| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Short Bowel Syndrome-associated Intestinal Failure (SBS-IF) |
| Insuffisance intestinale liée à un syndrome du grêle court |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Short bowel length. With intestinal failure, the length and function of the small intestine falls below the minimum necessary for the absorption of nutrients and water to maintain good health. |
| Syndrome du grêle court. La longueur et la fonction de l'intestin grêle sont inférieures au minimum nécessaire à l'absorption des nutriments et de l'eau pour maintenir une bonne santé. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Digestive System Diseases [C06] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10049416 |
| E.1.2 | Term | Short-bowel syndrome |
| E.1.2 | System Organ Class | 10017947 - Gastrointestinal disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Primary Objectives:
1) To assess safety and tolerability of HM15912 after multiple subcutaneous (SC) doses for 24 weeks
2) To assess the pharmacokinetic (PK) profile of HM15912
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Objectifs principaux :
1) Évaluer la tolérance et la sécurité d’emploi de l’HM15912 après plusieurs doses sous-cutanées (SC) pendant 24 semaines
2) Évaluer le profil pharmacocinétique (PK) de l’HM15912 |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To assess the pharmacodynamic (PD) profile of HM15912 |
| Evaluer le profil pharmacodynamique (PD) de l’HM15912 |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Men or women, aged 18 years of age or older with intestinal failure resulting in SBS at the time of signing the informed consent form (ICF) (or country’s legal age of majority if the legal age is
<18 years)
2. Capable of giving signed informed consent which includes compliance with the requirements and restrictions listed in the ICF and in this protocol
3. Diagnosis of SBS defined as remaining small bowel in continuity of estimated <200 cm (equal to 79 inches) and with the latest intestinal resection being at least 6 months prior to Screening and
considered stable regarding the PN/IV need. No restorative surgery planned in the study period.
4. Require PN/IV at least 3 days per week for at least 12 months
5. Are willing to adhere to an individual predefined drinking menu during 48-hours recording periods
6. Have no colon polyps or had colon polyps removed by colonoscopy within 6 months prior to Screening
7. (Only for the subjects who have a remnant part of colon). Not connected to the passage of foods and thereby dormant, can have an abdominal ultrasound, computerized tomography (CT) scan, or magnetic resonance imaging (MRI) instead of colonoscopy (if standard of care at site), at the discretion of the Investigator.
Note: If the subject has undergone an upper GI with small bowel follow-through or an abdominal ultrasound within 6 months before Screening, those test results will be acceptable for the screening
assessments. If the subject has not had these procedures within the 6 months before Screening, then the procedures will be performed any time after providing informed consent with the results available
and reviewed before Day -1.
8. Have a stoma and able to separate stool and urine during the 48-hour measuring intervals
9. If the subject is not naïve to treatment with GLP-2 analog, the subject may be enrolled if all the following criteria are met:
a. The duration of discontinuation of GLP-2 analog treatment should be at least 3 months prior to Screening
b. Willing to provide medical history and/or record to recognize any medically significant events during previous GLP-2 analog treatment
10. Have body weight ≥30 kg and body mass index (BMI) >18 kg/m2
11. Have at least 12 weeks of clinical remission of Crohn's disease (CD) prior to dosing as demonstrated by clinical assessment (e.g. Crohn's Disease Activity Index [CDAI], Harvey-Bradshaw Index [HBI])
12. Have stable body weight during the last 3 months prior to Screening (±5% variations allowed)
13. Sexually active female subjects of child-bearing potential must use medically acceptable methods of birth control during the study and up to 60 days after the last dose of study drug (see Section 8.3.5 for a list of acceptable birth control methods)
14. Sexually active male subjects must use medically acceptable methods of birth control during the study and up to 60 days after the last dose of study drug (see Section 8.3.5 for a list of acceptable birth
control methods)
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1. Hommes ou femmes âgés d’au moins 18 ans présentant une insuffisance intestinale liée à un syndrome du grêle court au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé (FCE) (ou l’âge légal de la majorité dans le pays si l’âge légal est < 18 ans).
