| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Metastatic Non small cell lung cancer |
| Carcinoma polmonare metastatico non a piccole cellule |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Lung cancer |
| Cancro al polmone |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10059515 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the effect of trilaciclib on overall survival compared with placebo |
| Valutare l’effetto di trilaciclib sulla sopravvivenza complessiva rispetto al placebo |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To assess the effect of trilaciclib on progression-free survival compared with placebo
To assess the effect of trilaciclib on other anti-tumor endpoints compared with placebo
To assess the effects of trilaciclib on the neutrophil lineage compared with placebo
To assess the effects of trilaciclib on the red blood cell lineage compared with placebo
To assess the effects of trilaciclib on the platelet lineage compared with placebo
To assess the effects of trilaciclib on chemotherapy dosing compared with placebo
To assess the effects of trilaciclib on hospitalizations due to chemotherapy-induced myelosuppression compared with placebo
To assess the safety and tolerability of trilaciclib compared with placebo |
Valutare l'effetto di trilaciclib sulla sopravvivenza libera da progressione rispetto al placebo
Valutare l'effetto di trilaciclib su altri endpoint antitumorali rispetto al placebo
Valutare gli effetti di trilaciclib sulla linea dei neutrofili a confronto con placebo
Valutare gli effetti di trilaciclib sulla linea dei globuli rossi a confronto con placebo
Valutare gli effetti di trilaciclib sulla linea piastrinica rispetto a compared placebo
Valutare gli effetti di trilaciclib sul dosaggio della chemioterapia a confronto con placebo
Valutare gli effetti di trilaciclib sui ricoveri per mielosoppressione indotta dalla chemioterapia rispetto al placebo
Valutare la sicurezza e la tollerabilità di trilaciclib rispetto al placebo |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Age >=18 years of age at the time of signing the informed consent
2. Histologically or cytologically confirmed metastatic NSCLC (squamous or nonsquamous) with no known actionable driver mutations (ex. EGFR, ROS1, ALK):
o Patients must have had documented disease progression during or after 1 or 2 lines of systemic treatment for recurrent or metastatic disease
o Two components of treatment must have been received in the same line or as separate lines of therapy: (i) a maximum of 1 line of platinumcontaining chemotherapy regimen for recurrent/metastatic disease, and (ii) a maximum of 1 line of a locally approved/authorized PD-1/PD-L1 mAb containing regimen for recurrent/metastatic disease
o Maintenance therapy following platinum doublet-based chemotherapy is not considered as a separate line of therapy. Maintenance therapy is defined as therapy given within 42 days after the last dose of platinumbased chemotherapy in patients with ongoing clinical benefit (complete response [CR], partial response [PR] or stable disease [SD]).
3. Measurable or non-measurable disease per RECIST v1.1
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status of 0 to 2
5. A formalin-fixed paraffin-embedded (FFPE) tumor specimen (from archival or fresh biopsy) with an associated pathology report documenting NSCLC must be available to send to the Sponsor, within the specified timeframe, for planned retrospective biomarker analyses
6. Adequate organ function defined by the following laboratory values:
a) Hemoglobin >=9.0 g/dL in the absence of red blood cell transfusion or erythropoiesis stimulating agent administration within 14 days prior to first dose of trilaciclib/placebo
b) Absolute neutrophil count (ANC) >=1.5 × 10^9/L
c) Platelet count >=100 × 10^9/L
d) Total bilirubin <= upper limit of normal (ULN)
e) AST/ALT <1.5 × ULN if alkaline phosphatase >2.5 × ULN
f) If alkaline phosphatase <2.5 × ULN then AST, ALT <2.5 x ULN in the absence of liver metastasis or <5 × ULN in the presence of liver metastasis
g) Estimated glomerular filtration rate >=30 mL/minute/1.73m2
7. Resolution of nonhematologic toxicities per National Cancer Institute Common Terminology Criteria Version 5.0 (NCI-CTCAE) from prior therapy or surgical procedures to <= Grade 1 or baseline (except alopecia)
8. Contraceptive use by men or women should be consistent with local regulations regarding the methods of contraception for those participating in clinical studies
9. Capable of giving signed informed consent which includes compliance with the requirements and restrictions listed in the informed consent form (ICF) and in this protocol |
1. Età >= 18 anni al momento della firma del consenso informato
2. NSCLC metastatico (squamoso o non-squamoso) confermato istologicamente o citologicamente, in assenza di mutazioni driver targhettabili note (ex. EGFR, ROS1, ALK):
• i pazienti devono aver avuto una progressione documentata della malattia durante o dopo 1 o 2 linee di trattamento sistemico per malattia ricorrente o metastatica.
