| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Gastrointestinal Stromal Tumor (GIST) |
| Tumor del estroma gastrointestinal (GIST) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Gastrointestinal stromal tumor (GIST) represents the most common form of sarcoma of the gastrointestinal tract, a relatively rare subset of cancers arising from mesenchymal cells in the body |
| Tumor del estroma gastrointestinal (GIST) representa la forma más común de sarcoma del tracto gastrointestinal, un subgrupo de cancer relativamente raro surgido de las celulas mesenquimales del cuerpo |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Escalation Phase:
1. To evaluate safety and tolerability of ripretinib in combination with binimetinib in patients with advanced GIST.
2. To determine the RP2D and the maximum tolerated dose (MTD). The RP2D at or below the MTD will be declared based on safety and tolerability data and used for expansion.
Expansion Phase:
1. To determine efficacy of the RP2D of ripretinib in combination with binimetinib as 2nd line therapy for patients with GIST by evaluating the objective response rate (ORR) according to GIST-specific modified RECIST (mRECIST v1.1).
2. To determine safety and tolerability of the RP2D of ripretinib in combination with binimetinib |
Fase de aumento de la dosis:
1. Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de ripretinib en combinación con binimetinib en pacientes con GIST avanzado.
2. Determinar la dosis recomendada para la fase II (DRF2) y la dosis máxima tolerable (DMT). La DRF2 a la DMT, o por debajo de esta, se declarará en función de los datos de seguridad y tolerabilidad y se utilizará para la ampliación.
Fase de ampliación:
1. Determinar la eficacia de la DRF2 de ripretinib en combinación con binimetinib como tratamiento de 2.ª línea para pacientes con GIST mediante la evaluación de la tasa de respuesta objetiva (TRO) de acuerdo con los criterios RECIST modificados (mRECIST v1.1) para el GIST.
2. Determinar la seguridad y la tolerabilidad de la DRF2 de ripretinib en combinación con binimetinib. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Escalation Phase:
1. To characterize the pharmacokinetics (PK) of ripretinib and binimetinib when administered in combination.
2. To evaluate the efficacy of ripretinib in combination with binimetinib in advanced GIST.
Expansion Phase:
1. To determine efficacy of the RP2D of ripretinib in combination with binimetinib as 2nd line therapy for patients with GIST including progression-free survival (PFS), overall survival (OS), duration of response (DOR), clinical benefit rate (CBR), and time to response (TTR).
2. To characterize the PK of ripretinib and binimetinib when administered in combination at the RP2D. |
Fase de aumento de la dosis:
1. Caracterizar la farmacocinética (FC) de ripretinib y binimetinib cuandose administran combinados.
2. Evaluar la eficacia de ripretinib en combinación con binimetinib en el GIST avanzado.
Fase de ampliación:
1. Determinar la eficacia de la DRF2 de ripretinib en combinación con binimetinib como tratamiento de 2.ª línea para pacientes con GIST, incluidos la supervivencia sin progresión (SSP), la supervivencia general (SG), la duración de la respuesta (DR), la tasa de beneficio clínico (TBC) y el tiempo de respuesta (TR).
2. Caracterizar la FC de ripretinib y binimetinib cuando se administran combinados a la DRF2. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Escalation Phase:
1. Participant must have at least progressed on imatinib or have documented intolerance to imatinib. There is no maximum number of prior treatments.
2. ECOG PS of 0 or 1 at Screening.
3. Adults ≥18 years of age with advanced GIST (unresectable or metastatic).
4. Histologic diagnosis of GIST and must be able to provide an archival tumor tissue sample taken after the last anti-cancer treatment, otherwise, a fresh tumor biopsy is required.
5. Must have at least 1 measurable target lesion according to mRECIST v1.1 (non-nodal lesions must be ≥1.0 cm in the long axis or ≥ double the slice thickness in the long axis) within 21 days prior to the first dose of study drug.
6. Female participants of childbearing potential must have a negative serum beta-human chorionic gonadotrophin (β-hCG) pregnancy test at screening and negative pregnancy test at Cycle 1 Day 1 prior to the first dose of study drug.
