| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL) |
| Linfoma diffuso a grandi cellule B |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Diffuse Large B-Cell Lymphoma |
| Linfoma diffuso a grandi cellule B |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10012818 |
| E.1.2 | Term | Diffuse large B-cell lymphoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of this study is to evaluate whether the addition of epcoritamab to 6 cycles of standard R-CHOP followed by 2 cycles of epcoritamab can prolong progression-free survival (PFS) compared with 6 cycles of standard R-CHOP alone followed by 2 cycles of rituximab in subjects with newly diagnosed DLBCL with an IPI of 2-5. |
| L’obiettivo primario di questo studio è valutare se l’aggiunta di epcoritamab a 6 cicli di R-CHOP standard seguiti da 2 cicli di epcoritamab possano prolungare la sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival, PFS) rispetto a 6 cicli di solo R-CHOP standard seguiti da 2 cicli di rituximab in soggetti affetti da DLBCL |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| The key secondary objectives are to evaluate whether epcoritamab + R-CHOP compared to R CHOP alone can improve clinical outcomes as measured by key secondary endpoints as specified below. |
| L’obiettivo secondario chiave è valutare se epcoritamab + R-CHOP, rispetto al solo R-CHOP, possa migliorare gli esiti clinici, in base alla misurazione degli endpoint secondari chiave specificati di seguito. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Adult male or female, = 18 years old and < 80 years old, with a life expectancy of = 12 months.
2.Subject is planned to receive treatment with 6 cycles of standard R CHOP per investigator determination.
3.Subject must have newly diagnosed, histologically confirmed CD20+ DLBCL (de novo or histologically transformed from a diagnosis of follicular lymphoma) at most recent representative tumor biopsy based on the pathology report, with a World Health Organization (WHO) 2016 classification and including:
- DLBCL, Not Otherwise Specified (NOS).
- High grade B-cell lymphoma with MYC and BCL-2 and/or BCL-6 rearrangement with DLBCL morphology.
- T-cell/histiocyte-rich large B-cell lymphoma.
- Epstein Barr virus-positive DLBCL, NOS.
- Follicular lymphoma Grade 3b.
4.Availability of archival or freshly collected tumor tissue at Screening. Archival paraffin-embedded tissue must be obtained within 8 weeks prior to Cycle 1 Day 1.
5.Subject must have an IPI score of 2-5. The number of subjects with IPI 2 will be capped at 35% of the overall sample size.
6.Subject must have an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status score of 0-2 prior to initiating R-CHOP treatment. Note that subject with an initial ECOG performance status = 3 may be screened if pre-phase treatment is planned. Subject may be eligible if ECOG performance status were to improve to 0-2 during pre phase treatment.
7.Subject has at least one target lesion defined as:
- = 1 measurable nodal lesion (long axis > 1.5 cm ) or = 1 measurable extra-nodal lesion (long axis > 1 cm) on CT scan or MRI.
AND
- PET-positive on PET-CT scan.
8.Laboratory values meeting the following criteria within the screening period prior to the first dose of study drug:
- Absolute neutrophil count (ANC) = 0.5 × 109/L. (antibacterial prophylaxis [fluoroquinolone preferred unless contraindicated] would be required for ANC < 1.0 x 109/L)
- Hemoglobin = 8 g/dL.
- Platelet count = 75 × 109/L, or = 25 × 109/L in the presence of bone marrow involvement or splenomegaly
- Serum aspartate aminotransferase or serum alanine aminotransferase = 3.0 × upper limit of normal (ULN) unless due to hepatic involvement of disease or non-hepatic origin.
- Total bilirubin level = 1.5 × ULN, or = 5 × ULN for subjects with hepatic involvement of disease or non-hepatic origin. Subjects with Gilbert's syndrome may have total bilirubin levels > 1.5 × ULN, but direct bilirubin must be < 2 × ULN.