• Due componenti di trattamento devono essere stati ricevuti nella stessa linea o come linee di terapia separate: (i) un massimo di 1 linea di chemioterapia a base di platino e (ii) un massimo di 1 linea di un inibitore PD-1/PD-L1 mAb approvato/autorizzato a livello locale per malattia ricorrente/metastatica.
• Terapia di mantenimento dopo chemioterapia con doppietta a base di platino non è considerata una linea di terapia separata. La terapia di mantenimento è definita come terapia somministrata entro 42 giorni dall'ultima dose di chemioterapia a base di platino in pazienti con beneficio clinico in corso (risposta completo [CR], risposta parziale [PR] o malattia stabile [SD]).
3. Malattia misurabile o non misurabile secondo RECIST v1.1
4. Stato di validità dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) compreso tra 0 e 2.
5. Deve essere disponibile un campione tumorale fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE) (da biopsia d’archivio o fresca), con relativo referto patologico che documenti l’NSCLC da inviare al promotore, entro il periodo di tempo specificato, per le analisi retrospettive programmate dei biomarcatori.
6. Adeguata funzione d'organo definita dai seguenti valori di laboratorio:
a) Emoglobina >= 9,0 g/dL in assenza di trasfusione di globuli rossi o somministrazione dell'agente stimolante dell’eritropoiesi entro 14 giorni prima della prima dose di trilaciclib/placebo
b) Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >=1,5 × 10^9/L
c) Conta piastrinica >=100 × 10^9/L
d) Bilirubina totale <= limite superiore della norma (ULN)
e) AST/ALT <1,5 × ULN se fosfatasi alcalina >2,5 × ULN
f) Se la fosfatasi alcalina <2,5 × ULN allora AST, ALT <2,5 x ULN in assenza di metastasi epatiche o <5 × ULN in presenza di metastasi al fegato
g) Velocità di filtrazione glomerulare stimata >=30 ml/minuto/1,73 m2
7. Risoluzione delle tossicità non ematologiche in linea ai criteri comuni di terminologia del National Cancer Institute versione 5.0 (NCI-CTCAE) dalla precedente terapia o procedure chirurgiche <= Grado 1 o al basale (eccetto alopecia)
8. L'uso di contraccettivi da parte di uomini o donne dovrebbe essere coerente con la regolamentazione locale riguardanti i metodi di contraccezione per coloro che partecipano a studi clinici
9. Capacità di fornire un consenso informato firmato che include la conformità con i requisiti e le restrizioni elencati nel modulo di consenso informato (ICF) e in questo protocollo |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Prior therapy with docetaxel
2. Any contraindication to the administration of docetaxel at the discretion of the investigator
3. Mixed NSCLC/SCLC, or lung tumors whose predominant histology is sarcomatoid, or neuroendocrine
4. Any chemotherapy, immunotherapy, biologic, investigational, or hormonal therapy for cancer treatment (except for adjuvant hormonal therapy for breast cancer or prostate cancer defined as M0 disease or prostate-specific antigen (PSA) persistence/recurrence without metastatic disease) within 3 weeks prior to the first dose of trilaciclib/placebo
5. Any radiotherapy within 2 weeks prior to the first dose of trilaciclib/placebo
6. Presence of central nervous system (CNS) metastases requiring immediate treatment with radiation therapy or steroids (i.e., patient must be off steroids administered for brain metastases for at least 14 days prior to the first dose of trilaciclib/placebo)
7. Presence of leptomeningeal disease
8. Significant third-space fluid retention (ex. ascites or pleural effusion) not amenable to required repeat drainage
9. QT corrected using Fridericia's formula (QTcF) interval >480 msec at screening (confirmed on repeat). For patients with ventricular pacemakers, QTcF >500 msec
10. Symptomatic peripheral neuropathy (>= Grade 2 NCI-CTCAE v5.0)
11. History of interstitial lung disease (ILD)
12. Clinically significant (i.e., active) cardiovascular disease at the time of signing the informed consent; for example cerebrovascular accidents (<= 6 months before the first dose of trilaciclib/placebo), myocardial infarction (<= 6 months before the first dose of trilaciclib/placebo), unstable angina, serious cardiac arrythmia requiring medication, or
uncontrolled symptomatic congestive heart failure [Class II or higher as defined by the New York Heart Association [NYHA] functional classification system])
13. Known serious active infection including but not limited to human immunodeficiency virus (HIV) (e.g., viral load indicative of HIV, HIV 1/2 antibodies), Hepatitis B (e.g., HBsAg reactive or HBV DNA detected), Hepatitis C (e.g., HCV RNA [quantitative] is detected) or tuberculosis
