| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL) |
| Linfoma Difuso de Células B Grandes (DLBCL) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Diffuse Large B-Cell Lymphoma |
| Linfoma Difuso de Células B Grandes |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10012818 |
| E.1.2 | Term | Diffuse large B-cell lymphoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of this study is to evaluate whether the addition of epcoritamab to 6 cycles of standard R-CHOP followed by 2 cycles of epcoritamab can prolong progression-free survival (PFS) compared with 6 cycles of standard R-CHOP alone followed by 2 cycles of rituximab in subjects with newly diagnosed DLBCL with an IPI of 2-5. |
El objetivo principal de este estudio es evaluar si la adición de
epcoritamab a 6 ciclos de R-CHOP convencional seguido de 2 ciclos de
epcoritamab puede prolongar la supervivencia libre de progresión (SLP)
en comparación con 6 ciclos de R-CHOP convencional solo seguido de
2 ciclos de rituximab en pacientes con DLBCL de nuevo diagnóstico con
un IPI de 2-5 |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| The key secondary objectives are to evaluate whether epcoritamab + R-CHOP compared to R CHOP alone can improve clinical outcomes as measured by key secondary endpoints as specified below. |
Los objetivos secundarios fundamentales son evaluar si epcoritamab +
R-CHOP en comparación con R-CHOP solo puede mejorar los
resultados clínicos determinados mediante los criterios de valoración
secundarios fundamentales que se especifican a continuación |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Adult male or female, ≥ 18 years old and < 80 years old, with a life expectancy of ≥ 12 months.
2.Subject is planned to receive treatment with 6 cycles of standard R CHOP per investigator determination.
3.Subject must have newly diagnosed, histologically confirmed CD20+ DLBCL (de novo or histologically transformed from a diagnosis of follicular lymphoma) at most recent representative tumor biopsy based on the pathology report, with a World Health Organization (WHO) 2016 classification and including:
- DLBCL, Not Otherwise Specified (NOS).
- High grade B-cell lymphoma with MYC and BCL-2 and/or BCL-6 rearrangement with DLBCL morphology.
- T-cell/histiocyte-rich large B-cell lymphoma.
- Epstein Barr virus-positive DLBCL, NOS.
- Follicular lymphoma Grade 3b.
4.Availability of archival or freshly collected tumor tissue at Screening. Archival paraffin-embedded tissue must be obtained within 8 weeks prior to Cycle 1 Day 1.
5.Subject must have an IPI score of 2-5. The number of subjects with IPI 2 will be capped at 35% of the overall sample size.
6.Subject must have an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status score of 0-2 prior to initiating R-CHOP treatment. Note that subject with an initial ECOG performance status ≥ 3 may be screened if pre-phase treatment is planned. Subject may be eligible if ECOG performance status were to improve to 0-2 during pre phase treatment.
7.Subject has at least one target lesion defined as:
- ≥ 1 measurable nodal lesion (long axis > 1.5 cm ) or ≥ 1 measurable extra-nodal lesion (long axis > 1 cm) on CT scan or MRI.
AND
- PET-positive on PET-CT scan.
8.Laboratory values meeting the following criteria within the screening period prior to the first dose of study drug:
- Absolute neutrophil count (ANC) ≥ 0.5 × 109/L. (antibacterial prophylaxis [fluoroquinolone preferred unless contraindicated] would be required for ANC < 1.0 x 109/L)
- Hemoglobin ≥ 8 g/dL.
- Platelet count ≥ 75 × 109/L, or ≥ 25 × 109/L in the presence of bone marrow involvement or splenomegaly
- Serum aspartate aminotransferase or serum alanine aminotransferase ≤ 3.0 × upper limit of normal (ULN) unless due to hepatic involvement of disease or non-hepatic origin.
- Total bilirubin level ≤ 1.5 × ULN, or ≤ 5 × ULN for subjects with hepatic involvement of disease or non-hepatic origin. Subjects with Gilbert's syndrome may have total bilirubin levels > 1.5 × ULN, but direct bilirubin must be < 2 × ULN.
- Estimated creatinine clearance ≥ 40 mL/min, as calculated by the Cockcroft-Gault formula with considerations for body weight.
- Prothrombin time/international normalized ratio/activated partial thromboplastin time ≤ 1.5 × ULN, unless receiving anticoagulation.
9. Left ventricular ejection fraction must be ≥ 50% by multi gated acquisition or transthoracic echocardiography at Screening. |
1. Varones o mujeres adultos con una edad ≥ 18 y < 80 años, con una esperanza de vida ≥ 12 meses.
2. Está previsto que el paciente reciba tratamiento con 6 ciclos de R CHOP convencional según la determinación del investigador.
3. El paciente debe tener un DLBCL CD20+ confirmado histológicamente y de nuevo diagnóstico (de novo o con transformación histológica a partir de un diagnóstico de linfoma folicular) en la biopsia tumoral representativa más reciente según el informe anatomopatológico, con una clasificación de 2016 de la Organización Mundial de la Salud (OMS) y que incluya:
• DLBCL, sin especificar.