7. Participants of reproductive potential must agree to use two methods of contraception with one of those methods being highly effective (See Protocol Section 8.3).
8. Adequate organ function and bone marrow reserve as indicated by the following laboratory assessments performed at screening:
a. Absolute Neutrophil Count (ANC) ≥1000/μL
b. Hemoglobin ≥8 g/dL
c. Platelet count ≥75,000/μL
d. Total bilirubin ≤1.5× the upper limit of normal (ULN)
e. Aspartate transaminase (AST) and alanine transaminase (ALT) ≤3× ULN (or ≤5× ULN in the presence of hepatic metastases with approval of the medical monitor)
f. Creatinine clearance ≥50 ml/min based on Cockcroft Gault estimation.
g. Prothrombin time (PT), international normalized ratio (INR) and partial thromboplastin time (PTT) ≤1.5× ULN. Participants on a stable regimen of anticoagulant therapy for at least one month prior to the first dose of study drug may have PT/INR measurements >1.5× ULN if, in the opinion of the Investigator, the participant is suitable for the study after discussion with the medical monitor
9. Resolution of all toxicities from prior therapy to ≤ Grade 1 (or participant baseline) within 1 week prior to the first dose of study drug (excluding alopecia).
10. Must be capable of understanding and complying with the protocol and the participant must have signed the informed consent form. A signed informed consent form (ICF) must be obtained before any study-specific procedures are performed.
Expansion Phase:
1. Participant must have progressed on imatinib or have a documented intolerance to imatinib. Participants must be naïve to all other systemic GIST therapy, including ripretinib or imatinib combinations.
2. ECOG PS of 0 to 2 at Screening.
3. Adults ≥18 years of age with advanced GIST (unresectable or metastatic).
4. Histologic diagnosis of GIST and must be able to provide an archival tumor tissue sample taken after the last anti-cancer treatment, otherwise, a fresh tumor biopsy is required.
5. Must have at least 1 measurable target lesion according to mRECIST v1.1 (non-nodal lesions must be ≥1.0 cm in the long axis or ≥ double the slice thickness in the long axis) within 21 days prior to the first dose of study drug.
6. Female participants of childbearing potential must have a negative serum beta-human chorionic gonadotrophin (β-hCG) pregnancy test at screening and negative pregnancy test at Cycle 1 Day 1 prior to the first dose of study drug.
7. Participants of reproductive potential must agree to use two methods of contraception with one of those methods being highly effective (See Section 8.3).
8. Adequate organ function and bone marrow reserve as indicated by the following laboratory assessments performed at screening:
a. Absolute Neutrophil Count (ANC) ≥1000/μL
b. Hemoglobin ≥8 g/dL
c. Platelet count ≥75,000/μL
d. Total bilirubin ≤1.5× the upper limit of normal (ULN)
e. Aspartate transaminase (AST) and alanine transaminase (ALT) ≤3× ULN (or ≤5× ULN in the presence of hepatic metastases with approval of the medical monitor)
f. Creatinine clearance ≥50 ml/min based on Cockcroft Gault estimation.
g. Prothrombin time (PT), international normalized ratio (INR) and partial thromboplastin time (PTT) ≤1.5× ULN. Participants on a stable regimen of anticoagulant therapy for at least one month prior to the first dose of study drug may have PT/INR measurements >1.5× ULN if, in the opinion of the Investigator, the participant is suitable for the study after discussion with the medical monitor
9. Resolution of all toxicities from prior therapy to ≤ Grade 1 (or participant baseline) within 1 week prior to the first dose of study drug (excluding alopecia).