14. Prior allogeneic or autologous hematopoietic stem cell or bone marrow transplantation
15. Receipt of any low-dose systemic chemotherapeutic agent (e.g., lowdose methotrexate for rheumatoid arthritis) administered for a nononcologic purpose within 3 weeks prior to the first dose of trilaciclib/placebo
16. Receipt of any live attenuated vaccines within 4 weeks prior to first dose of study treatment or anticipation that such a vaccine will be required during the study treatment period
17. Known hypersensitivity to docetaxel or to other drugs formulated with polysorbate 80 or any excipients of trilaciclib
18. Pregnant or lactating women
19. Legal incapacity or limited legal capacity
20. Other uncontrolled serious chronic disease or psychiatric condition that in the Investigator's opinion could affect patient safety, compliance, or follow-up in the protocol
21. Concurrent participation in any other interventional clinical trial |
1 Terapia precedente con docetaxel
2 Qualsiasi controindicazione alla somministrazione di docetaxel a discrezione dello sperimentatore
3 NSCLC/SCLC misto, o tumori polmonari la cui istologia predominante è sarcomatoide o neuroendocrina
4 Qualsiasi chemioterapia, immunoterapia, terapia biologica, sperimentale o terapia ormonale per il trattamento del cancro (ad eccezione della terapia adiuvante ormonale per il cancro al seno o alla prostata definito come malattia M0 o persistenza/ricorrenza dell'antigene prostatico specifico (PSA) senza malattia metastatica) entro 3 settimane prima della prima dose di trilaciclib/placebo
5 Qualsiasi radioterapia nelle 2 settimane precedenti la prima dose di trilaciclib/placebo
6 Presenza di metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) che richiedono trattamento immediato con radioterapia o steroidi (cioè, al paziente non devono essere somministrati steroidi per il trattamento delle metastasi cerebrali per almeno 14 giorni prima della prima dose di trilaciclib/placebo)
7 Presenza di malattia leptomeningea
8 Significativa ritenzione di liquidi nel terzo spazio (es. ascite o versamento pleurico) non suscettibile di richiedere un drenaggio ripetuto
9 QT corretto utilizzando un intervallo della formula di Fridericia (QTcF) >480 msec allo screening (confermato a ripetizione). Per i pazienti con pacemaker ventricolare, QTcF >500 msec
10 Neuropatia periferica sintomatica (>= Grado 2 NCI-CTCAE v5.0)
11 Storia di malattia polmonare interstiziale (ILD)
12 Malattia cardiovascolare clinicamente significativa (cioè attiva) al momento di firmare il consenso informato; per esempio accidenti cerebrovascolari (<= 6 mesi prima della prima dose di trilaciclib/placebo), infarto miocardico (<= 6 mesi prima della prima dose di trilaciclib/placebo), angina instabile, grave aritmia cardiaca che richiede farmaci, o insufficienza cardiaca congestizia sintomatica non controllata [Classe II o superiore come definito dalla New York Heart Association [NYHA] sistema funzionale di classificazione])
13 Infezione attiva grave nota, inclusa ma non limitata a quella del virus da immunodeficienza umana (HIV) (ad esempio, carica virale indicativa di HIV, anticorpi HIV 1/2), epatite B (ad es. HBsAg reattivo o HBV DNA rilevato), Epatite C (ad esempio, viene rilevato HCV RNA [quantitativo]) o tubercolosi
14 Trapianto precedente di cellule staminali emopoietiche allogeniche o autologhe o di midollo osseo
15 Ricezione di qualsiasi agente chemioterapico sistemico a basso dosaggio (ad es. metotrexato per l'artrite reumatoide) somministrato a scopo non oncologico entro 3 settimane prima della prima dose di trilaciclib/placebo
16 Ricezione di eventuali vaccini vivi attenuati entro 4 settimane prima del primo dose di trattamento in studio o anticipazione che tale vaccino sarà richiesto durante il periodo di trattamento in studio
17 Ipersensibilità nota al docetaxel o ad altri farmaci formulati con polisorbato 80 o eventuali eccipienti di trilaciclib
18 Donne in gravidanza o in allattamento
19 Incapacità legale o capacità giuridica limitata
20 Altre malattie croniche gravi non controllate o condizioni psichiatriche che, a giudizio dello Sperimentatore, potrebbero influire sulla sicurezza del paziente, sulla compliance, o follow-up del protocollo
21 Partecipazione simultanea a qualsiasi altro studio clinico interventistico |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Overall survival in the intent-to-treat population |
| Sopravvivenza globale nella popolazione intent-to-treat |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Time from randomization to death due to any cause for those who died; or time to last contact known as alive for those who survived in the study (censored cases) |