• Linfoma de células B de alto grado con reordenamiento de MYC y BCL-2 o BCL-6 con morfología de DLBCL.
• Linfoma de células B grandes rico en células T/histiocitos.
• DLBCL positivo para el virus de Epstein Barr, sin especificar.
• Linfoma folicular de grado 3b.
4. Disponibilidad de tejido tumoral de archivo o de obtención reciente en la selección. Deberá obtenerse tejido incluido en parafina de archivo en las 8 semanas previas al día 1 del ciclo 1.
5. El paciente debe tener una puntuación IPI de 2-5. El número de pacientes con IPI 2 se limitará al 35% del tamaño total de la muestra.
6. El paciente debe tener una puntuación del estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2 antes de empezar el tratamiento con R-CHOP. Hay que señalar que los pacientes con un estado funcional del ECOG inicial ≥3 podrán someterse a selección si está previsto el tratamiento previo a la fase. El paciente podrá participar si el estado funcional del ECOG mejora a 0-2 durante el tratamiento previo a la fase.
7. El paciente tiene al menos una lesión diana, definida como:
• Al menos una lesión ganglionar mensurable (eje mayor >1,5) o al menos una lesión extraganglionar mensurable (eje mayor >1 cm) en la TC o la RM.
Y
• PET positiva en la PET-TC.
8. Valores analíticos que cumplan los siguientes criterios durante el período de selección, antes de la primera dosis del fármaco del estudio:
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥0,5 10 x 9/l (se necesitaría profilaxis antibacteriana [se prefiere una fluoroquinolona a menos que esté contraindicada] si el RAN es <1,0 x 109/l).
• Hemoglobina ≥8 g/dl.
• Recuento de plaquetas ≥75 × 109/l, o ≥25 × 109/l en presencia de afectación de la médula ósea o esplenomegalia.
• Aspartato aminotransferasa o alanina aminotransferasa en suero ≤3,0 veces el límite superior de la normalidad (LSN), a menos que la causa sea una afectación hepática o que tengan un origen extrahepático.
• Concentración de bilirrubina total ≤1,5 veces el LSN, o ≤5 veces el LSN en los pacientes con afectación hepática u con un origen extrahepático. Los pacientes con síndrome de Gilbert pueden tener niveles de bilirrubina total >1,5 veces el LSN, pero la bilirrubina directa debe ser <2 veces el LSN.
• Aclaramiento de creatinina estimado ≥40 ml/min, calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault con consideraciones para el peso corporal.
• Tiempo de protrombina/índice internacional normalizado/tiempo de tromboplastina parcial activado ≤1,5 veces el LSN, a menos que el paciente reciba anticoagulación.
9. La fracción de eyección del ventrículo izquierdo debe ser ≥50% en una ventriculografía nuclear o una ecocardiografía transtorácica realizada en la selección. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Subject with history of prior systemic anti-lymphoma therapy for DLBCL (including any definitive radiotherapy with curative intent) other than corticosteroids with or without vincristine during pre-phase treatment, or non-curative intent palliative radiotherapy with the stipulation that radiated lesions cannot be selected as target lesion for response assessment.
2. Subject has clinically significant cardiovascular disease, including:
• Myocardial infarction or stroke within 6 months prior to enrollment.
OR
• The following conditions within 3 months prior to enrollment: unstable or uncontrolled disease/condition related to or affecting cardiac function (e.g., unstable angina, congestive heart failure, New York Heart Association Class III IV), uncontrolled cardiac arrhythmia
OR
• Screening 12-lead electrocardiogram (ECG) showing a baseline QT interval as corrected by Fridericia’s formula (QTcF) > 470 msec (male) or > 480 sec (female)
OR
• Other clinically significant electrocardiogram abnormalities within 6 months prior to enrollment unless deemed stable and appropriately treated . |
• El paciente no tiene antecedentes de tratamiento sistémico previo contra el linfoma para el DLBCL (lo que incluye la radioterapia definitiva con intención curativa) distinto de corticosteroides con o sin vincristina durante el tratamiento previo a la fase, o radioterapia paliativa sin intención curativa con la condición de que las lesiones radiadas no puedan seleccionarse como lesiones diana para la evaluación de la respuesta.
• El paciente no presenta ninguna enfermedad cardiovascular de importancia clínica, como:
• Infarto de miocardio o ictus en los 6 meses previos a la inclusión.
O
• Los siguientes trastornos en los 3 meses previos a la inclusión: enfermedad o trastorno inestable o no controlado relacionado con la función cardíaca o que la afecte (p. ej., angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva, clase III IV de la New York Heart Association) o arritmia cardíaca no controlada.
O
• Electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones realizado en la selección que muestre un intervalo QT basal corregido con la fórmula de Fridericia (QTcF) >470 ms (varones) o >480 ms (mujeres).