10. Must be capable of understanding and complying with the protocol and the participant must have signed the informed consent form. A signed informed consent form (ICF) must be obtained before any study-specific procedures are performed |
Fase de aumento:
1.El participante debe haber progresado al menos con imatinib o presentar intolerancia documentada a imatinib.No hay un nºmáximo de tratamientos anteriores
2.EF según ECOG 0 o 1 en la selección
3.Adultos de ≥18 años de edad con GIST avanzado(inoperable o metastásico)
4.Debe presentar diagnóstico histológico de GIST y ser capaz de proporcionar una muestra de tejido tumoral de archivo tomada después del último tratamiento antineoplásico;de lo contrario, se requerirá una biopsia tumoral reciente
5. Debe tener al menos 1 lesión diana medible de acuerdo con los criterios mRECISTv1.1(lesiones no ganglionares deben ser≥1,0cm en eje largo o ≥doble del grosor de corte en eje largo) en los 21días anteriores a la 1ªdosis del fármaco del estudio
6.Las participantes fertiles deben tener una prueba de embarazo de gonadotropina coriónica humana beta(β-hCG)en suero negativa en la selección y prueba de embarazo negativa en día 1 del ciclo 1 antes de 1ªdosis del fármaco de estudio
7.Los participantes fértiles deben aceptar el uso de dos métodos anticonceptivos,(véase la Sección 8.3)
8.Función orgánica y reserva de médula ósea adecuadas según lo indicado por las siguientes evaluaciones analíticas realizadas en la selección:
a.Recuento absoluto de neutrófilos(RAN)≥1000/μl b.Hemoglobina≥8g/dl c.Trombocitos≥75000/μl d.Bilirrubina total≤1,5x el límite superior de la normalidad(LSN) e.Aspartato transaminasa(AST) y alanina transaminasa(ALT)≤3 veces el LSN (o ≤5x el LSN en presencia de metástasis hepáticas con la aprobación del supervisor médico) f.Aclaramiento de creatinina≥50 ml/min según la estimación de Cockcroft Gault g.Tiempo protrombina(TP),índice internacional normalizado(INR) y tiempo de tromboplastina parcial(TTP)≤1,5x el LSN. Los participantes con una pauta posológica estable de tratamiento anticoagulante durante al menos un mes antes de la primera dosis del fármaco del estudio pueden tener mediciones de TP/INR >1,5x el LSN si, en opinión del investigador, el participante es apto para el estudio tras comentarlo con el supervisor médico
9.Resolución de todas las toxicidades del tratamiento anterior hasta grado≤1(o valor inicial del participante)en el plazo de 1 semana antes de 1ªdosis del fármaco del estudio(salvo la alopecia).
10.El participante debe ser capaz de comprender y cumplir el protocolo y haber firmado el HIP antes de realizar cualquier procedimiento del estudio
Fase de ampliación:
1.El participante debe haber progresado con imatinib o presentar intolerancia documentada a imatinib.Los participantes no deben haber recibido ningún otro tratamiento sistémico previo para el GIST, incluidas las combinaciones de ripretinib o imatinib
2.EF según ECOG 0 a 2 en la selección
3.Adultos de ≥18 años de edad con GIST avanzado (inoperable o metastásico)
4.Debe presentar diagnóstico histológico de GIST y ser capaz de proporcionar una muestra de tejido tumoral de archivo tomada después del último tratamiento antineoplásico;de lo contrario,se requiere una biopsia tumoral reciente
5.Debe tener al menos 1 lesión diana medible de acuerdo con los criterios mRECIST v1.1(las lesiones no ganglionares deben ser≥1,0cm en eje largo o ≥doble del grosor de corte en el eje largo)en los 21 días anteriores a la 1ªdosis del fármaco del estudio
6.Las participantes fértiles deben tener una prueba de embarazo de gonadotropina coriónica humana beta(β-hCG)en suero negativa en la selección y una prueba de embarazo negativa en el día 1 del ciclo 1 antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
7.Los participantes fértiles deben aceptar el uso de dos métodos anticonceptivos(ver Sección 8.3)