2. Capacité à fournir un consentement éclairé signé, ce qui inclut le respect des exigences et restrictions présentées dans le FCE et dans le présent protocole
3. Diagnostic de SGC, défini comme une longueur estimée < 200 cm d’intestin grêle restant en continuité, la résection intestinale la plus récente ayant eu lieu au moins 6 mois avant la sélection et état considéré stable en ce qui concerne les besoins en NP/IV. Aucune chirurgie restauratrice prévue pendant la période de l’étude
4. Besoins de NP/IV au moins 3 jours par semaine pendant au moins 12 mois
5. Volonté de respecter un menu individuel prédéfini de consommation de liquides pendant des périodes d’enregistrement de 48 heures
6. Absence de polypes coliques ou antécédents d’ablation de polypes coliques par coloscopie dans les 6 mois précédant la sélection
7. (Uniquement pour les patients ayant une partie résiduelle de côlon) Non connecté au passage des aliments et donc dormant, pouvant avoir un examen d’imagerie abdominale par échographie, tomodensitométrie (TDM) ou imagerie par résonance magnétique (IRM) à la place de la coloscopie (si norme de référence dans le centre), à la discrétion de l’investigateur.
Remarque : Si le patient a eu un examen d’imagerie du transit œso-gastro-intestinal (TOGD) ou une échographie abdominale dans les 6 mois avant la sélection, ces résultats d’examen seront acceptables pour les évaluations de la sélection. Si le patient n’a pas effectué ces examens dans les 6 mois précédant la sélection, ces examens devront être effectués à tout moment après la fourniture du consentement éclairé et leurs résultats devront être disponibles et examinés avant le Jour -1.
8. Patient porteur de stomie et capable de séparer les selles et l’urine pendant des intervalles de mesure de 48 heures
9. Si le patient n’est pas naïf de tout traitement par analogue de GLP-2, le patient pourra être recruté si tous les critères suivants sont présents :
a. La durée de l’arrêt du traitement par analogue de GLP-2 doit être d’au moins 3 mois avant la sélection.
b. Volonté de fournir les antécédents médicaux et/ou d’enregistrer tout événement médicalement significatif pendant le traitement antérieur par analogue de GLP-2
10. Poids ≥ 30 kg et indice de masse corporelle (IMC) > 18 kg/m2
11. Présence d’au moins 12 semaines de rémission clinique de maladie de Crohn (MC) avant l’administration du traitement, comme le démontre l’évaluation clinique (par exemple, indice d’activité de la maladie de Crohn [CDAI, Crohn’s Disease Activity Index], indice d’Harvey-Bradshaw [HBI, Harvey-Bradshaw Index])
12. Poids corporel stable au cours des 3 derniers mois avant la sélection (variations de ± 5 % autorisées)
13. Les femmes en âge de procréer sexuellement actives participant à l’étude devront utiliser des moyens de contraception médicalement acceptables pendant l’étude et pendant 60 jours après la dernière dose de médicament à l’étude (se reporter à la Section 8.3.5 pour une liste des moyens de contraception acceptables)
14. Les hommes sexuellement actifs participant à l’étude devront utiliser des moyens de contraception médicalement acceptables pendant l’étude et pendant 60 jours après la dernière dose de médicament à l’étude (se reporter à la Section 8.3.5 pour une liste des moyens de contraception acceptables)
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Any history of colon cancer.
2. History of any other cancers (except margin-free resected cutaneous basal or squamous cell carcinoma or adequately treated in situ cervical cancer) unless disease-free for at least 5 years
3. History of alcohol or drug abuse (within 1 year of screening)
4. Current participation in another study of an investigational agent or investigational device (catheter lock trials are allowed) within 4 weeks prior to the signing the ICF
5. Have a body weight >100 kg
6. Have no clinically significant abnormal ECG findings (e.g., QTcF > 450 msec for males, QTcF> 470 msec for females, left bundle branch block) that, in the opinion of the Investigator, may interfere with any aspect of study conduct or interpretation of results
7. Have repeated (2 or more consecutive measurements separated by at least 15 minutes) systolic blood pressure (BP) measurements ≥140 mm Hg.