- Estimated creatinine clearance = 40 mL/min, as calculated by the Cockcroft-Gault formula with considerations for body weight.
- Prothrombin time/international normalized ratio/activated partial thromboplastin time = 1.5 × ULN, unless receiving anticoagulation.
9. Left ventricular ejection fraction must be = 50% by multi gated acquisition or transthoracic echocardiography at Screening.
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1. Adulto di sesso maschile o femminile, di età =18 anni e <80 anni, con un’aspettativa di vita =12 mesi.
2. Si prevede di trattare il soggetto con 6 cicli di R-CHOP standard, secondo quanto stabilito dallo sperimentatore.
3. Il soggetto deve risultare affetto da DLBCL CD20+ di recente diagnosi confermata istologicamente (de novo o istologicamente evoluta da una diagnosi di linfoma follicolare) alla più recente biopsia rappresentativa del tumore in base al referto del reparto di patologia, corredato dalla classificazione secondo i criteri 2016 dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), inclusi:
- DLBCL, non diversamente specificato (Not Otherwise Specified, NOS).
- Linfoma a cellule B di alto grado con MYC e BCL-2 e/o riarrangiamento di BCL-6 con morfologia DLBCL.
- Linfoma a grandi cellule B ad alto contenuto di linfociti T/istiociti.
- DLBCL positivo al virus di Epstein-Barr, NOS.
- Linfoma follicolare di grado 3b.
4. Disponibilità di tessuto tumorale prelevato fresco oppure di archivio allo screening. Il tessuto di archivio incluso in paraffina deve essere prelevato nelle 8 settimane antecedenti il Giorno 1 del Ciclo 1
5. Il soggetto deve presentare un punteggio IPI compreso tra 2 e 5. Per il numero di soggetti con IPI pari a 2 è previsto un limite pari al 35% della dimensione totale del campione.
6. Il soggetto deve presentare un punteggio relativo al performance status secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) compreso tra 0 e 2 prima di iniziare il trattamento R-CHOP. Tenere presente che potrebbero essere sottoposti allo screening anche i soggetti con un performance status secondo ECOG =3, laddove sia previsto un trattamento pre-fase. Il soggetto potrebbe risultare eleggibile in caso di miglioramento del performance status secondo ECOG, con il raggiungimento di un punteggio compreso tra 0 e 2 durante il trattamento pre-fase.
7. Il soggetto presenta almeno una lesione target definita come:
- =1 lesione nodale misurabile (asse lungo >1,5 cm ) o =1 lesione extranodale misurabile (asse lungo >1 cm) alla TC o alla RM.
E
- Positività alla PET in sede di svolgimento della PET-TC.
8. Valori di laboratorio che soddisfano i seguenti criteri nel periodo di screening antecedente la prima dose del farmaco in studio:
- Conta assoluta dei neutrofili (ANC) =0,5 x 109/l (per un’ANC <1,0 x 109/l sarebbe necessaria una profilassi antibatterica [fluorochinolone da prediligere se non controindicato]).
- Emoglobina =8 g/dl.
- Conta piastrinica =75 × 109/l o =25 × 109/l in presenza di interessamento midollare o splenomegalia.
- Aspartato aminotransferasi sierica o alanina aminotransferasi sierica
=3,0 × il limite superiore della norma (ULN), a meno che la condizione non sia dovuta a un interessamento epatico della malattia o sia di origine non epatica.
- Livello di bilirubina totale =1,5 × ULN o =5 × ULN per i soggetti con interessamento epatico della malattia o con origine non epatica. I soggetti con sindrome di Gilbert potrebbero presentare livelli di bilirubina totale >1,5 × ULN, ma la bilirubina diretta deve essere <2 × ULN.
- Clearance della creatinina stimata =40 ml/min, calcolata applicando la formula di Cockcroft-Gault tenendo in considerazione il peso corporeo.