8.Función orgánica y reserva de médula ósea adecuadas según lo indicado por las siguientes evaluaciones analíticas realizadas en la selección:a.Recuento absoluto de neutrófilos(RAN)≥1000/μlb.Hemoglobina≥8g/dlc.Trombocitos≥75000/μld.Bilirrubina total ≤1,5x el límite superior de la normalidad(LSN)e.Aspartato transaminasa(AST) y alanina transaminasa (ALT)≤3 veces el LSN(o≤5 veces el LSN en presencia de metástasis hepáticas con la aprobación del supervisor médico)f.Aclaramiento de creatinina≥50 ml/min según la estimación de Cockcroft Gaultg.Tiempo protrombina(TP),índice internacional normalizado(INR) y tiempo de tromboplastina parcial(TTP)≤1,5x el LSN. Los participantes con una pauta posológica estable de tratamiento anticoagulante durante al menos un mes antes de la 1ªdosis del fármaco del estudio pueden tener mediciones de TP/INR>1,5x el LSN si,en opinión del investigador,el participante es apto para el estudio tras comentarlo con el supervisor médico
9.Resolución de todas las toxicidades del tratamiento anterior hasta grado≤1(o valor inicial del participante)en el plazo de 1semana antes de la 1ªdosis del fármaco del estudio(salvo alopecia)
10.El participante debe ser capaz de comprender y cumplir el protocolo y haber firmado el HIP antes de realizar cualquier procedimiento del estudio |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Escalation Phase:
1.Received anti-GIST therapy within 14days or 5×the half-life(whichever is shorter) of the first dose of study drug (investigational or approved therapy).
2.Ongoing or prior participation in the DCC-2618-03-002 study
3.Prior therapy with ripretinib
4.Prior therapy with a MEK inhibitor
5.Participants with a prior or concurrent malignancy whose natural history or treatment have the potential to interfere with the safety or efficacy assessment of this clinical trial. For example, participants receiving adjuvant cancer treatment are not eligible if those medications are potentially active against the disease under study or excluded per protocol. NOTE: Participants with a history of breast cancer, requiring continued hormonal treatment (eg anti-estrogen or an aromatase inhibitor) may continue treatment. Participants with a history of prostate cancer, requiring continued support with luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH) agonists, with or without androgens, may continue treatment.
6.Use of strong or moderate inducers of CYP3A (Flockhart, 2007), including certain herbal medications (eg, St.John’s Wort) within 14 days or 5× the half-life (whichever is longer) prior to the first dose of study drug through the end of treatment
7.Participant has known active central nervous system metastases
8.Participants with a history or current evidence of central serous retinopathy (CSR) or retinal vein occlusion (RVO) or predisposing factors to CSR or RVO (ie, uncontrolled glaucoma or ocular hypertension, uncontrolled diabetes mellitus, hyperviscosity or hypercoagulability syndromes) or other evidence of retinal pathology considered a risk factor for RVO or CSR. Glaucoma diagnosed within 1 month prior to Cycle1 Day1.
9.History of retinal degenerative disease
10.Hepatobiliary diseases including biliary tract diseases, autoimmune hepatitis, inflammation, fibrosis, cirrhosis of liver caused by viral, alcohol, or genetic reasons
11.Participants who have New York Heart Association Class II-IV heart disease, active ischemia, or any other uncontrolled cardiac condition such as angina pectoris, clinically significant cardiac arrhythmia requiring therapy, poorly controlled hypertension (defined as systolic >150 mmHg or diastolic blood pressure >90 mmHg), or congestive heart failure
12.Left ventricular ejection fraction (LVEF) <50% at screening
13.Arterial thrombotic or embolic events such as cerebrovascular accident (including ischemic attacks) or hemoptysis within 6 months before the first dose of study drug
Expansion Phase:
1.Previous treatment with any other systemic GIST therapy other than imatinib.
2.Received imatinib treatment less than 10 days prior to the first dose of study drug.
3.Prior therapy with a MEK inhibitor.
