator, BoNT treatment is inappropriate;
12. Participants treated with BoNT of any type for any indication (e.g. bladder injection, headache or cosmetic) within the previous 12 weeks or planned/likely to be treated during the course of the study;
13. Prior history of non-responsiveness to BoNT treatment;
14. Previous surgery, or administration of alcohol or phenol in the study limb 6 months or earlier from study enrolment or planned/likely to be treated during the course of the study;
15. Participants treated with intrathecal baclofen, aminoglycosides or other agents interfering with neuromuscular transmission (e.g. curare-like agents) within the previous 4 weeks or planned/likely to be treated during the course of the study;
16. Participants who received a COVID-19 vaccine injection within 7 days before the first planned study intervention injection, or planned/likely to be vaccinated within 7 days after the first planned study intervention injection;
17. Participants previously randomised for this study;
18. Participants unwilling or unable to understand the nature, scope and possible consequences of the study and to comply with study procedures and requirements;
19. Participants currently enrolled in any other clinical study or have participated in one within the 12 weeks prior to enrolment/inclusion visit, or are scheduled to receive a new investigational drug while the study is ongoing.
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1. Limitations majeures de l’amplitude des mouvements passifs du membre supérieur parétique ;
2. Déficience neurologique majeure (autre que la parésie du membre) pouvant affecter négativement les performances fonctionnelles ;
3. Participants nécessitant sur le plan clinique une injection dans tout muscle du membre supérieur autre que les cinq muscles d’un bras énumérés dans la section 5.1 ou nécessitant une injection dans les deux bras ou dans un membre inférieur pendant la période de l’étude ;
4. Hypersensibilité à tout produit ou excipient de la BoNT ;
5. Hypersensibilité aux protéines contenues dans le lait de vache (caséine) ;
6. Infection au niveau du ou des sites d’injection proposés ;
7. Maladies neuropathiques motrices périphériques connues, sclérose latérale amyotrophique ou troubles de la jonction neuromusculaire (p. ex., myasthénie grave ou syndrome de Lambert-Eaton) ;
8. Tout problème médical (y compris une dysphagie ou des difficultés respiratoires/une altération de la fonction respiratoire) qui, selon l’investigateur, pourrait compromettre la sécurité du participant ;
9. Résultats de sélection/d’inclusion anormaux ou tout autre problème médical qui, selon l’investigateur, pourrait compromettre la sécurité du participant ;
10. Femmes enceintes ou qui allaitent ;
11. Selon le jugement clinique de l’investigateur, un traitement par BoNT est inapproprié ;
12. Participants ayant été traités par BoNT de tout type pour toute indication (p. ex., injection dans la vessie, maux de tête ou raison esthétique) au cours des 12 semaines précédentes ou ayant prévu/étant susceptibles d’être traités au cours de l’étude ;
13. Antécédents d’absence de réponse au traitement par BoNT-A ;
14. Participants ayant subi une chirurgie antérieure ou reçu de l’alcool ou du phénol dans le membre étudié 6 mois ou plus avant l’inclusion dans l’étude ou ayant prévu/étant susceptibles d’être traités au cours de l’étude ;
15. Participants traités par baclofène intrathécal, des aminosides ou d’autres agents interférant avec la transmission neuromusculaire (p. ex., des agents de type curare), au cours des 4 semaines précédentes ou ayant prévu/étant susceptibles d’être traités au cours de l’étude ;
16. Participants ayant reçu une injection du vaccin contre la COVID-19 au cours des 7 jours précédant la première injection prévue de l’intervention à l’étude, ou ayant prévu/étant susceptibles d’être vaccinés au cours des 7 jours suivant la première injection prévue de l’intervention à l’étude ;
17. Participants ayant déjà été randomisés pour cette étude ;
18. Participants ne souhaitant pas ou n’étant pas capables de comprendre la nature, la portée et les conséquences possibles de l’étude et de se conformer aux procédures et aux exigences de l’étude ;