8. Have a hospital admission within 1 month prior to Screening visit
9. Females who are pregnant, breastfeeding, or expect to become pregnant within the projected duration of the study, starting with the Screening visit through 60 days after the final dose of study drug
10. Males who plan to father children within the projected duration of the study, starting with the Screening visit through 60 days after the final dose of study drug
11. Have any of the following conditions:
a. Radiation enteritis,
b. Scleroderma,
c. Celiac disease (based on the review of medical history; subjects with normalized antibodies and histology can be considered for enrollment),
d. Refractory/tropical sprue,
e. Pseudo-obstruction,
f. Active inflammatory bowel disease (IBD) [see inclusion criterion 11],
g. Pre-malignant/malignant change in colonoscopy biopsy or polypectomy,
h. Surgery scheduled during the study period,
i. Positive Human immunodeficiency virus (HIV) test,
j. Positive hepatitis B or C test,
k. Positive syphilis test,
l. Unstable immunological disorders such as rheumatoid arthritis or ulcerous colitis (If the Investigator would like to enroll a subject with immunological disorders, he/she should
discuss this with the Sponsor and Medical Monitor before enrollment),
m. Significant, active, uncontrolled, untreated systemic diseases
12. Have unstable Crohn’s disease (CD) expected it to worsen over the course of the study and that required initiation of treatment with biological therapy within 6 months prior to Screening
Note: Subjects treated with stable (unchanged dosage) of immunosuppressant therapy and biological therapy are eligible for enrollment in the study.
13. Have IBD that required chronic systemic immunosuppressant therapy that had been introduced or changed during the 3 months prior to Screening
14. Have unstable biological therapy (e.g., anti-tumor necrosis factor (TNF)-α, natalizumab, etc.) within 6 months prior to Screening, including significant changes in doses or switch of drug
15. Have unstable absorption due to cystic fibrosis or known deoxyribonucleic acid (DNA) abnormalities (e.g., familial adenomatous polyposis, Fanconi-Bickel syndrome)
16. Have more than 4 hospitalizations related to PN/IV volume adjustments within 12 months of Screening
17. Are not expected to be amenable to oral or tube feeding regimens
18. Have cardiac disease defined as decompensated heart failure (New York Heart Association Class IV), unstable angina pectoris, and/or myocardial infarction within the last 6 months prior to screening
19. Have estimated creatinine clearance (CrCl; by the Cockcroft-Gault formula) <60 mL/min
20. Clinically significant laboratory abnormalities at the time of Screening, defined as having any of the following:
a. Platelet count < 100 × 103/µL
b. White blood cells < 3.5 × 103/µL
c. Neutrophils < 1.5 × 103/µL
d. Hemoglobin levels < 8 g/dL
21. Persistent hepatic impairment defined by 2 of the following laboratory tests meeting the criteria below. Repeat tests done within 2 weeks apart must confirm the results.
e. Total bilirubin ≥2 × the upper limit of normal (ULN), or
f. Aspartate aminotransferase (AST) ≥5 × ULN, or
g. Alanine aminotransferase (ALT) ≥5× ULN
22. Have any use of GLP-1, dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) inhibitor, growth hormone, glutamine, or analogs thereof within 3 months prior to Screening
23. Subject deemed by the Principal Investigator to be inappropriate for participation in the study (e.g., any condition or circumstance which, in the Investigator's opinion, would put the subject at any undue risk, prevent completion of the study, or interfere with analysis of the study results)
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1. Antécédents de cancer colique
2. Antécédents d’autres cancers (sauf carcinome spinocellulaire ou basocellulaire de la peau réséqué sans marge ou cancer in situ du col de l’utérus traité de façon appropriée) sauf si absence de maladie pendant au moins 5 ans
3. Antécédents d’alcoolisme ou de toxicomanie (dans l’année précédant la sélection)
4. Participation en cours à une autre étude sur un agent ou un dispositif expérimental (les études sur les verrouillages de cathéter sont autorisées) dans les 4 semaines avant la signature du FCE
5. Poids corporel > 100 kg
6. Anomalie cliniquement significative des paramètres ECG (par exemple, QTcF > 450 msec pour les hommes, QTcF > 470 msec pour les femmes, bloc de branche gauche) susceptible, d’après l’investigateur, d’interférer sur un aspect de la conduite de l’étude ou l’interprétation de ses résultats
7. Mesures répétées (au moins 2 mesures consécutives effectuées à au moins 15 minutes d’intervalle) de valeurs de pression artérielle systolique (PAS) ≥ 140 mm Hg.