4.Participants with a prior or concurrent malignancy whose natural history or treatment have the potential to interfere with the safety or efficacy assessment of this clinical trial. For example, participants receiving adjuvant cancer treatment are not eligible if those medications are potentially active against the disease under study or excluded per protocol. NOTE: Participants with a history of breast cancer, requiring continued hormonal treatment (e.g. anti-estrogen or an aromatase inhibitor) may continue treatment. Participants with a history of prostate cancer, requiring continued support with luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH) agonists, with or without androgens, may continue treatment.
5.Use of strong or moderate inducers of CYP3A (Flockhart,2007),including certain herbal medications(eg, St.John’s Wort) within 14days or 5× the half-life (whichever is longer) prior to the first dose of strug through the end of treatment.
6.Participant has known active central nervous system metastases.
7.Participants with a history or current evidence of central serous retinopathy(CSR) or retinal vein occlusion(RVO) or predisposing factors to CSR or RVO (ie,uncontrolled glaucoma or ocular hypertension,uncontrolled diabetes mellitus,hyperviscosity or hypercoagulability syndromes)or other evidence of retinal pathology considered a risk factor for RVO or CSR. Glaucoma diagnosed within 1 month prior to Cycle1 Day1.
8.History of retinal degenerative disease.
9.Hepatobiliary diseases including biliary tract diseases, autoimmune hepatitis, inflammation, fibrosis, cirrhosis of liver caused by viral, alcohol, or genetic reasons.
10.Participants who have NewYork Heart Association Class II - IV heart disease, active ischemia, or any other uncontrolled cardiac condition such as angina pectoris, clinically significant cardiac arrhythmia requiring therapy, poorly controlled hypertension (defined as systolic >150 mmHg or diastolic blood pressure >90 mmHg), or congestive heart failure.
Full list of Exclusion Criteria can be found in Protocol section 8.2 |
Fase de aumento:
1.Haber recibido tratamiento anti-GIST en los 14 días o 5x la semivida (lo que sea más corto) antes de la primera dosis del fármaco del estudio (tratamiento en investigación o aprobado)
2. Participación anterior o en curso en el estudio DCC-2618-03-002
3. Tratamiento anterior con ripretinib.
4. Tratamiento anterior con un inhibidor de MEK.
5. Participantes con una neoplasia maligna previa o concomitante cuya evolución natural otratamiento puedan interferir en la evaluación de la seguridad o la eficacia de este ensayo clínico. Ej., los participantes que reciben tratamiento antineoplásico adyuvante no son aptos si esos medicamentos pueden ser activos contra la enfermedad en estudio o están excluidos según el protocolo. NOTA: Los participantes con antecedentes de cáncer de mama que necesiten tratamiento hormonal continuado (ej., antiestrógenos o un inhibidor de la aromatasa) pueden continuar el tratamiento. Los participantes con antecedentes de cáncer de próstata que necesiten asistencia continuada con agonistas de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH), con o sin andrógenos, pueden continuar el tratamiento.
6. Uso de inductores potentes o moderados del CYP3A (Flockhart, 2007), incluidos ciertos medicamentos a base de hierbas (ej., hierba de San Juan), en los 14 días o 5x la semivida (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del fármaco del estudio y hasta el fin del tratamiento
7. El participante tiene metástasis activas conocidas en el sistema nervioso central
8.Participantes con antecedentes o indicios actuales de retinopatía serosa central (RSC) u oclusión de la vena retiniana (OVR) o factores predisponentes a la RSC o la OVR (es decir, glaucoma o hipertensión ocular no controlados, diabetes mellitus no controlada, síndromes de hiperviscosidad o de hipercoagulabilidad) u otros indicios de patología retiniana considerados como factor de riesgo de OVR o RSC. Glaucoma diagnosticado en el plazo de 1 mes antes del día 1 del ciclo 1. 9.Antecedentes de enfermedad degenerativa de la retina