19. Participants actuellement inclus dans une autre étude clinique ou ayant participé à une étude clinique au cours des 12 semaines précédant la visite d’inclusion, ou ayant prévu de recevoir un nouveau médicament expérimental au cours de l’étude.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| - Rate of TEAEs from injection to 12 weeks |
- Taux d’EIAT entre l’injection et 12 semaines après l’injection
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The primary safety endpoint is based on the TEAE incidence rate from injection to Week 12, i.e. TEAEs that occurred during each cycle from injection to 12 weeks after injection. |
| Le critère d’évaluation principal de l’innocuité est basé sur le taux d’incidence des EIAT entre l’injection et la semaine 12, c’est-à-dire les EIAT survenus au cours de chaque cycle, entre l’injection et 12 semaines après l'injection. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Rate of ADRs, SAEs and AESIs from injection to 12 weeks
- Duration of response based on retreatment criteria
- Muscle tone assessed by the MAS for finger, wrist and elbow flexors at 1, 4, 10, 12 ± 16, 20, 24 weeks based on PTMG and MAS total score
- Perceived function and pain assessed by the DAS at 1, 4, 10, 12 ± 16, 20, 24 weeks based on PTT and DAS total score
- PGA of treatment response at 1, 4, 10, 12 ± 16, 20, 24 weeks
- QoL, using the SF-12 perceived health score and SQoL-6D at 4 weeks, 12 weeks and at end of each cycle |
- Taux de RIM, d’EIG et d’EIIP entre l’injection et 12 semaines après l’injection
- Durée de la réponse basée sur les critères de retraitement
- Tonus musculaire évalué à l’aide de l’échelle MAS pour les muscles fléchisseurs des doigts, du poignet et du coude à 1, 4, 10, 12 ± 16, 20 et 24 semaines sur la base du score total du GMCP et de l’échelle MAS
- Fonction et douleurs perçues évaluées à l’aide de l’échelle DAS à 1, 4, 10, 12 ± 16, 20 et 24 semaines sur la base du score total de la CPT et de l’échelle DAS
- PGA de la réponse au traitement à 1, 4, 10, 12 ± 16, 20 et 24 semaines
- QdV en utilisant le score de l’état de santé perçu du questionnaire SF-12 et le questionnaire SQoL-6D à 4 semaines, 12 semaines et à la fin de chaque cycle
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- Rate of ADRs, SAEs and AESIs from injection to 12 weeks
- The duration of response based on retreatment criteria - Descriptive statistics of the number and percentage of participants retreated from 12 weeks (Week 12, Week 16, Week 20, Week 24) will be provided.
- Muscle tone assessed by the MAS for finger, wrist and elbow flexors at 1, 4, 10, 12 ± 16, 20, 24 weeks based on PTMG and MAS total score
- Perceived function and pain assessed by the DAS at 1, 4, 10, 12 ± 16, 20, 24 weeks based on PTT and DAS total score
- PGA of treatment response at 1, 4, 10, 12 ± 16, 20, 24 weeks
- QoL, using the SF-12 perceived health score and SQoL-6D at 4 weeks, 12 weeks and at end of each cycle
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- Taux de RIM, d’EIG et d’EIIP entre l’injection et 12 semaines après l’injection
- Durée de la réponse basée sur les critères de retraitement - Des statistiques descriptives du nombre et du pourcentage de participants retraités à partir de 12 semaines (12, 16, 20, 24 semaines) seront fournies
- Tonus musculaire évalué à l’aide de l’échelle MAS pour les muscles fléchisseurs des doigts, du poignet et du coude à 1, 4, 10, 12 ± 16, 20 et 24 semaines sur la base du score total du GMCP et de l’échelle MAS
-Fonction et douleurs perçues évaluées à l’aide de l’échelle DAS à 1, 4, 10, 12 ± 16, 20 et 24 semaines sur la base du score total de la CPT et de l’échelle DAS
- PGA de la réponse au traitement à 1, 4, 10, 12 ± 16, 20 et 24 semaines
- QdV en utilisant le score (etc...) |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | Yes |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| United States |
| France |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Dernière visite du dernier patient |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 1 |
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