| Tempo tra la randomizzazione e la morte per qualsiasi causa per coloro che sono morti; o tempo dall'ultimo contatto noto come vivo per coloro che sono sopravvissuti allo studio (casi censurati) |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
o Progress-free survival in intent-to-treat population
o Objective response rate
o Duration of objective response
o Duration of severe (Grade 4) neutropenia in Cycle 1
o Occurrence of severe (Grade 4) neutropenia
o Occurrence of febrile neutropenia AEs
o Occurrence of granulocyte colony-stimulating factor administration
o Occurrence of Grade 3 or 4 decreased hemoglobin laboratory values
o Red blood cells transfusions on or after Week 5 (occurrence and number of transfusions)
o Occurrence of erythropoiesis stimulating agent administration
o Occurrence of Grade 3 or 4 decreased platelet count laboratory values
o Platelet transfusions (occurrence and number of transfusions)
o All-cause dose reductions (occurrence and number of reductions)
o All-cause cycle delays (occurrence and number of delays)
o Occurrence and number of hospitalizations due to chemotherapyinduced myelosuppression
o Occurrence and severity of AEs by NCI-CTCAE v5
o Study treatment discontinuation due to AEs
o Changes in laboratory parameters (hematology, chemistry), vital signs and ECG parameters
o Grade 3 or 4 abnormalities in laboratory parameters
o Trilaciclib AEof special interests
o Chemotherapy infusion interruptions
o Relative dose intensity for docetaxel; o Sopravvivenza libera da progresso (di malattia) nella popolazione intent-to-treat
o Tasso di risposta obiettiva
o Durata della risposta obiettiva
o Durata della neutropenia grave (Grado 4) nel Ciclo 1
o Presenza di neutropenia grave (Grado 4)
o Presenza di eventi avversi di neutropenia febbrile
o Presenza di somministrazione di fattori stimolanti le colonie di granulociti
o Presenza di valori di laboratorio ridotti di grado 3 o 4 per l' emoglobina
o Trasfusioni di globuli rossi alla, o dopo, la settimana 5 (ricorrenza e numero di trasfusioni)
o Presenza di somministrazione di agenti stimolanti l'eritropoiesi
o Presenza di valori di laboratorio ridotti di grado 3 o 4 per la conta piastrinica
o Trasfusioni di piastrine (ricorrenza e numero di trasfusioni)
o Riduzioni della dose per tutte le cause (ricorrenza e numero di riduzioni)
o Ritardi del ciclo per tutte le cause (ricorrenza e numero di ritardi)
o Presenza e numero di ricoveri per mielosoppressione indotta da chemioterapia
o Presenza e gravità di eventi avversi da parte di NCI-CTCAE v5
o Interruzione del trattamento in studio a causa di eventi avversi
o Cambiamenti nei parametri di laboratorio (ematologia, chimica), segni vitali e ECG
o Anomalie di grado 3 o 4 nei parametri di laboratorio
o Trilaciclib AE di interesse speciale
o Interruzioni dell'infusione di chemioterapia
o Intensità relativa della dose per docetaxel |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
o Time from randomization to disease progression using RECIST v1.1 or death due to any cause, whichever occurs first; for patients without disease progression or death, Progress-free survival will be calculated
per censoring rules
o Percentage of patients with confirmed complete response and partial response per RECIST v1.1
o Other end points: thorough the study as per the schedule of assessments in the protocol |
o Tempo dalla randomizzazione alla progressione della malattia utilizzando RECIST v1.1 o morte per qualsiasi causa, a seconda di quale evento si verifichi prima; per i pazienti senza progressione della malattia o morte, verrà calcolata la sopravvivenza libera da progressione secondo le regole di censura
o Percentuale di pazienti con risposta completa confermata e risposta parziale secondo RECIST v1.1
o Altri end point: approfondire lo studio secondo il calendario delle valutazioni nel protocollo |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Biomarkers, patient reported outcomes |
| Biomarcatori, esiti riportati dai pazienti |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 34 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| United States |
| Belgium |
| France |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
LPLV or study-related phone-call. The end of study is event driven.
That is, the study will continue until the targeted number of deaths is observed |
LPLV o telefonata relativa allo studio. La fine dello studio è guidata dagli eventi.
Cioè, lo studio continuerà finchè non verrà osservato il numero mirato di decessi |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 11 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 20 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 3 |
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