10.Enfermedades hepatobiliares, incluidas enfermedades de las vías biliares, hepatitis autoinmunitaria, inflamación, fibrosis o cirrosis hepática a causa de motivos víricos o genéticos o el alcohol
11.Participantes que tengan cardiopatía de clase II-IV según NYHA, isquemia act o cualquier otra
Fase de ampliación:
1.Administración anterior de cualquier otro tratamiento sistémico para el GIST diferente de imatinib
2.Haber recibido tratamiento con imatinib menos de 10 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio
3.Tratamiento anterior con un inhibidor de MEK
4.Participantes con una neoplasia maligna previa o concomitante cuya evolución natural o tratamiento puedan interferir en la evaluación de la seguridad o la eficacia de este EC. Ej, los participantes que reciben tratamiento antineoplásico adyuvante no son aptos si esos medicamentos pueden ser activos contra la enfermedad en estudio o están excluidos según el protocolo. NOTA: Los participantes con antecedentes de cáncer de mama que necesiten tratamiento hormonal continuado (ej., antiestrógenos o un inhibidor de la aromatasa) pueden continuar el tratamiento.Los participantes con antecedentes de cáncer de próstata que necesiten asistencia continuada con agonistas de la hormona liberadora de la hormona luteinizante(LHRH), con/sin andrógenos, pueden continuar tratamiento
5.Uso de inductores potentes o moderados del CYP3A(Flockhart, 2007), incluidos ciertos medicamentos a base de hierbas (ej., hierba de San Juan), en los 14 días o 5x la semivida (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del fármaco del estudio y hasta el fin del tratamiento
6.El participante tiene metástasis activas conocidas en el sistema nervioso central
7.Participantes con antecedentes o indicios actuales de retinopatía serosa central(RSC) u oclusión de la vena retiniana (OVR) o factores predisponentes a la RSC o la OVR (es decir, glaucoma o hipertensión ocular no controlados, diabetes mellitus no controlada, síndromes de hiperviscosidad o de hipercoagulabilidad) u otros indicios de patología retiniana considerados como factor de riesgo de OVR o RSC.Glaucoma diagnosticado en el plazo de 1 mes antes del día 1 del ciclo 1.
8.Antecedentes de enfermedad degenerativa de la retina
9.Enfermedades hepatobiliares, incluidas enfermedades de las vías biliares, hepatitis autoinmunitaria,inflamación,fibrosis o cirrosis hepática a causa de motivos víricos o genéticos o el alcohol
10.Participantes que tengan cardiopatía de clase II-IV según la NYHA, isquemia activa o cualquier otra afección cardíaca no controlada, como angina de pecho, arritmia cardíaca de importancia clínica que requiere tratamiento, hipertensión mal controlada (definida como tensión arterial sistólica>150 mmHg o tensión arterial diastólica>90 mmHg) o insuficiencia cardíaca congestiva.
Lista completa de los criterios de exclusion se encuentra en la Sección 8.2 de Protocolo |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Escalation Phase:
The safety and tolerability of the combination of ripretinib and
binimetinib will be evaluated by means of:
• DLTs
• Adverse event reports including treatment-emergent adverse events (TEAEs), serious adverse events (SAEs), and adverse event of special interest (AESI): squamous cell carcinoma (SCC) of skin
Expansion Phase:
Efficacy: ORR by mRECIST v1.1 based on investigator assessment
Safety: Safety and tolerability will be evaluated by TEAEs, SAEs, AESIs. |
Fase de aumento :
La seguridad y la tolerabilidad de la combinación deripretinib y binimetinib se evaluarán mediante:
• TLD
• Notificaciones de acontecimientos adversos, incluidos acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento (AAST), acontecimientos adversos graves (AAG) y acontecimiento adverso de especial interés (AAEI): carcinoma de células escamosas (CCE) de la piel.
Fase de ampliación:
Eficacia: TRO según los criterios mRECIST v1.1 en base a la evaluación del investigador.