- Tempo di protrombina/rapporto internazionale normalizzato/tempo di tromboplastina parziale attivato =1,5 × ULN, a meno che il soggetto non assuma terapie anticoagulanti.
9. La frazione di eiezione ventricolare sinistra deve risultare =50% nell’acquisizione multigated o nell’ecocardiografia transtoracica allo screening. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Subject with history of prior systemic anti-lymphoma therapy for DLBCL (including any definitive radiotherapy with curative intent) other than corticosteroids with or without vincristine during pre-phase treatment, or non-curative intent palliative radiotherapy with the stipulation that radiated lesions cannot be selected as target lesion for response assessment.
2. Subject has clinically significant cardiovascular disease, including:
• Myocardial infarction or stroke within 6 months prior to enrollment.
OR
• The following conditions within 3 months prior to enrollment: unstable or uncontrolled disease/condition related to or affecting cardiac function (e.g., unstable angina, congestive heart failure, New York Heart Association Class III IV), uncontrolled cardiac arrhythmia
OR
• Screening 12-lead electrocardiogram (ECG) showing a baseline QT interval as corrected by Fridericia’s formula (QTcF) > 470 msec (male) or > 480 sec (female)
OR
• Other clinically significant electrocardiogram abnormalities within 6 months prior to enrollment unless deemed stable and appropriately treated .
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1. Soggetto con anamnesi di precedente terapia anti-linfoma sistemica per il DLBCL (inclusa l’eventuale radioterapia definitiva con intento curativo) diversa dai corticosteroidi con o senza vincristina durante il trattamento pre-fase oppure radioterapia palliativa con intento non curativo, con la condizione che le lesioni irradiate non possono essere selezionate come lesioni target per la valutazione della risposta.
2. Soggetto affetto da una malattia cardiovascolare clinicamente significativa, tra cui:
• Infarto miocardico o ictus nei 6 mesi antecedenti l’arruolamento. OPPURE
• Le seguenti condizioni nei 3 mesi antecedenti l’arruolamento: malattia/condizione instabile o incontrollata correlata o che interessa la funzionalità cardiaca (ad esempio angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia, classe III o IV secondo la classificazione della New York Heart Association), aritmia cardiaca incontrollata
OPPURE
• Elettrocardiogramma (ECG) a 12 derivazioni allo screening che evidenzia un intervallo QT al basale corretto secondo la formula di Fridericia (QTcF) >470 msec (uomini) o >480 msec (donne)
OPPURE
• Altre anomalie clinicamente significative nell’elettrocardiogramma nei 6 |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
progression-free survival (PFS), defined as the duration from the date of randomization to the date of any of the following (whichever occurs first):
• Disease progression determined by Lugano criteria per independent review committee (IRC)
• Death
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Sopravvivenza libera da progressione (PFS), definita come il periodo compreso tra la data di randomizzazione e la data di una qualsiasi delle seguenti evenienze (qualunque sia la prima a verificarsi):
• progressione della malattia secondo i criteri della classificazione di Lugano, in base alla valutazione del comitato di revisione indipendente (independent review committee, IRC)
• decesso |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Throughout the study. Survival follow-up will continue until death, withdrawal of the subject, lost to follow up, study discontinuation, study termination by the Sponsor or the study meets the specified OS event goal (estimated to be approximately 6.5 years after first subject first dose), whichever comes first. |
| Per l’intera durata dello studio. Il follow-up relativo alla sopravvivenza proseguirà fino al decesso, al ritiro del soggetto, alla perdita al follow-up, all’interruzione dello studio, alla conclusione dello studio da parte dello Sponsor o finché lo studio non raggiungerà l’obiettivo di OS specificato (stimato all’incirca in 6,5 anni dopo la prima dose del primo soggetto), qualunque sia la prima evenienza. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Event-free survival, defined as the duration from randomization to the date of any of the following (whichever occurs first):