8. Hospitalisation dans le mois précédant la visite de sélection
9. Grossesse ou allaitement en cours ou prévus pendant la durée prévue de l’étude, à partir de la visite de sélection jusqu’à 60 jours après la dose finale de médicament à l’étude
10. Hommes participant à l’étude prévoyant une procréation pendant la durée prévue de l’étude, à partir de la visite de sélection jusqu’à 60 jours après la dose finale de médicament à l’étude
11. Présence de n’importe laquelle des pathologies suivantes :
a. Entérite radique,
b. Sclérodermie,
c. Maladie cœliaque (sur la base de l’examen des antécédents médicaux ; un recrutement peut être envisagé pour les patients ayant des anticorps et une histologie normalisés),
d. Sprue tropicale ou réfractaire,
e. Pseudo-obstruction,
f. Maladie intestinale inflammatoire active (MII) [voir critère d’inclusion n° 11],
g. Modification prémaligne/maligne des résultats de biopsie ou polypectomie effectuée sous coloscopie,
h. Chirurgie programmée pendant la période d’étude,
i. Résultat positif au test de dépistage du virus de l’immunodéficience humaine (VIH),
j. Résultat positif au test de dépistage des virus des hépatites B ou C,
k. Résultat positif au test de dépistage de la syphilis,
l. Troubles immunologiques instables tels que polyarthrite rhumatoïde ou rectocolite hémorragique (si l’investigateur souhaite recruter un patient présentant un trouble immunologique, il devra en discuter au préalable avec le promoteur et le moniteur médical),
m. Pathologie systémique significative, active, non contrôlée, non traitée
12. Présence d’une maladie de Crohn (MC) instable susceptible de s’aggraver pendant l’étude et nécessitant l’instauration d’un traitement par agent biologique dans les 6 mois avant la sélection
Remarque : Les patients sous traitement stable (posologie inchangée) par agent immunosuppresseur ou biologique sont éligibles pour être recrutés dans l’étude.
13. Présence d’une MII nécessitant un traitement immunosuppresseur systémique chronique instauré ou modifié au cours des 3 mois précédant la sélection
14. Traitement biologique instable (par exemple, par anti-facteur de nécrose tumorale (TNF)-α, natalizumab, etc.) dans les 6 mois avant la sélection, y compris changements significatifs de doses ou changements de médicaments
15. Absorption instable due à une mucoviscidose ou des anomalies connues de l’acide désoxyribonucléique (ADN) (par exemple, polypose adénomateuse familiale, syndrome de Fanconi-Bickel)
16. Antécédents de plus de 4 hospitalisations pour adaptations de volume de NP/IV dans les 12 mois précédant la sélection
17. Non susceptibles de recevoir une alimentation par voie orale ou par sonde.
18. Cardiopathie définie comme une insuffisance cardiaque décompensée (Classe IV de la New York Heart Association), angor instable et/ou infarctus du myocarde dans les 6 mois avant la sélection
19. Clairance estimée de la créatinine (ClCr ; selon la formule de Cockcroft-Gault) < 60 ml/min
20. Anomalie biologique cliniquement significative au moment de la sélection, définie comme la présence de n’importe lequel des critères suivants :
a. Numération plaquettaire < 100 × 103/ µl
b. Numération des globules blancs (GB) < 3,5 × 103/µl
c. Numération des neutrophiles < 1,5× 103/µl
d. Taux d’hémoglobine < 8 g/dl
21. Insuffisance hépatique persistante définie par 2 des analyses biologiques suivantes répondant aux critères ci-dessous. Des analyses répétées dans un délai de 2 semaines doivent confirmer les résultats.