Seguridad: La seguridad y la tolerabilidad se evaluarán mediante AAST, AAG, AAEI. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The primary endpoint ORR is defined as the proportion of treated participants who achieved confirmed CR or confirmed PR per mRECIST v1.1. For the primary analysis of the ORR, CR/PR should be confirmed with a repeat radiology assessment which is after the initial response and at least 4 weeks apart; SD should meet the criterion of at least 6 weeks of duration from the initiation of study treatment. The best response will be no response assessment for participants who have no measurable disease at baseline or no adequate post-baseline response assessment. |
| El criterio de valoración principal TOR se define como la proporción de participantes tratados que alcanzaron RC confirmada o PR confirmada según mRECIST v1.1. Para el análisis primario de la TOR, la RC / PR debeconfirmarse con una evaluación radiológica repetida que se realiza después de la respuesta inicial y con al menos 4 semanas de diferencia; La SD debe cumplir el criterio de al menos 6 semanas de duración desde el inicio del tratamiento del estudio. La mejor respuesta será ninguna evaluación de respuesta para los participantes que no tengan una enfermedad medible al inicio del estudio o que no tengan una evaluación adecuada de la respuesta posterior al inicio. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Escalation Phase:
Secondary Pharmacokinetic Endpoints: Ripretinib and binimetinib pharmacokinetic endpoints will include the following but are not limited to:
• Time to maximum observed concentration (tmax)
• Maximum observed concentration (Cmax)
• Trough observed concentration (Cmin)
• Area under the concentration-time curve (AUC)
Secondary Efficacy Endpoints: will be evaluated by mRECIST v1.1 and Choi criteria based on investigator assessment:
• ORR (mRECIST v1.1)
• PFS (mRECIST v1.1)
• OS
• ORR (Choi criteria)
• DOR (mRECIST v1.1)
• CBR at 4, 6, 9, 12 and 24 months (mRECIST v1.1)
• TTR (mRECIST v1.1)
Expansion Phase:
Secondary Efficacy Endpoints: will be evaluated by mRECIST v1.1 and Choi criteria based on investigator assessment:
• PFS (mRECIST v1.1)
• OS
• ORR (Choi)
• DOR (mRECIST v1.1)
• CBR (mRECIST v1.1)
• TTR (mRECIST v1.1)
Secondary Pharmacokinetic Endpoints: Ripretinib and binimetinib pharmacokinetic endpoints will include the following but are not limited to:
• Time to maximum observed concentration (tmax)
• Maximum observed concentration (Cmax)
• Trough observed concentration (Cmin)
• Area under the concentration-time curve (AUC) |
Fase de aumento:
Los criterios de valoración farmacocinéticos de ripretinib y binimetinib incluirán, entre otros:
• Tiempo hasta la concentración máxima observada (tmáx.)
• Concentración máxima observada (Cmáx.)
• Concentración mínima observada (Cmín.)
• Área bajo la curva de concentración-tiempo (ABC)
Criterios de valoración secundarios de la eficacia: se evaluarán mediante los criterios mRECIST v1.1 y los criterios de Choi en función de la evaluación del investigador:
• TRO (mRECIST v1.1)
• SSP (mRECIST v1.1)
• SG
• TRO (criterios de Choi)
• DR (mRECIST v1.1)
• TBC a los 4, 6, 9, 12 y 24 meses (mRECIST v1.1)
• TR (mRECIST v1.1)
Fase de ampliación:
Criterios de valoración secundarios de la eficacia: se evaluarán mediantelos criterios mRECISTv1.1 y los criterios de Choi en función de la evaluación del investigador:
• SSP (mRECIST v1.1)
• SG
• TRO (Choi)
• DR (mRECIST v1.1)
• TBC (mRECIST v1.1)
• TR (mRECIST v1.1)
Criterios de valoración farmacocinéticos secundarios: Los criterios de valoración farmacocinéticos de ripretinib y binimetinib incluirán, entre otros:
• Tiempo hasta la concentración máxima observada (tmáx.)
• Concentración máxima observada (Cmáx.)
• Concentración mínima observada (Cmín.)
• Área bajo la curva de concentración-tiempo (ABC) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| For timepoints see Protocol section 12.3.2.2. Analysis of the Secondary Endpoints |
| Para los tiempos de valoracion ver la seccion de protocolo 12.3.2.2. Analysis of the Secondary Endpoints |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 14 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
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