a) Disease progression determined by Lugano criteria as assessed by the IRC
b) Initiation of any non-protocol-specified new anti-lymphoma therapy for any reason
c) Death
• Complete response (CR) on or after treatment completion (i.e., at the end-of-treatment [EOT] scan [Week 28 or 6 (+2) weeks from Cycle 8 Day 1, whichever is later]) by fluorodeoxyglucose positron emission tomography (FDG-PET), determined by Lugano criteria, as assessed by the IRC
• Overall survival (OS), defined as time from randomization until death due to any causes
• Minimal residual disease (MRD) negativity |
• Sopravvivenza libera da eventi, definita come il periodo compreso tra la randomizzazione e la data di una qualsiasi delle seguenti evenienze (qualunque sia la prima a verificarsi):
a) progressione della malattia secondo i criteri della classificazione di Lugano, in base alla valutazione dell’IRC
b) inizio di qualsiasi nuova terapia anti-linfoma non specificata dal protocollo per qualunque motivo
c) decesso
• Risposta completa (complete response, CR) durante o dopo la conclusione del trattamento (vale a dire all’esame di diagnostica per immagini di fine trattamento [EOT] [Settimana 28 o 6 (+2) settimane dopo il Giorno 1 del Ciclo 8, qualunque sia l’evenienza successiva]) alla tomografia a emissione di positroni con fluorodesossiglucosio (FDG-PET), determinata secondo i criteri della classificazione di Lugano, in base alla valutazione dell’IRC
• Sopravvivenza globale (OS), definita come il periodo compreso tra la randomizzazione e il decesso per qualsiasi causa
• Negatività alla malattia minima residua (MRD) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- Event-free Survival/ Overall Survival: Throughout the study until death, withdrawal of the subject, lost to follow up, study discontinuation, study termination by the Sponsor or the study meets the specified OS event goal (estimated to be approximately 6.5 years after first subject first dose), whichever comes first
- CR: Throughout the study.
- MRD: Throughout study and Post-Treatment Follow-up visits until subject discontinuation.
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- Sopravvivenza libera da eventi/Sopravvivenza globale: per l’intera durata dello studio fino al decesso, al ritiro del soggetto, alla perdita al follow-up, all’interruzione dello studio, alla conclusione dello studio da parte dello Sponsor o finché lo studio non raggiungerà l’obiettivo di OS specificato (stimato all’incirca in 6,5 anni dopo la prima dose del primo soggetto), qualunque sia la prima evenienza
- CR: per l’intera durata dello studio.
- MRD: per l’intera durata dello studio e alle visite di follow-up post-trattamento fino all’interruzione dello studio da parte del soggetto. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 14 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 200 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| China |
| Israel |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| Puerto Rico |
| South Africa |
| Taiwan |
| United States |
| Austria |
| France |
| Poland |
| Sweden |
| Bulgaria |
| Netherlands |
| Spain |
| Switzerland |
| Czechia |
| Germany |
| Greece |
| Italy |
| Belgium |
| Croatia |
| Denmark |
| Hungary |
| Portugal |
| Slovakia |
| Slovenia |
| Turkey |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
The global end of this study shall be defined as the point at which all enrolled subjects have completed all study-specified follow-up (last subject last visit) or the last subject dies or withdraws from the study in the last country where the study was conducted. However, the estimated maximum study duration is 6.5 years after the first subject first dose, although this is dependent on actual enrollment rate and patient response to treatment.
|
| La fine globale di questo studio è definita come il momento in cui tutti i soggetti hanno completato l’intero follow-up previsto per lo studio (ultima visita dell’ultimo soggetto) oppure l’ultimo soggetto muore o si ritira dallo studio nell’ultimo paese in cui è stato condotto lo studio. Tuttavia, la durata massima stimata dello studio è di 6,5 anni dopo la prima dose del primo soggetto, nonostante dipenda dalla velocità effettiva di arruolamento e dalla risposta dei pazienti al trattamento. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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