e. Bilirubinémie totale ≥ 2 × limite supérieure de la normale (LSN), ou
f. Aspartate aminotransférase (ASAT) ≥ 5 × LSN, ou
g. Alanine aminotransférase (ALAT) ≥ 5 × LSN
22. Antécédents d’utilisation de GLP-1, inhibiteur de dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4), hormone de croissance, glutamine, ou de leurs analogues dans les 3 mois avant la sélection
Critère 23 : voir le résumé du protocole en français |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1) Primary endpoints to "assessment of safety and tolerability of HM15912 after multiple subcutaneous (SC) doses for 24 week"s:
• Incidence of adverse events (AEs)
• Incidence of injection site reactions
• Incidence of clinical laboratory abnormalities
• Clinically significant findings on physical examination
• Changes from baseline in vital signs and 12-lead electrocardiogram (ECG) parameters
2) Primary endpoints to "assessment of the pharmacokinetic (PK) profile of HM15912":
• Maximum plasma concentration (Cmax)
• Time to maximum plasma concentration (tmax)
• Elimination half-life (t1/2)
• Volume of distribution (Vd)
• Clearance (CL)
• Area under the concentration-time curve from time zero to the last observable concentration (AUC0-t), and AUC extrapolated to infinity (AUC0-∞) |
1) Critères principaux de "l'évaluation de la tolérance et la sécurité d’emploi de l’HM15912 après plusieurs doses sous-cutanées (SC) pendant 24 semaines" :
• Incidence des événements indésirables (EI)
• Incidence des réactions au site d’injection
• Incidence des anomalies biologiques
• Observations cliniquement significatives à l’examen clinique
• Modifications, par rapport aux valeurs initiales, des signes vitaux et des paramètres des électrocardiogrammes (ECG) à 12 dérivations
2) PCritères principaux de "l'évaluation du profil pharmacocinétique (PK) de l’HM15912" :
• Concentration plasmatique maximale (Cmax)
• Délai avant la concentration plasmatique maximale (tmax)
• Demi vie d’élimination (t1/2)
• Volume de distribution (Vd)
• Clairance (CL)
• Aire sous la courbe de concentration-temps entre le temps zéro et la dernière concentration observable (AUC0-t), et l’AUC extrapolée à l’infini (AUC0-∞)
|
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Throughout trial treatment/follow-up period. |
| Durant le traitement à l'étude / la période de suivi. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Change in weekly parenteral nutrition/intravenous fluid (PN/IV) volume from baseline to Week 25
Note: The baseline PN/IV volume (L/week) is the average of actual PN/IV volume received during the last 2 weeks of the Stabilization period. |
• Modification du volume hebdomadaire de nutrition parentérale/liquide intraveineux (NP/IV) entre l’inclusion et la Semaine 25
Remarque : Le volume NP/IV initial (l/semaine) est la moyenne du volume NP/IV réel reçu au cours des 2 dernières semaines de la période de stabilisation. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| For time-point(s) see section E.5.2. |
| Voir la section E.5.2 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Etude de prolongation ouverte ; le niveau de dose suivant sera soumis en amendement |
| Open label extension (only study drug); Next dose level will be submitted as an amendment. |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 6 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| United States |
| France |
| Germany |
| Poland |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
A subject will be considered as having completed the study when:
• Subject completes the Week 53 Visit
OR
• Subject completes the Follow-up Visit |
On considèrera qu'un patient aura terminé l'étude quand :
• le patient aura fait la visite de la semaine 53
OU
• le patient aura fait la visite de suivi |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 13 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 19 |
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