O
• Otras anomalías electrocardiográficas clínicamente significativas en los 6 meses previos a la inclusión, a menos que se consideren estables y reciban el tratamiento adecuado. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
progression-free survival (PFS), defined as the duration from the date of randomization to the date of any of the following (whichever occurs first):
• Disease progression determined by Lugano criteria per independent review committee (IRC)
• Death |
Supervivencia libre de progresión (SLP), definida como la duración desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de cualquiera de las siguientes (lo que ocurra primero):
- Progresión de la enfermedad determinada por los criterios de Lugano por el comité de revisión independiente (IRC)
- Muerte |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Throughout the study. Survival follow-up will continue until death, withdrawal of the subject, lost to follow up, study discontinuation, study termination by the Sponsor or the study meets the specified OS event goal (estimated to be approximately 6.5 years after first subject first dose), whichever comes first. |
| A lo largo del estudio. El seguimiento de la supervivencia continuará hasta la muerte, la retirada del sujeto, la pérdida de seguimiento, la interrupción del estudio, la finalización del estudio por parte del patrocinador o que el estudio cumpla el objetivo de eventos de SG especificado (estimado en aproximadamente 6,5 años después de la primera dosis del paciente), lo que ocurra primero. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Event-free survival, defined as the duration from randomization to the date of any of the following (whichever occurs first):
a) Disease progression determined by Lugano criteria as assessed by the IRC
b) Initiation of any non-protocol-specified new anti-lymphoma therapy for any reason
c) Death
• Complete response (CR) on or after treatment completion (i.e., at the end-of-treatment [EOT] scan [Week 28 or 6 (+2) weeks from Cycle 8 Day 1, whichever is later]) by fluorodeoxyglucose positron emission tomography (FDG-PET), determined by Lugano criteria, as assessed by the IRC
• Overall survival (OS), defined as time from randomization until death due to any causes
• Minimal residual disease (MRD) negativity |
- Supervivencia libre de eventos, definida como la duración desde la aleatorización hasta la fecha de cualquiera de las siguientes situaciones (lo que ocurra primero):
a) Progresión de la enfermedad determinada por los criterios de Lugano evaluados por el CRI
b) Inicio de un nuevo tratamiento contra el linfoma no especificado en el protocolo por cualquier motivo
c) Muerte
- Respuesta completa (RC) en el momento de la finalización del tratamiento o después de ella (es decir, en la exploración de fin de tratamiento [EOT] [semana 28 o 6 (+2) semanas desde el día 1 del ciclo 8, lo que sea más tarde]) mediante tomografía por emisión de positrones con fluorodesoxiglucosa (FDG-PET), determinada por los criterios de Lugano, según la evaluación del IRC
- Supervivencia global (SG), definida como el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la muerte por cualquier causa
- Negatividad de la enfermedad mínima residual (EMR) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- Event-free Survival/ Overall Survival: Throughout the study until death, withdrawal of the subject, lost to follow up, study discontinuation, study termination by the Sponsor or the study meets the specified OS event goal (estimated to be approximately 6.5 years after first subject first dose), whichever comes first
- CR: Throughout the study.
- MRD: Throughout study and Post-Treatment Follow-up visits until subject discontinuation. |
- Supervivencia libre de eventos/supervivencia global: A lo largo del estudio hasta la muerte, la retirada del paciente, la pérdida de seguimiento, la interrupción del estudio, la finalización del estudio por parte del patrocinador o que el estudio cumpla el objetivo de eventos de SG especificado (que se estima en aproximadamente 6,5 años después de la primera dosis del paciente), lo que ocurra primero.
- RC: Durante todo el estudio.
- MRD: Durante todo el estudio y las visitas de seguimiento posteriores al tratamiento hasta la interrupción del paciente. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 15 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 200 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| China |
| Israel |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| Puerto Rico |
| South Africa |
| Taiwan |
| United States |
| Austria |
| France |
| Poland |
| Sweden |
| Bulgaria |
| Netherlands |
| Spain |
| Switzerland |
| Czechia |
| Germany |
| Greece |
| Italy |
| Belgium |
| Croatia |
| Denmark |
| Hungary |
| Portugal |
| Slovakia |
| Slovenia |
| Turkey |
| United Kingdom |
| Serbia |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The global end of this study shall be defined as the point at which all enrolled subjects have completed all study-specified follow-up (last subject last visit) or the last subject dies or withdraws from the study in the last country where the study was conducted. However, the estimated maximum study duration is 6.5 years after the first subject first dose, although this is dependent on actual enrollment rate and patient response to treatment. |
| El final global de este estudio se definirá como el momento en el que todos los pacientes inscritos hayan completado todo el seguimiento especificado en el estudio (LPLV) o el último paciente fallezca o se retire del estudio en el último país en el que se haya realizado el estudio. Sin embargo, la duración máxima estimada del estudio es de 6,5 años después de la primera dosis del sujeto, aunque esto depende de la tasa real de inscripción y de la respuesta de los pacientes al tratamiento. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
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